帕金森病中醫(yī)證候及其物質(zhì)基礎研究進展

譚 麗，馬 羽，高慧娟，翟金婷，歐陽惠楠，王 威，馮興中,

(1. 首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院，北京 100038；2. 清華大學玉泉醫(yī)院(清華大學中西醫(yī)結合醫(yī)院)，北京 100040；3. 北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700)

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是中老年運動障礙性疾病中最為常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[1]，以靜止性肢體震顫、肌肉強直、運動遲緩和姿勢反射異常等運動癥狀為主要臨床特征，常伴隨便秘、睡眠障礙、汗出異常等自主神經(jīng)功能紊亂以及認知功能下降等非運動癥狀。近年來，其發(fā)病率隨著人口老齡化的增長而增加。流行病學數(shù)據(jù)顯示，55歲以上人群中PD的患病率為1%，65歲以上的PD患病率則上升為男性1.70%、女性1.60%[2]。目前，PD的發(fā)病機制并未完全清楚，主流觀點認為發(fā)病機制主要有α-突觸核蛋白調(diào)控異常、線粒體功能障礙、氧化應激、免疫炎癥反應[3-5]。西醫(yī)藥物治療首選左旋多巴，隨著用藥時間的增加，常發(fā)生劑末惡化、開關現(xiàn)象、異動癥等一系列癥狀，嚴重影響患者的生活和工作[6]，造成沉重的家庭和社會負擔[7]。

中醫(yī)藥在“未病先防”“既病防變”理論指導下，治療PD運動及非運動癥狀具有整體調(diào)節(jié)、西藥用量減少、療效持續(xù)時間延長、不良反應較少等獨特的優(yōu)勢[8-9]。辨證論治是中醫(yī)藥理論的一大特色與精華，中醫(yī)的療效取決于辨證的精準。而證候是辨證論治體系的精髓，是中醫(yī)現(xiàn)代化研究的核心問題。王永炎院士在《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評定標準(試行)》[10]中將PD證候診斷分為痰熱風動、血瘀動風、氣血兩虛、肝腎不足、陰陽兩虛證5個類型，為中醫(yī)學者研究PD中醫(yī)證候樹立了一面旗幟。PD中醫(yī)證候及物質(zhì)研究不僅有利于PD中醫(yī)研究動向，還可促進中西醫(yī)結合治療PD的發(fā)展。筆者查閱近10年來發(fā)表在國內(nèi)期刊上關于PD中醫(yī)臨床證候的相關文獻，發(fā)現(xiàn)這些文獻大體從整體、運動癥狀、非運動癥狀這3個方面研究PD中醫(yī)證候，物質(zhì)基礎多從α-突觸蛋白、氧化應激、免疫炎癥、氨基酸代謝等9方面進行研究，本文從上述方面對PD中醫(yī)證候研究及其物質(zhì)基礎研究進展進行綜述，以期為中西醫(yī)干預PD的臨床治療提供借鑒和新思路。

1 整體證候研究

1.1證候要素研究 田浩林[11]采用橫斷面研究方法對254例PD患者中醫(yī)四診資料進行分析得出髓減證分布比率最高，其次是肝風、氣虛證。李婷等[12]對100例PD患者進行中醫(yī)證候研究，結果顯示PD主要中醫(yī)證候依次為髓減證、肝風證、氣虛證、內(nèi)熱證、陰虛證、陽亢證。靳昭輝等[13]收集118例PD患者四診信息研究分析，提出證候要素以髓減、氣虛、陰虛、腎虛為主，陽亢、內(nèi)熱、痰濁次之。

