自擬益氣養(yǎng)陰、化濁活血方對2型糖尿病合并輕度認知功能障礙患者胰島功能、血脂、認知功能及氧化應激反應的影響

郭 慧

(山西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，山西 太原 030013)

糖尿病是由胰島素分泌和(或)作用缺陷引起的以慢性高血糖為特征的一種代謝性疾病，其中2型糖尿病發(fā)病人數(shù)占90%以上，可引起視網(wǎng)膜、腎臟、外周血管、心臟和神經(jīng)系統(tǒng)等多系統(tǒng)并發(fā)癥，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[1]。認知功能障礙是糖尿病腦病的主要組成部分，輕度認知功能障礙是介于正常衰老與癡呆之間的一種極不穩(wěn)定的過渡狀態(tài)，臨床以記憶障礙、視空間障礙、執(zhí)行功能障礙等為主要表現(xiàn)。據(jù)統(tǒng)計，目前全球2型糖尿病患者人數(shù)高達1.8億，其并發(fā)輕度認知功能障礙發(fā)病率為60%～70%[2]。糖尿病合并輕度認知功能障礙病因復雜，其發(fā)病機制尚不清楚，其中機體處于高血糖狀態(tài)時，線粒體電子傳遞鏈中產(chǎn)生過量過氧化物，從而引起的氧化應激反應發(fā)揮重要作用。正常情況下，大腦的能量供應主要由葡萄糖提供，機體血糖代謝紊亂導致血糖水平上升后，線粒體與葡萄糖共同作用下使得活性氧自由基表達增強，機體出現(xiàn)氧化應激反應，造成大腦功能受損和認知功能下降[3]。目前西醫(yī)治療糖尿病合并輕度認知功能障礙以控制血糖、延緩認知功能障礙病程進展為主，但尚無確切可以延緩認知功能障礙進展的治療方法[4]。二甲雙胍是目前應用最廣的雙胍類降糖藥物，但是其易引起消化道不良反應；甘精胰島素是長效胰島素類降糖藥，皮下注射后形成局部沉淀，藥物緩慢分解吸收，但是易導致低血糖癥和胰島素抵抗。我國傳統(tǒng)醫(yī)學中無糖尿病并發(fā)輕度認知功能障礙病名，糖尿病歸屬“消渴病”范疇，輕度認知功能障礙可歸屬到“癡呆”“腦髓消”“呆病”范疇。中醫(yī)治療本病具有作用途徑廣泛、毒副作用小的優(yōu)勢，中藥復方、中藥提取物、中藥單體成分均取得了不俗療效[5]。本研究觀察了自擬益氣養(yǎng)陰、化濁活血方聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療糖尿病合并輕度認知功能障礙的價值，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標準 糖尿病符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]的診斷標準，出現(xiàn)糖尿病癥狀(多飲、多食、多尿、消瘦等)加任意時間血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖(FPG )≥7.0 mmol/L，或餐后2 h血糖(2hPG)≥11.1 mmol/L。輕度認知功能障礙符合《2018中國癡呆與認知障礙診治指南(五):輕度認知障礙的診斷和治療》[7]的診斷標準。中醫(yī)辨證參考《中醫(yī)內(nèi)科學》[8]消渴病及其并發(fā)癥的診斷標準，主要表現(xiàn)：口渴多飲，多食易饑，尿頻量多，形體消瘦，乏力，消瘦，或尿有甜味，記憶力下降，頭暈，認知水平下降，舌暗紅苔黃，脈細。

1.2納入標準 符合上述中醫(yī)和西醫(yī)診斷標準，均為2型糖尿病和輕度認知功能障礙患者；年齡40～80歲；未合并其他臟器嚴重病癥；患者生命體征平穩(wěn)，能配合治療并完成量表評估；非胰島素抵抗者；患者均簽署知情同意書。

1.3排除標準 1型糖尿病、妊娠糖尿病，或其他特殊性糖尿病者；中、重度認知功能障礙者；急性感染、創(chuàng)傷或各種應激狀態(tài)下出現(xiàn)血糖短暫升高者；糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥者；確診癡呆者；甲狀腺功能減退、意識障礙、失語、失用或其他嚴重軀體疾病不能配合者；精神疾病、無法正常交流，不能遵醫(yī)囑者；患有可引起認知損傷的軀體疾病者；酗酒、3個月內(nèi)使用任何可能影響血糖或認知功能的藥物者；3個月內(nèi)參加其他研究者；妊娠或哺乳期婦女。

