活血化痰方聯(lián)合氫氯吡格雷對腦梗死合并冠心病心絞痛患者神經(jīng)損傷和心功能的影響

曾望遠(yuǎn)，紀(jì)新博，王雅純

(海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院,海南 ?？?570102)

腦梗死和冠心病均是嚴(yán)重危害人類生命健康的重大疾病，因二者具有相似的致病危險(xiǎn)因素和病理基礎(chǔ)，故在臨床上?；ハ嘤绊慬1]。臨床調(diào)查顯示，老年腦梗死患者中約56%合并冠心病，而冠心病患者中約32%合并腦梗死[2]。國外一項(xiàng)對腦梗死患者的調(diào)查顯示，約34.5%的腦梗死患者合并嚴(yán)重冠心病，且隨著冠心病病情程度的加劇，患者發(fā)生惡性心血管性事件的風(fēng)險(xiǎn)增大[3]。目前對腦梗死合并冠心病心絞痛的治療多分病論治，主要從降脂、穩(wěn)定斑塊及改善微循環(huán)等方面入手，用藥繁多，但治療效果并不令人滿意。既往中醫(yī)對心血管病和腦血管病的研究也多限于各自疾病范疇內(nèi)，較少見對二病并論同治的文獻(xiàn)研究。近年來隨著中醫(yī)研究的深入發(fā)展，臨床提出“異病同治”“心腦同治”等理論學(xué)說，認(rèn)為心腦血管病異病同源，二者在致病危險(xiǎn)因素、病理發(fā)展過程中具有高度相似性，其為腦梗死合并冠心病心絞痛異病同治提供了重要的理論基礎(chǔ)。本研究中，筆者結(jié)合既往中醫(yī)對腦梗死和冠心病病機(jī)的認(rèn)識(shí)，認(rèn)為血瘀和痰濁是兩病共同的證候要素，確立益氣活血、祛瘀化痰的治則，組方活血化痰方，觀察其聯(lián)合氫氯吡格雷對腦梗死合并冠心病心絞痛患者神經(jīng)損傷和心功能的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 腦梗死西醫(yī)診斷符合《中國腦血管病防治指南》摘要(三)[4]和《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》[5]中有關(guān)內(nèi)容，結(jié)合腦MRI或腦CT確診；冠心病穩(wěn)定型心絞痛的西醫(yī)診斷參照《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》[6]中的標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷參照《中風(fēng)病診斷療效評定標(biāo)準(zhǔn)》[7]、《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[8]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]，辨證為氣虛血瘀證：主癥為偏癱，口舌歪斜，偏身感覺減退，言語蹇澀，胸痛，胸悶，心悸；次癥為痰多，口內(nèi)黏膩，身體困重，神疲乏力，納差，胸部刺痛，痛有定處，面色晦暗；舌質(zhì)黯淡，苔白膩，邊有齒痕，舌下脈絡(luò)青紫迂曲，脈細(xì)澀。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述腦梗死、冠心病穩(wěn)定型心絞痛西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，年齡56～75周歲，患者意識(shí)清晰，病情穩(wěn)定，能夠配合臨床治療，均簽署書面知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 由腦外傷、腦腫瘤、代謝障礙、腦寄生蟲病、風(fēng)濕性心臟病等非動(dòng)脈粥樣硬化引起的腦梗死者，由非冠脈粥樣硬化引起的心臟病患者，合并重度心律失常、重度心功能障礙及嚴(yán)重高血壓患者，合并惡性腫瘤、全身感染性疾病、嚴(yán)重創(chuàng)傷、肝腎功能衰竭、內(nèi)分泌系統(tǒng)及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重病變患者，合并消化道出血或慢性病患者，過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镞^敏者，合并認(rèn)知功能障礙、語言功能障礙及意識(shí)障礙者，精神病患者，妊娠期、哺乳期患者。