1.2證候類型研究 楊寧等[14]采用數(shù)理統(tǒng)計方法對350例PD患者中醫(yī)證型進行分析，結果顯示PD常見證型依次為肝腎陰虛、氣血兩虛、陰陽兩虛、痰熱動風、血瘀動風型?；羟嗟萚15]對60例PD患者采集信息分析，初步得到PD臨床常見肝腎陰虛、陰虛風動、氣血兩虛、痰瘀阻絡4種證型。趙俊杰[16]采用橫斷面研究方法對170例PD患者中醫(yī)四診資料進行分析得出，常見證型出現(xiàn)頻率依次為肝腎陰虛、血瘀動風、痰熱動風、氣血虧虛、陰陽兩虛證。PD早期多見于血瘀動風證，中期多見于肝腎陰虛證，晚期多見于陰陽兩虛證。黃銀龍[17]對40例PD患者資料進行調(diào)查研究，結果提示肝腎陰虛、陰虛風動、氣血兩虛、痰瘀阻絡是PD基本證候。陳婉珉等[18]對100例PD患者四診信息調(diào)查研究，通過聚類分析初步得出腎陽虧虛兼瘀血內(nèi)阻、肝腎陰虛兼瘀血風動、氣血虧虛、痰熱瘀血風動4種證候類型。陳彪[19]研制PD癥狀定式問卷調(diào)查125例PD患者，結果為常見中醫(yī)證候分布頻率從高到低為脾腎兩虛(22.4%)、肝腎陰虛(18.4%)、脾腎陽虛(16%)、氣陰兩虛(15.2%)、痰熱動風(12.8%)、氣虛血瘀、陰陽兩虛、脾虛濕盛、濕熱內(nèi)蘊、肝郁脾虛和肝火上炎證。進一步分層研究提出早期多見肝腎陰虛，伴見瘀血、痰熱；中期多見脾腎虧虛兼痰濕壅盛；晚期多見氣虛、陽虛甚則陰陽兩虛。劉峘等[20]基于醫(yī)院信息系統(tǒng)對全國17家三級甲等醫(yī)院4 497例PD患者提取四診信息進行研究分析結果顯示：PD中醫(yī)證候主要是肝腎陰虛和肝風內(nèi)動證。王亞麗[21]對臨床觀察的45份病例進行證候分析，常見中醫(yī)證候分布頻率依次為肝腎陰虛、腎虛髓減、痰濁內(nèi)蘊、瘀血阻絡、痰瘀內(nèi)阻、氣血雙虧、風痰阻絡、痰熱動風證。并表明PD基礎證候是肝腎陰虛，痰濁瘀血是產(chǎn)生變證的病理因素，腎虛髓減是PD證候進展的必然結果。

2 運動癥狀證候研究

2.1相關性研究 李婷等[22]對178例PD患者進行證候相關性研究，結果顯示：以震顫為主的PD與髓減、氣虛、血虛動風、內(nèi)熱動風4種證候關系密切；僵直少動型PD與陰虛證相關性顯著；以姿勢步態(tài)異常為主的與氣虛、血虛2種證候關系密切。

2.2證候要素研究 王茜[23]采用橫斷面研究方法對100例PD患者證候研究，結果顯示：以震顫為主的中醫(yī)證候要素以肝風、腎虛和血瘀證為主；強直組中醫(yī)證候要素以腎虛、血虛和陽虛證為主；震顫強直組中醫(yī)證候要素以肝風、腎虛和氣虛證為主。徐金輝等[24]運用PD中醫(yī)臨床信息采集表收集60例PD患者四診信息研究，結果提示震顫型PD以血瘀、風證為主，僵直少動型PD則以血瘀、陽虛證為主。

2.3證候類型研究 周雪倩[25]采用大樣本流行病學調(diào)查方法對308例PD受試者進行問卷調(diào)查分析，結果顯示早中期PD患者運動癥狀中醫(yī)證候從高到低依次為痰熱動風、肝腎虧虛、氣血不足、氣滯血瘀證。黃健庭等[26]采集100例僵直少動型PD患者的四診信息，提出PD僵直少動型患者證候要素以氣虛、陽虛、痰濕、血瘀證為主。通過分層研究提出早期常見證型為脾腎兩虛兼水濕瘀阻型；中期常見證型為脾腎陽虛兼痰濕瘀阻型；晚期常見證型為脾腎陽虛兼痰濕瘀阻型、脾腎兩虛兼水濕瘀阻型。

