圍術(shù)期抗血栓藥物使用情況調(diào)查

張鴻 王梓凝 李懷瑾 朱珊 趙宇彤 龔艷君 蔣捷

心血管病發(fā)生率逐年升高，已成為我國首位致死原因［1］。同時，對于慢性疾病的管理和預(yù)防治療也日趨規(guī)范。因而，術(shù)前長期服用抗血栓藥物患者在外科手術(shù)患者中的比例逐漸增加。目前，大約10%的外科手術(shù)患者術(shù)前長期口服抗血栓藥物［2］。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后2年內(nèi)約有5%的患者面臨非心臟手術(shù)治療［3］，血栓形成或栓塞風(fēng)險和外科出血風(fēng)險之間的平衡直接影響圍術(shù)期的死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率［4-6］。關(guān)于術(shù)前抗血栓藥物是否停藥、停藥時機(jī)、相關(guān)橋接治療以及術(shù)后藥物恢復(fù)時機(jī)，國內(nèi)外不同專業(yè)學(xué)會均發(fā)布了相應(yīng)的指南［5，7-9］。然而，鑒于臨床的復(fù)雜情境以及不同的醫(yī)療體制，這些指南在臨床中較難得到規(guī)范的推行。

術(shù)前單用阿司匹林或氯吡格雷的患者外科出血風(fēng)險增加20%，而服用雙聯(lián)抗血小板藥物治療的患者圍術(shù)期出血風(fēng)險增加了50%［10］。在北京大學(xué)第一醫(yī)院，外科醫(yī)師通常建議手術(shù)患者在術(shù)前1～2周暫停服用抗血栓藥物以預(yù)防術(shù)中及術(shù)后出血，然而這種臨床處理策略也增加了圍術(shù)期主要不良心腦血管事件（major adverse cardiovascular and cerebrovascular event，MACCE）的發(fā)生率。本研究旨在調(diào)查北京大學(xué)第一醫(yī)院術(shù)前長期服用抗血栓藥物患者的圍術(shù)期藥物管理情況，并分析與圍術(shù)期MACCE、出血事件相關(guān)的危險因素。

1 對象與方法

1. 1 研究對象

本研究為前瞻性隊列研究，于2018年10月1日至2019年2月28日在北京大學(xué)第一醫(yī)院開展。本研究獲北京大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批件號：2018研071），所有患者入選前均簽署知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）因心血管病長期服用抗血栓藥物，包括阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、華法林、達(dá)比加群、利伐沙班。長期服用是指連續(xù)服藥2周以上，且入院前1個月內(nèi)仍在服用。（2）入住外科系統(tǒng)病房（包括普通外科、泌尿外科、骨科、胸外科、神經(jīng)外科、燒傷整形科），并完成手術(shù)治療。

1. 2 資料收集

術(shù)前1 d訪視手術(shù)患者時詢問患者心血管病情況以及抗血栓藥物服用情況，若發(fā)現(xiàn)長期服用藥物的患者，做記錄并通知心內(nèi)科研究人員。

研究人員在手術(shù)后第1天到病房訪視，在獲取患者知情同意后，開始與患者進(jìn)行訪談?wù){(diào)查，調(diào)查內(nèi)容包括既往心血管疾病史，抗血栓藥物使用情況，術(shù)前抗血栓藥物是否停用、何時停用、停用的方案由誰制定、擬恢復(fù)的時間。同時，與外科醫(yī)師進(jìn)行調(diào)查訪談，調(diào)查內(nèi)容包括醫(yī)師對患者手術(shù)出血風(fēng)險的評估，醫(yī)師對術(shù)前是否需停用抗血栓藥物的判斷，術(shù)前是否詢問抗血栓藥物使用情況，圍術(shù)期抗血栓治療的計劃。

研究人員僅調(diào)查記錄抗血栓藥物管理方案，不干預(yù)實際的臨床治療方案。術(shù)后隨訪患者并查詢電子病歷，記錄患者住院期間的MACCE和出血事件。