1.4一般資料 納入2018年3月—2021年6月在山西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院治療的60例糖尿病合并輕度認知功能障礙患者。將患者按照隨機數(shù)表法分為2組：對照組30例，男14例，女16例；年齡52～76(64.4±5.5)歲；糖尿病病程7～18(13.1±3.6)年；認知障礙病程1～5(3.0±0.8)年。觀察組30例，男15例，女15例；年齡56～77(65.5±5.4)歲；糖尿病病程7～18(13.2±3.7)年，認知障礙病程1～5(3.1±0.79)年。2組患者年齡、性別、病程等基本情況比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)山西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會審核通過(倫審第2021033號)。

1.5治療方法 對照組給予全面糖尿病衛(wèi)生保健教育，充分認識糖尿病并掌握自我管理技能；計算總熱量和營養(yǎng)物質(zhì)含量，合理分配每日糖類、蛋白質(zhì)、脂肪物質(zhì)，保證營養(yǎng)均衡；減少動物油、膽固醇和反式脂肪酸的攝入；戒煙戒酒，適量運動；給予鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370，規(guī)格：0.5 g/片)口服，0.5 g/ 次，3次/d；甘精胰島素注射液[賽諾菲(北京)制藥有限公司，國藥準字J20140052，規(guī)格：3 mL∶300 IU]0.1～0.3 IU/(kg·d)皮下注射。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予自擬益氣養(yǎng)陰、化濁活血方免煎顆粒(廣東一方制藥有限公司)治療。組方：黃芪20 g、石菖蒲15 g、益智仁15 g、遠志15 g、丹參20 g、炒白術(shù)15 g、川芎15 g、當歸15 g、山茱萸15 g、山藥15 g、赤芍15 g、炒白芍15 g、甘草6 g，1劑/d，分早晚2次服用。2組均治療12周后進行療效評定。

1.6觀察指標

1.6.1血糖指標 治療前后應用血糖儀(南京魚躍醫(yī)療集團)檢測2組患者FPG、2hPG,應用全自動糖化血紅蛋分析儀(上海泰益醫(yī)療儀器設(shè)備有限公司)測定糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。

1.6.2胰島功能 治療前后應用全自動免疫分析儀(普朗醫(yī)療器械公司，型號PHX-2012)檢測2組患者空腹胰島素(FINS)水平，計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)和胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)。

1.6.3血脂 于治療前后晨起抽取患者外周靜脈血，應用全自動生化分析儀(泰安?？滇t(yī)療器械有限公司)檢測2組患者總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。

1.6.4氧化應激指標 治療前后應用全自動生化分析儀(美國強生公司)測定2組患者超氧化物歧化酶 (SOD)、丙二醛 (MDA) 水平。

1.6.5中醫(yī)癥狀評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[10]，分別于治療前后評價2組患者口渴多飲、多食易饑、尿頻量多、記憶力下降、頭暈、認知水平下降6項癥狀得分，根據(jù)癥狀輕重分別評0，1，2，3分，所得評分越低癥狀越輕。

1.6.6認知功能 治療前后應用簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE評分)對2組患者認知功能進行評價，包括患者定向力、記憶力、注意力等19項，總分為30分，27～30分為正常，評定時間為5～10 min，根據(jù)患者的文化程度劃分認知障礙的標準，一般文盲≤17分，小學文化≤20分，中學文化≤24分，在標準分數(shù)以下考慮存在認知功能障礙。

1.6.7交流能力 治療前后應用日常生活交流能力評定量表(CADL評分)對2組患者交流能力進行評分，包括22項日常生活交流能力，評分0～33分為交流過程需全面輔助，34～67分為需大部分輔助，68～92分為能在家庭內(nèi)獨立交流，高于92分為交流能力達實用水平,分數(shù)越高交流能力越好。

1.6.8臨床療效 參考《中醫(yī)內(nèi)科學》[8]和《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標準》[9]制定療效評定標準。顯效：中醫(yī)癥狀明顯緩解，MMSE評分、CADL評分、中醫(yī)癥狀積分降低70%以上；有效：中醫(yī)癥狀緩解，MMSE評分、CADL評分、中醫(yī)癥狀積分降低30%～69%；無效：中醫(yī)癥狀無明顯緩解或加重，MMSE評分、CADL評分、中醫(yī)癥狀積分降低30%以下。顯效+有效為總有效。

1.6.9安全性 記錄2組患者治療過程中不良反應發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組患者血糖指標比較 2組治療12周后FPG、2hPG、HbA1c均低于治療前(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組糖尿病合并輕度認知功能障礙患者治療前后FPG、2hPG、HbA1c比較