3 非運動癥狀證候研究

3.1PD睡眠障礙 周滬方等[27]采用PD證候要素量表對105例PD伴睡眠障礙患者進行證候要素研究，結果顯示PD睡眠障礙證候要素以陰虛、髓減證為主，中醫(yī)證候多以陰虛陽亢、腎虛髓減證為主。周雪倩[25]對57例PD伴有快動眼期睡眠行為異常患者進行證候研究，結果提示PD伴有快動眼期睡眠行為異?；颊咭愿文I不足、氣血不足證為主。

3.2PD便秘 周雪倩[25]對76例PD便秘患者進行證候研究，結果提示早中期PD便秘患者主要以肝腎不足、氣血不足、痰熱動風證為主。張?zhí)烨宓萚28]對44例PD排便障礙患者進行中醫(yī)證候研究，提示PD排便障礙患者以髓減、肝風、脾虛證為主要證候特征。同時對123例PD合并功能性便秘患者進行中醫(yī)證候研究，結果顯示PD合并功能性便秘患者以陰虛、陽亢、內(nèi)熱、腎虛、肝風、氣虛、髓減為主要中醫(yī)證候要素[29]。盧璐等[30]采集57例PD伴有便秘患者的四診信息研究，結果顯示伴有便秘的PD患者多見陰陽兩虛證，PD便秘患者多見脾腎陽虛證。

3.3PD疲勞 賈冬冬[31]采用橫斷面的研究方法應用PD證候量表(PD-PES-13)對43例PD疲勞患者進行證候要素研究，結果提示PD疲勞患者主要證候要素為氣虛、血虛和髓減證。姚璇等[32]在其基礎上對32例PD疲勞與51例PD非疲勞患者進行證候要素辨別，結果顯示脾虛、血虛和復合證候要素脾虛+血虛、脾虛+髓減、腎虛+陰虛在PD疲勞患者中出現(xiàn)頻率更高，且可能為發(fā)病的危險因素。

3.4PD劑末現(xiàn)象 吉婷[33]采用橫斷面研究方法收集60例PD劑末現(xiàn)象陽性患者四診信息，由兩位及以上副主任中醫(yī)師同時判定中醫(yī)證型，結果顯示PD劑末現(xiàn)象患者多見于肝腎不足、氣血兩虛、陰陽兩虛3類中醫(yī)證型。

3.5PD抑郁 李雨濛等[34]對135例PD抑郁患者進行中醫(yī)證候要素診斷，結果顯示PD抑郁患者以陰虛、內(nèi)熱、氣滯和髓減證為主要中醫(yī)證素。柳娜[35]對30例PD伴有情緒障礙患者進行證候要素診斷，結果提示PD伴有情緒障礙者證候要素出現(xiàn)頻率從高到低依次為肝風、髓減、氣虛、陰虛、陽亢、脾虛、內(nèi)熱，其中氣虛、陽亢證存在顯著性差異(P<0.05)。

3.6PD認知功能障礙 王彩娟[36]調(diào)查102例PD輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)患者中醫(yī)證候分布，結果顯示證型分布頻率依次為髓海不足證(50.00%)、瘀證(43.14%)、痰證(35.29%)，本虛證如氣虛、髓海不足證出現(xiàn)頻率顯著增加，標實證如風、痰、瘀、熱出現(xiàn)頻率降低，由此認為PD-MCI的主要病機是髓海不足、痰瘀阻竅。李青松[37]收集23例PD癡呆及47例PD-MCI患者的四診信息進行中醫(yī)證候診斷研究，提出PD癡呆患者以肝腎不足證為主，PD-MCI多見于血瘀風動證；并且發(fā)現(xiàn)注意力、記憶力方面與肝腎不足證表現(xiàn)存在密切關系，執(zhí)行功能、視覺空間、語言等方面與血瘀風動表現(xiàn)存在密切關聯(lián)。

3.7PD嗅覺障礙 李葭榮[38]采用橫斷面的研究方法收集66例PD嗅覺功能障礙患者四診信息進行證候要素研究，結果顯示證候要素分布頻率依次為血虛、內(nèi)熱、陰虛、瘀血、痰濁證。李雨濛[39]對70例PD嗅覺障礙患者進行證候要素研究，提出PD嗅覺障礙患者以肝風、髓減、陰虛和陽亢證為主要證素，其中陽亢證可能是PD患者嗅覺障礙的危險因素。