1. 3 觀察指標(biāo)

主要觀察指標(biāo)包括術(shù)前抗血栓藥物停用的時間，住院期間MACCE（包括心臟原因死亡、心肌梗死、心肌缺血、急性心力衰竭、新發(fā)心房顫動、缺血性卒中、體循環(huán)動脈栓塞、肺栓塞、下肢深靜脈血栓形成等）和出血事件（需要臨床干預(yù)的出血，包括與手術(shù)相關(guān)的出血和非手術(shù)相關(guān)的出血）。

1. 4 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0進(jìn)行處理。連續(xù)變量如果是正態(tài)分布，采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示；非正態(tài)分布，采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。分類變量采用例數(shù)、百分率表示。組間比較，正態(tài)分布數(shù)據(jù)的連續(xù)變量采用t檢驗，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用非參數(shù)檢驗。分類變量采用卡方檢驗。采用Logistic回歸模型對MACCE和出血事件可能相關(guān)的危險因素進(jìn)行單因素分析，將P＜0.1的變量納入多因素模型。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 患者術(shù)前合并癥以及外科手術(shù)情況（表1）

表1 術(shù)前合并癥以及外科手術(shù)情況

共有395例患者入組完成調(diào)查，其中13例患者經(jīng)復(fù)核不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，4例重復(fù)入選，6例患者訪談數(shù)據(jù)不完整，予以剔除，最終有372例患者納入分析。納入分析患者的平均年齡為（69.01±9.20）歲，其中男233例（62.6%）。355例患者術(shù)前長期僅口服抗血小板藥物（阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷42例，單服阿司匹林261例，單服氯吡格雷45例，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛7例）；17例患者術(shù)前長期使用抗凝藥物（華法林8例，達(dá)比加群酯5例，利伐沙班4例），其中2例還服用抗血小板藥物。

2. 2 患者術(shù)前抗血栓藥物的停藥和橋接情況（表2）

表2 患者術(shù)前抗血栓藥物停用及橋接情況

364例（97.8%）患者在術(shù)前停用抗血栓藥物。69例手術(shù)出血低風(fēng)險的患者中僅有3例（4.3%）在術(shù)前未停藥；服用阿司匹林的311例患者中，188例（60.5%）術(shù)前阿司匹林停藥時間大于7 d；服用P2Y12受體抑制劑的95例患者中，47例（49.5%）在術(shù)前用低分子肝素進(jìn)行橋接。

2. 3 患者M(jìn)ACCE和出血事件相關(guān)危險因素

圍術(shù)期共發(fā)生MACCE 16例（4.3%，包括：心臟原因死亡1例、缺血性卒中4例、心肌梗死2例、心肌缺血4例、新發(fā)心房顫動3例、下肢深靜脈血栓形成2例），出血事件10例（2.7%，包括：術(shù)后引流較多、需要輸血治療9例，消化道出血、需要輸血治療1例），1例（0.3%）患者同時出現(xiàn)了MACCE和出血事件。其中，49例接受雙聯(lián)抗血小板治療的患者發(fā)生MACCE 1例（2.0%），出血事件4例（8.2%）。

將圍術(shù)期MACCE相關(guān)危險因素進(jìn)行單因素分析。事件組患者均無心功能不全史，該因素未納入方程。篩選出年齡、外周動脈疾病、4級手術(shù)、手術(shù)時間、麻醉時間5個因素，因手術(shù)時間和麻醉時間強相關(guān)，進(jìn)行多因素分析時僅納入手術(shù)時間，發(fā)現(xiàn)年齡＞65歲（OR5.800，95%CI1.243～27.070，P=0.025）、外周動脈疾病（OR6.090，95%CI1.380～26.878，P=0.017）和4級手術(shù)（OR6.144，95%CI1.191～31.701，P=0.030）為圍術(shù)期MACCE的獨立危險因素（表3）。