1.4一般資料 選擇2019年1月—2021年2月海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治且符合上述標(biāo)準(zhǔn)的128例腦梗死合并冠心病穩(wěn)定型心絞痛患者，按照完全隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組和對照組各64例。觀察組男41例，女23例；年齡56～73(65.4±5.8)歲；腦梗死病程7～15(9.3±0.8)d；冠心病心絞痛病程(2.3±0.9)年(5個(gè)月～5年)；既往病史：高血脂史39例，高血壓史36例，糖尿病史19例。對照組男43例，女21例；年齡57～73(65.8±5.5)歲；腦梗死病程7～14(9.5±0.7)d；冠心病心絞痛病程(2.4±0.8)年(6個(gè)月～5年)；既往病史：高血脂史36例，高血壓史32例，糖尿病史21例。2組患者以上資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理要求。

1.5治療方法 2組均給予西醫(yī)內(nèi)科常規(guī)基礎(chǔ)治療：①合理飲食，加強(qiáng)休息，必要時(shí)吸氧治療；②控制血壓，使血壓水平維持在130～140 mmHg/80～90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；③口服阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130078，規(guī)格：100 mg/片)100 mg，每日1次；④口服阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051408，規(guī)格：20 mg/片)20 mg，每日1次；⑤口服單硝酸異山梨酯緩釋片(魯南貝特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19991039，規(guī)格：40 mg/片)40 mg，每日1次；⑥心絞痛急性發(fā)作時(shí)舌下含服硝酸甘油片(北京益民藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H11021022，規(guī)格：0.5 mg/片)0.5 mg。對照組在以上治療基礎(chǔ)上另給予硫酸氫氯吡格雷片[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20180029，規(guī)格：75 mg/片]75 mg口服，每日1次。治療4周。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合活血化痰方治療，組方：生黃芪30 g，石菖蒲20 g，川芎、當(dāng)歸、陳皮、半夏各15 g，赤芍、桃仁、遠(yuǎn)志、威靈仙、茯苓各12 g，紅花、水蛭、全蝎、炙甘草各6 g。由海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院中藥房代煎，1劑/d，400 mL分早晚空腹服用，連服4周。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1中醫(yī)癥狀積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]制定的積分標(biāo)準(zhǔn)對患者治療前后半身不遂、口舌歪斜、肢體麻木、胸痛、胸悶、心悸等主要癥狀進(jìn)行量化積分，按癥狀無、輕、中、重分別記0，1，2，3分。

1.6.2美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分 采用NIHSS評分對患者治療前后神經(jīng)功能缺損狀況進(jìn)行評估，分值越高代表患者神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。

1.6.3Barthel指數(shù)(BI)評分 采用BI評分對患者治療前后日常生活活動(dòng)能力進(jìn)行評估，其主要包括十項(xiàng)內(nèi)容，分值越高代表患者生活能力越強(qiáng)。

1.6.4精神狀態(tài)評價(jià)量表(MMSE)評分 采用MMSE評分對患者治療前后精神狀況進(jìn)行評估，總分30分，分值越高，代表患者精神狀況越佳。

1.6.5心絞痛發(fā)作情況 統(tǒng)計(jì)比較患者治療前后心絞痛發(fā)作頻率和持續(xù)時(shí)間。

1.6.6心功能指標(biāo) 使用心臟超聲動(dòng)圖檢測患者心功能指標(biāo)，主要包括每搏排血量(SV)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)及左室短軸縮短率(FS)。

1.6.7臨床療效 參照文獻(xiàn)[9]擬定療效評定標(biāo)準(zhǔn)，顯效：患者心絞痛等主要癥狀、體征完全和大部分消失，心電圖恢復(fù)正常或接近正常，癥狀積分降低70%以上；有效：患者心絞痛等主要癥狀、體征緩解，心電圖有改善，癥狀積分降低30%～70%；無效：患者心絞痛等主要癥狀、體征、心電圖未得到緩解及改善，癥狀積分降低不足30%；加重：患者心絞痛等主要癥狀、體征、心電圖加重，癥狀積分增加。 總有效=顯效+有效。