4 PD證候物質(zhì)基礎研究

2011年熊新貴等[40]對PD、腦出血、腦梗死、頸椎病肝陽化風證四病同類證進行代謝組學分析，發(fā)現(xiàn)有1個共同表達的蛋白質(zhì)點——硫氧環(huán)蛋白依賴性過氧化物酶(thioredoxin-dependent peroxide reductase,TPx)，提示中醫(yī)學的證候有微觀物質(zhì)基礎。近10年眾多科研工作者在此基礎上從α-突觸核蛋白、氧化應激、免疫炎癥、氨基酸代謝、脂質(zhì)代謝、腸道菌群等多層次多角度進行探索，為PD辨證客觀化指標提供指導依據(jù)，現(xiàn)介紹如下。

4.1證候與α-突觸核蛋白 魏曉維[41]將60例早期PD患者隨機分為對照組與觀察組各30例，經(jīng)補腎復方治療后，觀察組較治療前血漿磷酸化α-突觸核蛋白(α-synuclein,α-syn)表達明顯減少(P<0.01)，提示補腎復方聯(lián)合西藥可有效治療早期PD，降低血漿α-syn的表達水平。梁艷[42]運用蕓芍帕安合劑干預慢性PD模型小鼠，結果顯示可逆轉MPTP誘導的酪氨酸羥化酶(tyrosine bydroxylase,TH)陽性神經(jīng)元數(shù)目的減少(P<0.05)，上調(diào)自噬相關蛋白Beclin-1、LC3和P62等的表達，促進α-syn降解，下調(diào)α-syn水平，從而減少多巴胺(dopamine,DA)能神經(jīng)元凋亡。田浩林[11]采用補腎平肝方干預PD A53T轉基因模型大鼠，補腎平肝方中藥組與模型組比較，大鼠腦內(nèi)黑質(zhì)TH(P=0.000)、LAMP-2A(P=0.000)、LC3Ⅱ/Ⅰ及P62相對蛋白含量表達，降低減少α-syn的表達(P=0.042)；提示補腎平肝方與PD核心靶標包括SNCA、TH及LAMP-2，可能是通過LAMP-2的作用靶點調(diào)控自噬溶酶體(autophagy lysosomal pathway,ALP)相關生物學過程，提高對大鼠中腦黑質(zhì)α-syn的降解作用。邱朝陽[43]皮下注射魚藤酮建立慢性PD小鼠模型，經(jīng)水木和寧方干預治療后，中腦黑質(zhì)TH、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasomesystem,UPS)相關蛋白E1、Parkin、UCH-L1及ubiquitin蛋白及mRNA表達較模型組升高，α-syn蛋白及mRNA表達較模型組降低(P均<0.01)，提示水木和寧方可通過調(diào)節(jié)UPS功能，促進α-syn的降解，減輕異常聚集的α-syn對DA能神經(jīng)元的損傷。