表3 MACCE 相關(guān)危險因素Logistic 回歸分析

將圍術(shù)期出血事件相關(guān)危險因素進(jìn)行單因素分析，事件組患者均無心功能不全史，該因素未納入方程。篩選出糖尿病、PCI術(shù)后、手術(shù)時間、麻醉時間、術(shù)前抗血小板治療方案、圍術(shù)期橋接治療6個因素，因手術(shù)時間和麻醉時間強相關(guān)，進(jìn)行多因素分析時僅納入手術(shù)時間，發(fā)現(xiàn)術(shù)前服用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛的抗血小板治療方案（OR14.110，95%CI1.743～114.188，P=0.013）和手術(shù)時間（OR1.006，95%CI1.001～1.012，P=0.026）是圍術(shù)期出血事件的獨立危險因素（表4）。

表4 圍術(shù)期出血事件相關(guān)危險因素Logistic 回歸分析

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前在本中心的抗栓藥物圍術(shù)期管理欠規(guī)范。表現(xiàn)在以下方面：（1）絕大多數(shù)患者（97.8%）在術(shù)前都會停用抗血栓藥物，包括阿司匹林；（2）大部分患者（60.5%）術(shù)前阿司匹林停藥時間大于7 d；（3）P2Y12受體抑制劑停藥后49.5%的患者用低分子肝素進(jìn)行橋接。同時，通過多因素分析發(fā)現(xiàn)圍術(shù)期MACCE的危險因素為年齡＞65歲、外周動脈疾病和4級手術(shù)，而術(shù)后出血事件的危險因素為手術(shù)時間和采用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛的用藥方案。

本研究中抗血栓藥物術(shù)前停藥時間均長于指南要求停藥時間，而停藥時間長短與術(shù)后發(fā)生不良事件無明顯相關(guān)性，與PRAGUE-14研究［10］結(jié)果相似；但該研究同時發(fā)現(xiàn)華法林術(shù)前停藥小于3 d是圍術(shù)期出血事件的危險因素之一。PRAGUE-14研究是針對因合并心腦血管疾病術(shù)前長期口服抗血栓藥物人群的前瞻性研究，報告的不良心血管事件發(fā)生率為7.6%，出血事件發(fā)生率為13.3%，而死亡率高達(dá)3.9%。Valle等［11］針對2年內(nèi)接受過PCI患者進(jìn)行非心臟外科手術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前使用三聯(lián)抗血小板藥物治療患者圍術(shù)期MACCE和出血事件發(fā)生率分別為11.3%和27.4%，術(shù)前使用雙聯(lián)抗血小板藥物患者圍術(shù)期MACCE和出血事件發(fā)生率分別為4.9%和13.2%。本研究選擇人群為術(shù)前長期口服抗血栓藥物人群，部分患者為一級預(yù)防治療，其次大部分患者單用一種抗血栓藥物，僅有13.2%的患者術(shù)前采用雙聯(lián)抗血小板藥物治療，結(jié)果顯示術(shù)前長期口服抗血栓藥物患者圍術(shù)期MACCE發(fā)生率和出血事件發(fā)生率依次為4.3%和2.7%，MACCE發(fā)生率與文獻(xiàn)報道相近，但出血事件發(fā)生率低于文獻(xiàn)報道的發(fā)生率，推測可能與本組患者術(shù)前停用抗血小板藥物較多，停藥時間相對較長有關(guān)。同時，根據(jù)上述研究結(jié)果，對于術(shù)前明確合并心腦血管疾病，并使用二聯(lián)或三聯(lián)抗血栓藥物治療的患者，術(shù)前即使按照指南管理規(guī)范進(jìn)行停藥，圍術(shù)期出血風(fēng)險仍然較高，因此手術(shù)過程應(yīng)充分謹(jǐn)慎止血，圍術(shù)期重點監(jiān)測引流、血紅蛋白下降情況，盡早發(fā)現(xiàn)可能的出血事件并早期干預(yù)。