2.22組患者胰島功能指標比較 2組治療12周后FINS、HOMA-IR、HOMA-β均低于治療前(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組糖尿病合并輕度認知功能障礙患者治療前后胰島功能指標比較

2.32組患者血脂指標比較 2組患者治療12周后TC、TG、LDL-C均低于治療前(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P均<0.05)；2組治療12周后HDL-C均高于治療前(P均<0.05)，且觀察組明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組糖尿病合并輕度認知功能障礙患者治療前后血脂指標比較

2.42組患者氧化應激反應指標比較 2組治療12周后SOD水平均高于治療前(P均<0.05)，且觀察組明顯高于對照組(P<0.05)；2組治療12周后MDA水平均低于治療前(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組糖尿病合并輕度認知功能障礙患者治療前后氧化應激反應指標比較

2.52組患者中醫(yī)癥狀積分比較 2組治療后口渴多飲、多食易饑、尿頻量多、記憶力下降、頭暈、認知水平下降評分均明顯低于治療前(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P均<0.05)。見表5。

表5 2組糖尿病合并輕度認知功能障礙患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較分)

2.62組患者MMSE評分和CADL評分比較 2組治療12周后MMSE評分和CADL評分均明顯高于治療前(P均<0.05)，且觀察組明顯高于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組糖尿病合并輕度認知功能障礙患者治療前后MMSE評分和CADL評分比較分)

2.72組臨床療效比較 觀察組治療總有效率為93.3%(28/30)，對照組治療總有效率為75.0%(22/30)，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表7。

表7 2組糖尿病合并輕度認知功能障礙患者治療12周后臨床療效比較 例(%)

2.82組患者不良反應比較 2組治療過程中均未出現(xiàn)明顯不良反應。

3 討 論

認知功能障礙是糖尿病常見的并發(fā)癥之一，氧化應激反應參與認知功能損傷的發(fā)生發(fā)展。氧化應激損傷實質(zhì)是高活性反應分子性氧簇(ROS)、活性氮簇(RNS)生成增多和抗氧化作用之間長期失衡而引起組織損傷。這些活性分子可直接氧化和損傷DNA、蛋白質(zhì)、脂類，還可作為功能性分子信號激活細胞內(nèi)多種應激敏感信號通路，這些信號通路與以胰島素抵抗為主的2型糖尿病密切相關(guān)[11]。SOD作為自由基清除劑，可有效清除超氧陰離子自由基，其活性下降提示機體抗氧化損傷功能下降[12]。MDA是脂質(zhì)過氧化終產(chǎn)物，可在體外影響線粒體呼吸鏈復合物及線粒體內(nèi)關(guān)鍵酶活性，其水平與氧自由基損傷細胞嚴重程度呈正相關(guān)關(guān)系[13]。機體高血糖狀態(tài)可導致線粒體與葡萄糖共同作用的氧自由基表達增加，導致SOD清除力不足和氧化應激反應增強，使得過氧化氫、超氧陰離子等活性氧生成增多，使細胞代謝異常[3，5]。加之血脂代謝紊亂造成腦部血供異常，出現(xiàn)腦血管內(nèi)皮功能和血管損傷，結(jié)果導致腦部神經(jīng)信號異常、血供改變、細胞信號轉(zhuǎn)導改變、神經(jīng)組織功能異常，從而出現(xiàn)認知功能下降表現(xiàn)[14]。因此，在本病治療中如何抑制氧化應激反應尤為重要。此外，脂代謝異?？筛淖兡X部神經(jīng)元功能和結(jié)構(gòu)及神經(jīng)元的代謝，并且脂質(zhì)代謝異常造成腦部血流動力學的改變，腦皮質(zhì)區(qū)腦血流灌注量減少，最終多種原因?qū)е轮袠猩窠?jīng)認知水平的改變。

糖尿病及其并發(fā)癥均以加強血糖管理為首要，西醫(yī)控制高血糖應用較多的為二甲雙胍，其通過抑制肝葡萄糖輸出，改善外周組織對胰島素的敏感性，增加對葡萄糖的攝取和利用而降低血糖，并且通過激活一磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)信號通路而發(fā)揮多方面的代謝作用。二甲雙胍還可改善血脂譜，增加纖溶系統(tǒng)活性，降低血小板聚集性，抑制動脈壁平滑肌細胞和成纖維細胞生長，可能有助于延緩和改善糖尿病血管并發(fā)癥[15]。但是其臨床禁忌證(肝腎功能不全、嚴重代謝紊亂、嚴重感染等)較多，并且消化道不良反應較為多見[16]。長效胰島素注射劑甘精胰島素屬于多肽類激素，分子較大，一般認為其不易進入靶細胞，只作用于膜受體，通過促進肝臟、脂肪、肌肉等靶組織糖原和脂肪的儲存，使第二信使產(chǎn)生生物效應[17]，但是存在易導致胰島素抵抗、低血糖癥、脂肪萎縮等缺點。