4.2證候與氧化應激 冉秋等[44]采用經(jīng)典的6-羥基多巴胺(6-hydroxydopamine，6-OHDA)損毀注射法制作陰虛動風證PD模型，天麻鉤藤飲治療后可明顯降低丙二醛(malondialdehyde,MDA)、環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)、內(nèi)皮素(endothelin，ET)、血漿血栓素B2(thromboxane B2，TXB2)(P<0.05或P<0.01),升高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、還原型谷胱甘肽(glutathione，GSH)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)、環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)、6-酮-前列腺素F1α(P均<0.01)。梁建慶等[45]采用綠茶多酚干預PD大鼠，結果顯示大鼠紋狀體內(nèi)SOD、GSH、GSH-Px的含量均呈現(xiàn)增加趨勢,MDA含量呈減少趨勢(P均<0.01)，提示綠茶多酚可能通過清除自由基,減輕對細胞的損傷，從而改善大鼠的氧化應激反應。陳秀艷[46]制備腎虛髓空的PD大鼠模型，檢測其黑質(zhì)、紋狀體中泛素(ubiquitin,Ub)、泛素活化酶(E1 ubiquitin activating enzyme，E1)、泛素C末端水解酶(ubiquitin carboxy-terminal hydrolases L1，L1UCH-L1)及20S蛋白酶體的蛋白表達量減少，表明UPS功能減退，經(jīng)地黃飲子干預后，黑質(zhì)、紋狀體中Ub、E1、UCH-L1及20S蛋白酶體的蛋白表達量增加，提示地黃引子干預PD腎虛髓空證的效應機制可能是調(diào)控下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能虛性亢進，提高腦組織抗氧化水平，恢復UPS降解功能。梁建慶等[47]采用復方地黃湯干預陰虛風動證PD小鼠，與正常組、模型組比較,水煎液組MDA含量顯著下降,GSH、GSH-Px、SOD含量顯著升高(P均<0.01)，提示中藥組可更好地改善小鼠腦組織的氧化應激指標。張靜艷等[48]采用附子湯灌胃聯(lián)合腹腔注射MPTP法制備PD肝陽上亢證小鼠模型，與模型組、白芍組相比，牛膝組及配伍組可顯著提高小鼠腦組織SOD及GSH水平，降低MDA含量，激活腦組織氧化應激相關蛋白核因子NF-E2相關因子2(nuclearfactor erythroidderived 2-like 2,Nrf2)核轉位并上調(diào)血紅素氧合酶1(heme oxygenase-1,HO-1)蛋白的表達，對氧化應激有一定程度的改善，而白芍組對改善氧化應激作用不明顯；提示配伍組可能通過牛膝激活Nrf2/HO-1信號通路抑制氧化應激，發(fā)揮協(xié)同增效的神經(jīng)保護作用。

4.3證候與免疫炎癥 郭健等[49]給予滋腎柔經(jīng)湯聯(lián)合烏靈膠囊治療53例PD肝腎陰虛證患者，結果顯示觀察組血清脂聯(lián)素(adiponectin，APN)、尿酸(uric acid，UA)和SOD水平均顯著高于對照組，腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平均明顯低于對照組(P<0.05)。李瀟清[50]采用腹腔注射MPTP建立PD模型小鼠，與模型組相比，中藥組小鼠腦組織NLRP3、ASC、caspase-1、IL-1β、TNF-α蛋白表達水平顯著性下降(P<0.05)，提示補腎益髓方可能通過抑制NLRP3炎癥小體的激活，下調(diào)IL-1β、TNF-α炎癥因子的表達水平，減輕神經(jīng)炎癥反應，減少DA神經(jīng)元受損而保護神經(jīng)。

4.4證候與代謝組學 李若瑜[51]收集50例PDD患者治療前的尿液樣本進行代謝組學分析，與正常組相比，PDD患者尿液中主要包括肌酐、?；撬?、檸檬酸、二甲胺、甘氨酸、丙酮酸、氧化三甲胺7種生物代謝標志物，提示PDD的發(fā)病應與能量代謝、神經(jīng)遞質(zhì)代謝、脂質(zhì)代謝的異常有關。

4.5證候與神經(jīng)遞質(zhì) 洪芳等[52]采用復方地黃方干預陰虛動風證PD異動癥(levodopa-induced dyskinesia，LID)模型大鼠，與正常對照組、假手術組比較，LID模型組紋狀體DA D1、D2受體含量明顯下調(diào)(P<0.05)；可見復方地黃方通過調(diào)節(jié)D1、D2受體的水平,改善直接通路和間接通路的失衡。滕龍等[53]制備PD LID模型大鼠，檢測LID大鼠大麻素CB1受體的含量明顯升高，而復方地黃方干預后大麻素CB1受體的表達呈現(xiàn)逐漸增加的趨勢(P均<0.01)；提示復方地黃方可能通過激活紋狀體內(nèi)大麻素CB1受體，抑制興奮性氨基酸的釋放，誘導細胞發(fā)生級聯(lián)反應，從而減弱神經(jīng)元的興奮性。梁建慶等[48]采用復方地黃湯干預陰虛風動證PD小鼠，與正常組、模型組比較,中藥組可顯著升高神經(jīng)遞質(zhì)DA、DOPAC、HVA的含量(P均<0.01)，提示復方地黃湯對PD小鼠具有良好的治療作用。