本研究中共有25例患者出現(xiàn)了26例MACCE或出血事件，其中12例患者為冠心病PCI術(shù)后的患者，3例患者末次冠狀動脈支架置入距離手術(shù)時間小于1年。對于PCI術(shù)后患者進(jìn)行非心臟外科手術(shù)，既往的研究并未發(fā)現(xiàn)抗血小板藥物使用情況和圍術(shù)期不良心血管事件間的相關(guān)性［12-15］。然而對于近期PCI（1年內(nèi)）因為外科手術(shù)中斷服用雙聯(lián)抗血小板藥物，尤其是術(shù)前停藥超過5 d，圍術(shù)期不良心血管事件發(fā)生率明顯增加［16-18］，而圍術(shù)期持續(xù)使用抗血小板藥物并不增加致命性出血的發(fā)生［19］。對于近期冠狀動脈支架置入的外科手術(shù)患者，圍術(shù)期抗血小板藥物的管理策略，包括是否停藥、停藥時間等因素是圍術(shù)期不良心血管事件的重要潛在影響因素，需要進(jìn)一步的前瞻性隊列研究明確抗血小板藥物在圍術(shù)期的應(yīng)用策略。

本研究中，多因素分析發(fā)現(xiàn)術(shù)前服用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛的抗血小板治療方案和手術(shù)時間是圍術(shù)期出血事件的危險因素，而糖尿病、PCI史、麻醉時間、圍術(shù)期橋接治療在單因素分析中與出血事件相關(guān)，而非獨立危險因素。在術(shù)前不服用抗血栓藥物的胃癌人群中發(fā)現(xiàn)高齡（年齡＞65歲）是術(shù)后外科并發(fā)癥的危險因素之一［20］。而在泌尿科一項針對經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)的研究中同樣發(fā)現(xiàn)糖尿病是術(shù)后出血的獨立危險因素［21］。在胃袖狀切除術(shù)中也有同樣的發(fā)現(xiàn)［22］。傷口愈合通常在組織損傷的同時立刻開始，愈合過程包括血凝塊形成、血管收縮以及炎癥反應(yīng)［23］。糖尿病患者存在縫線愈合、組織成熟以及周圍小血管封閉缺陷［24］，因此受損的傷口愈合能力可能是其容易出現(xiàn)術(shù)后出血的原因。既往針對冠狀動脈支架（藥物洗脫支架）置入術(shù)后行非心臟外科手術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，在支架置入術(shù)后半年內(nèi)進(jìn)行手術(shù)的患者，術(shù)后出血事件發(fā)生率高達(dá)15%～20%，而支架置入半年以后手術(shù)出血事件發(fā)生率顯著降低［25］。本研究發(fā)生出血事件的患者中7例有PCI史，其中3例支架置入距離外科手術(shù)時間在1年內(nèi)，因此對于藥物洗脫支架置入術(shù)后短時間內(nèi)進(jìn)行外科手術(shù)的患者，需要關(guān)注術(shù)后出血情況。本研究入組的患者中術(shù)前口服阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛是出血事件的獨立危險因素，提示對于使用這種聯(lián)合用藥方案的患者，即使停藥時間充足，術(shù)后出血風(fēng)險仍較高，術(shù)中應(yīng)加強止血處理。手術(shù)時間長的患者出血風(fēng)險更高，考慮與手術(shù)復(fù)雜、術(shù)中出血多導(dǎo)致更多輸血等因素相關(guān)。