1.6.8安全性 統(tǒng)計(jì)比較2組患者治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)使用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0處理。組間計(jì)數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組內(nèi)和組間比較分別采用配對t檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組中醫(yī)癥狀積分比較 治療后2組半身不遂、口舌歪斜、肢體麻木、胸痛、胸悶、心悸評分均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上癥狀積分均低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組腦梗死合并冠心病心絞痛患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

組別例數(shù)胸痛治療前治療4周后胸悶治療前治療4周后心悸治療前治療4周后觀察組641.89±0.270.62±0.08①②1.86±0.300.37±0.05①②1.76±0.280.27±0.05①②對照組641.83±0.251.15±0.23①1.93±0.270.84±0.09①1.81±0.250.88±0.13①

2.22組臨床指標(biāo)評分比較 治療后，2組NIHSS評分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)；2組MMSE評分和BI評分均較治療前明顯升高(P均<0.05)，且觀察組明顯高于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組腦梗死合并冠心病心絞痛患者治療前后臨床指標(biāo)評分比較分)

2.32組心絞痛發(fā)作情況比較 治療后2組心絞痛發(fā)作頻率均明顯降低(P均<0.05)，心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間均明顯縮短(P均<0.05)；且觀察組治療后心絞痛發(fā)作頻率明顯低于對照組(P<0.05)，心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間短于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組腦梗死合并冠心病心絞痛患者治療前后心絞痛發(fā)作情況比較

2.42組心功能比較 治療后，2組SV、LVEF、FS均較治療前明顯升高(P均<0.05)，但2組組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表4。

表4 2組腦梗死合并冠心病心絞痛患者治療前后心功能比較

2.52組治療后臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組腦梗死合并冠心病心絞痛患者治療4周后臨床療效比較 例(%)

2.62組安全性比較 2組治療過程中未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)。

3 討 論

腦梗死指因腦部血液循環(huán)發(fā)生障礙而引起腦組織缺血、缺氧性病變壞死，并在臨床上產(chǎn)生相應(yīng)神經(jīng)功能缺損癥狀的癥候群。腦梗死危險(xiǎn)因素主要包括頸動(dòng)脈斑塊、血脂異常、高血壓、吸煙、房顫、飲酒、家族史、糖尿病等，其發(fā)病機(jī)制主要是在動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上發(fā)生斑塊破裂、斑塊內(nèi)出血及血栓形成等病理改變所致[10-11]。穩(wěn)定型心絞痛是冠心病心絞痛最常見的類型，指因冠脈粥樣硬化引起心肌缺血、缺氧而產(chǎn)生的心絞痛癥狀。穩(wěn)定型心絞痛危險(xiǎn)因素包括血脂異常、糖尿病、高血壓、遺傳因素、吸煙、肥胖等，目前臨床認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制是在冠脈粥樣硬化基礎(chǔ)上，遇情志刺激或過度勞累導(dǎo)致心肌供氧和需氧之間出現(xiàn)失衡，最終因心肌缺血、缺氧而誘發(fā)心絞痛[12]?？梢娔X梗死與冠心病穩(wěn)定型心絞痛有著十分相似的危險(xiǎn)因素和病理改變，故在臨床上常合并發(fā)生。且既往研究已證實(shí)[13-14]，腦卒中患者相較于非卒中患者更易產(chǎn)生冠脈斑塊，對于卒中無冠心病病史者，隨著卒中病情的發(fā)展，冠脈鈣化程度會(huì)不斷加劇，患者發(fā)生嚴(yán)重心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)明顯升高。目前西醫(yī)臨床針對腦梗死合并冠心病心絞痛的治療措施主要包括擴(kuò)冠、抗血小板、調(diào)節(jié)血壓和血脂、改善心腦代謝及調(diào)整生活方式等[15]。硫酸氫氯吡格雷片是一種非競爭性二磷酸腺苷(ADP)抑制劑，能夠選擇性抑制ADP與其受體相結(jié)合，進(jìn)而抑制血小板擴(kuò)增，阻止血小板凝聚，并能對抗其他激動(dòng)劑釋放ADP，具有顯著的抗血栓作用，同時(shí)其還能減少脂質(zhì)斑塊，增加平滑肌細(xì)胞，發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用，因而被廣泛用于冠心病、腦梗死、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的治療中。