4.6證候與蛋白質(zhì) 于磊[54]采用補腎活血顆粒干預6-OHDA毀傷法制作的PD大鼠模型，結果顯示：與正常組、模型組相比，治療組血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、絡氨酸激酶受體b(tyrosine kinase receptor B,TrKb)表達明顯增強(P<0.01),Tau蛋白表達顯著降低(P<0.01)；提示補腎活血顆粒的作用機制可能是通過上調(diào)與神經(jīng)保護因子相關的VEGF、Trkb蛋白表達，下調(diào)與蛋白質(zhì)凝聚相關的Tau蛋白表達從而抑制細胞凋亡，達到保護神經(jīng)元。梁建慶等[55]采用復方地黃顆粒干預陰虛動風證PD大鼠，檢測其神經(jīng)生長因子及其受體(nerve growth factor，NGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glialcellline-derived neurotrophic factor，GDNF)、Trk，GDNF家族受體GFR-α1以及Ret mRNA及蛋白的表達，TH mRNA及蛋白的表達，結果顯示：與正常組、模型組比較,復方地黃顆粒各劑量組NGF、BDNF、GDNF、Trk A、Trk B、GFR-α1、Ret、TH的mRNA及蛋白表達均明顯升高(P均<0.01)，提示復方地黃顆粒抗PD的作用機制可能是通過調(diào)控神經(jīng)營養(yǎng)因子及其受體的表達。

4.7證候與氨基酸代謝 張晨光等[56]運用復方地黃方干預陰虛動風證PD LID大鼠模型，結果顯示陰虛動風證PD LID模型大鼠紋狀體內(nèi)興奮性氨基酸顯著升高;復方地黃方干預后興奮性氨基酸含量顯著降低,抑制性氨基酸含量明顯升高(P<0.05)；提示復方地黃方可能是通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)氨基酸的水平來緩解PD LID。梁建慶等[57]采用復方地黃顆粒和毛蕊花糖苷干預PD大鼠，檢測各組大鼠N-甲基-D-天冬氨酸受體1(N-methyl-D-asperate receptor 1,NMDA-R1)、NMDA-R2、γ-氨基丁酸B1受體(γ-aminobutyric acid receptor type B,GABA-RB1)mRNA水平、天門冬氨酸(aspartic acid,ASP)、谷氨酸(glutamic acid,GLU)、甘氨酸(glycine,GLY)、GABA、TH陽性細胞數(shù)等，結果顯示復方地黃顆粒和毛蕊花糖苷可使PD模型大鼠右側紋狀體NMDA-R1、NMDA-R2 mRNA水平明顯降低,GABA-RB1 mRNA表達升高(P均<0.01);ASP、GLU含量升高,GLY、GABA含量降低(P均<0.01)；TH陽性表達細胞數(shù)明顯增多(P<0.01)；提示復方地黃顆粒的作用靶標可能包括TH以及氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體基因。周霖[58]運用補心滋腎方治療心腎不交型PD伴睡眠障礙患者，治療后PD患者腦內(nèi)氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)Glu與GABA水平較治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。章林[59]選取130例PD患者，檢測其血清Cys C、UA、HCY與證型之間的相關性，結果顯示PD患者常伴有高血清Cys C、高HCY、低UA，正虛證(陰陽虧虛、氣血不足、肝腎不足證)血清Cys C顯著升高(P<0.05)。陳燕[60]選取60例腎虛血瘀證PD患者隨機分為對照組和治療組，治療組在對照組的基礎上加用補腎活血湯治療，治療組的UA水平較對照組明顯升高，治療組的Hcy水平較對照組明顯降低(P均<0.05)；提示補腎活血湯可以改善腎虛血瘀型PD患者癥狀，作用機制可能與升高UA、降低Hcy水平相關。