除此之外，本研究在對MACCE進(jìn)行多因素分析時發(fā)現(xiàn)，高齡（年齡＞65歲）是術(shù)后發(fā)生MACCE的獨立危險因素。2018年的一項大樣本調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)糖尿病人群是圍術(shù)期非心臟手術(shù)術(shù)后發(fā)生MACCE的高危人群［26］。本研究僅針對術(shù)前長期服用抗血栓藥物的人群，未有相同的發(fā)現(xiàn)。相比于非高齡患者，高齡患者（年齡＞65歲）血管條件較差，同時自身合并癥可能較多，手術(shù)造成的應(yīng)激反應(yīng)則可能造成手術(shù)局部甚至全身范圍的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)［27］。老年人群對于手術(shù)應(yīng)激耐受性較差，因此圍術(shù)期發(fā)生MACCE的風(fēng)險增加。既往專門針對特定手術(shù)類型（減重手術(shù)、髖關(guān)節(jié)骨折手術(shù)）的研究［28-29］，也同樣證實高齡是術(shù)后發(fā)生MACCE的獨立危險因素。因此對于高齡（年齡＞65歲）患者，即使患者術(shù)前沒有合并心腦血管疾病病史，術(shù)前也應(yīng)完善相關(guān)檢查，進(jìn)行風(fēng)險評估，重視這類人群圍術(shù)期的管理和監(jiān)測。手術(shù)級別較高的大手術(shù)（按照國家衛(wèi)健委手術(shù)分級標(biāo)準(zhǔn)，1級至4級手術(shù)創(chuàng)傷程度逐漸升高）造成的應(yīng)激反應(yīng)則可能造成手術(shù)局部甚至全身范圍的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)［27］，因此這也可能是4級手術(shù)成為術(shù)后發(fā)生MACCE的獨立危險因素的原因。

外周動脈疾病是一種非心臟、大血管外圍區(qū)域的血管疾病，血管床廣泛存在動脈粥樣硬化性病變，大部分合并這類疾病的患者冠狀動脈也存在一定的病變，因此當(dāng)患者經(jīng)歷外科手術(shù)后，手術(shù)應(yīng)激所引起的炎癥反應(yīng)則可能誘發(fā)急性冠狀動脈綜合征或其他心腦血管并發(fā)癥［30］。因此既往的文獻(xiàn)報道集中關(guān)注這類患者是圍術(shù)期出現(xiàn)MACCE的高危人群，這類疾病患者通常長期服用抗血栓藥物，即使在進(jìn)行了外周動脈的重建手術(shù)后較長時間也仍有較高的出血風(fēng)險［31］。推測這類人群本身是出血高危人群，其血管床粥樣硬化病變在傷口區(qū)域同樣存在，受傷傷口周圍血管可能出現(xiàn)封閉缺陷，這兩方面因素共同導(dǎo)致患者非心臟手術(shù)術(shù)后出血風(fēng)險增加。本研究在多因素分析時，外周動脈疾病并未成為最終的獨立危險因素，但存在一定統(tǒng)計意義的趨勢，可能受限于樣本量，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量予以證實。

本研究為前瞻性隊列研究，連續(xù)納入研究期間符合入組條件的患者，其中僅有17例患者術(shù)前服用抗凝藥物，因此受限于例數(shù)較少無法對術(shù)前服用抗凝藥物的患者進(jìn)一步的分析。其次，本研究部分人群為一級預(yù)防用藥患者，圍術(shù)期中斷抗血栓藥物的使用可能對其心血管基礎(chǔ)情況影響較小，后續(xù)研究將針對特定高危人群，以獲得更明確且有臨床意義的結(jié)果。最后，本研究中僅記錄患者是否使用低分子肝素進(jìn)行橋接治療，未進(jìn)一步明確低分子肝素的使用是否有預(yù)防深靜脈血栓形成的目的，因此無法對橋接治療和MACCE之間的關(guān)系進(jìn)一步分析。

綜上所述，對于術(shù)前長期服用抗血栓藥物的患者，當(dāng)前圍術(shù)期抗栓藥物管理不夠規(guī)范，需要進(jìn)一步加強。手術(shù)時間長和術(shù)前采用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛的用藥方案是術(shù)后出現(xiàn)出血事件的獨立危險因素；對于高齡（年齡＞65歲）、合并外周血管疾病或擬行大手術(shù)的患者，圍術(shù)期抗血栓藥物的管理策略應(yīng)更加關(guān)注心血管情況，加強術(shù)前評估和術(shù)后管理，警惕MACCE的發(fā)生。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突