腦梗死和冠心病心絞痛分別歸屬中醫(yī)“中風(fēng)”和“胸痹”范疇。二病病因病機(jī)具有高度一致性，均是因患者情志失調(diào)、飲食失節(jié)、年老體虛、內(nèi)傷勞倦等導(dǎo)致脾失健運(yùn)，痰濁內(nèi)生，阻滯脈絡(luò)，血液運(yùn)行失暢，形成瘀血，痰瘀互結(jié)阻于腦絡(luò)或心絡(luò)，發(fā)為心腦血管疾病?？梢娭酗L(fēng)與胸痹異病同源，二者均以絡(luò)脈為病變部位，并以元?dú)馓潛p為發(fā)病之本，以脈絡(luò)瘀阻為發(fā)病之標(biāo)。故筆者主張對中風(fēng)病和胸痹同時(shí)論治，確立益氣活血、祛瘀化痰的治療原則。活血化痰方中，黃芪益氣活血、大補(bǔ)元?dú)?，用作君藥。川芎、?dāng)歸、赤芍、桃仁、紅花合用作臣藥，其中川芎辛溫，擅走竄，為血中氣藥，有活血行氣、除瘀止痛之功；赤芍、桃仁、紅花活血化瘀；當(dāng)歸主入血分，有補(bǔ)血活血之功，與川芎、赤芍、桃仁等活血化瘀中藥合用，能夠活血而不留瘀，化瘀而不傷正。陳皮、半夏、茯苓、遠(yuǎn)志、威靈仙、水蛭、全蝎合用作佐藥，陳皮辛溫而苦燥，有燥濕化痰、理氣行滯之功；半夏辛溫，同為化濕祛痰之要藥；陳皮與半夏相伍，取“治痰先治氣，氣順痰自消”之意；遠(yuǎn)志、威靈仙調(diào)氣化痰；茯苓健脾滲濕，能杜絕生痰之源；水蛭、全蝎通絡(luò)化瘀。石菖蒲芳香開竅，并具有活血理氣、益智醒腦之功，與甘草合用，同為本方使藥。全方相互配伍，共奏益氣活血、祛瘀化痰之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪具有促進(jìn)血管新生、保護(hù)心功能、改善血液流變學(xué)、保護(hù)神經(jīng)功能、降糖及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力的作用[16]；川芎具有抗凝血、鎮(zhèn)痛、抗腦缺血、改善心功能、減少斑塊面積、抗動(dòng)脈粥樣硬化及保護(hù)腦組織的作用[17]；赤芍具有抗血栓、抗凝、保護(hù)心臟功能和神經(jīng)功能的作用[18]；半夏具有顯著的祛痰、抗心律失常及增加冠脈血流量的作用[19]；石菖蒲具有保護(hù)腦組織、抗血小板凝聚、降血脂、抗心律失常的作用[20]。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組NIHSS評分、BI評分、MMSE評分、中醫(yī)證候積分、心絞痛發(fā)作頻率、心絞痛持續(xù)時(shí)間改善情況均明顯優(yōu)于對照組，治療總有效率明顯高于對照組，治療期間未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)。提示活血化痰方聯(lián)合氫氯吡格雷治療腦梗死合并冠心病穩(wěn)定型心絞痛能夠快速緩解心絞痛發(fā)作，改善患者神經(jīng)功能損傷癥狀，安全性高。2組治療后SV、LVEF、FS比較差異不明顯，提示活血化痰方短期內(nèi)對心功能的影響未顯示出明顯優(yōu)越性，可能與治療時(shí)間短、樣本量少有關(guān)，有待進(jìn)一步印證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。