4.8證候與脂質(zhì)代謝 王彩娟[61]通過分析52例PD患者不同中醫(yī)證型與血脂水平之間的關系，結果顯示氣虛證及髓海不足證PD患者總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL-C)、Ox-LDL水平顯著低于其他證型(P均<0.05)，提示脂質(zhì)代謝異常可能是導致PD發(fā)病的因素之一，且可能為PD患者痰、瘀等病理因素的生化物質(zhì)基礎和客觀指標之一。

4.9證候與腸道菌群 周夢玲等[62]對18例PD患者進行證候辨別，并采集其糞便樣本測序分析糞便菌群類別結構，結果顯示內(nèi)熱證與擬桿菌門呈正相關(r=-0.534,P=0.022),與厚壁菌門呈負相關(r=-0.480,P=0.044),痰濁證與厚壁菌門呈負相關(r=-0.470,P=0.049),陰虛證與軟壁菌門呈負相關(r=-0.572,P=0.013)；提示擬桿菌門與中醫(yī)內(nèi)熱證相關,而非特異的厚壁菌門分別與內(nèi)熱證和痰濁證負相關。李婷[63]應用量表評估25例PD患者中醫(yī)證候特征，并采集糞便樣本應用16Sr RNA高通量測序分析，結果顯示擬桿菌門相對豐富度與中醫(yī)證候肝風證存在顯著相關性(Spearman’sR=0.432,P=0.031)。唐莉莉[64]運用溫腎養(yǎng)肝方治療20例PD患者，收集治療組和健康對照組患者前后糞便樣本，結果顯示，與健康對照組相比，PD患者糞球菌、瘤胃球菌、乳桿菌、雙歧桿菌類、毛螺菌明顯減少；桿菌、腸球菌、變形桿菌、克雷伯菌屬豐度偏高(P均<0.05)。經(jīng)溫腎養(yǎng)肝方治療后，PD患者乳酸乳球菌、毛螺菌科、普雷沃氏菌豐度上升，綠彎菌門豐度較前下降；提示溫腎養(yǎng)肝方可能從增加有益菌屬豐度，降低有害菌屬來調(diào)節(jié)腸道菌群起到治療PD的作用。

5 小 結

PD中醫(yī)證候研究仍缺乏統(tǒng)一的指南，通過上述研究仍有據(jù)可循，整體以肝腎陰虛及風證為主要證候，早期多標實內(nèi)盛，多為痰瘀動風，中期多本虛標實，本虛多為肝腎陰虛、脾腎虧虛，標實為痰濕壅盛，晚期多以正氣虛耗為主，如氣虛、陽虛甚至陰陽兩虛；震顫型PD中醫(yī)證候主要為腎虛髓減、氣虛血瘀、血虛動風、痰熱動風證，僵直型PD中醫(yī)證候主要為陰陽兩虛、氣血虧虛、腎虛血瘀證；非運動癥狀中醫(yī)證候以腎虛髓減、氣血虧虛本虛證為主，兼以痰瘀內(nèi)熱動風標實證。大量物質(zhì)基礎研究表明PD證候與α-突觸核蛋白、氧化應激反應、免疫炎癥、代謝組學、神經(jīng)遞質(zhì)、蛋白質(zhì)代謝、氨基酸代謝、脂質(zhì)代謝、腸道菌群等客觀指標存在顯著的相關性，進而證實PD中醫(yī)證候有物可循。如何將PD證候研究與基礎研究有機結合更好地服務于臨床仍是當前的重點和難點。未來需要多中心研究人員將臨床研究和物質(zhì)基礎研究進行聯(lián)動，一方面中醫(yī)證候仍運用中醫(yī)原創(chuàng)思維進行研究，另一方面，借助現(xiàn)代先進的科學技術，對實驗動物及受試者的樣本進行精密地檢測以獲得更高質(zhì)量的成果；進而構建PD病證結合的證候與物質(zhì)基礎的數(shù)據(jù)庫，探索病-證-客觀指標三者之間的內(nèi)在聯(lián)系，為中醫(yī)證型研究開辟新路徑，有望為全面構建中醫(yī)藥治療PD療效評價體系提供數(shù)據(jù)支持。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。