中醫(yī)認為糖尿病的病機為陰虛為本，燥熱為標，認知功能障礙的基本病機是虛、痰、瘀三方面合而為病。糖尿病腦病的病因病機不同于一般的呆癥、健忘，是在消渴病的基礎(chǔ)上發(fā)展而來，故病機為氣陰兩虛、濁瘀阻竅，以陰虛燥熱為基礎(chǔ)，陰虛日久化熱，燥熱傷津耗氣，氣陰兩虛，不能上乘則為消渴。津液失布，血行壅澀，濕濁內(nèi)生，氣不行血，則生血瘀，濁瘀互結(jié)，互為因果，蒙蔽清竅，敗壞腦絡(luò)，腦絡(luò)受損或結(jié)滯、或弛緩。氣陰不足，濁瘀相兼，血脈不利則流通不暢，水液代謝易化生痰濕，痰濕蓄積增多則沉淀為濕濁，濁又易與毒相結(jié)合而成濁毒，濁毒凝滯脈絡(luò)，血澀為瘀。所以本病為本虛標實之證，治療應益氣養(yǎng)陰、化濁活血以標本兼治。本研究所用自擬益氣養(yǎng)陰、化濁活血方中黃芪有補脾益氣、補肺固表、利尿消腫之功，為補氣諸藥之最。《本草正義》記載“黃芪，補益中土，溫養(yǎng)脾胃，凡中氣不振，脾土虛弱，清氣下陷者最宜”?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪含有多糖、皂苷類、黃酮類等多種成分，具有增強免疫力、保護肝腎、抗氧化應激、胰島素增敏和防治糖尿病并發(fā)癥的作用[18]。魏秋芳等[19]認為，黃芪中黃酮類成分通過多途徑、多靶點的作用機制，改善機體血糖、血脂代謝紊亂狀態(tài)、抗氧化應激和抑制炎癥。李娜等[20]研究認為黃芪多糖可降低機體氧化應激反應和抑制細胞凋亡，從而改善糖尿病認知功能障礙。菖蒲具有開竅豁痰、醒神益智、化濕開胃的功效，與黃芪共為君藥?，F(xiàn)代藥理研究表明，石菖蒲含有α-細辛醚和β-細辛醚等揮發(fā)油類、糖類、黃酮類等多種成分，具有抗癡呆、抗抑郁、抗氧化等多種作用[21]。有研究表明，α-細辛醚通過降低鈣超載而維持海馬體谷氨酸水平，降低核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)表達而抑制炎癥進展，抑制促炎細胞因子等機制和β-細辛醚通過抑制促炎細胞因子的過度表達，拮抗體內(nèi)Aβ神經(jīng)毒性和調(diào)節(jié)多種早期基因和多條信號通路調(diào)節(jié)介導的細胞反應，調(diào)節(jié)CORT反應及Rho激酶信號通路等多種機制逆轉(zhuǎn)認知功能障礙進展[22]。一項小鼠實驗表明，應用高劑量石菖蒲或α-細辛醚的小鼠MDA水平明顯低于應用低、中劑量的小鼠，SOD水平高于應用低、中劑量的小鼠，其改善疲勞大鼠學習記憶能力的效果可能與上述機制有關(guān)[23]。益智仁溫脾止瀉、開胃、暖腎固精、改善記憶；遠志寧心安神、祛痰開竅，助菖蒲開竅益智；白術(shù)健脾益氣、燥濕利水；川芎活血行氣、祛風止痛；當歸補血活血、調(diào)經(jīng)止痛，助君藥補氣健脾和祛瘀血實邪，上五藥為臣藥。丹參活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰；山茱萸補益肝腎、益精血、收斂固澀腎氣；山藥補脾胃、生津、補腎；赤芍清熱涼血、活血祛瘀；白芍可養(yǎng)血柔肝、緩中止痛，上五藥為佐藥。甘草調(diào)和諸藥為使藥。以上諸藥合用，共奏補氣陰之虛、活血化濁之功。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組FPG、2hPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、HOMA-β、TC、TG、LDL-C、HDL-C、MDA水平和中醫(yī)癥狀積分均明顯低于對照組，HDL-C、SOD水平和MMSE評分、CADL評分、治療總有效率均明顯高于對照組。提示自擬益氣養(yǎng)陰、化濁活血方聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療可以有效改善糖尿病合并輕度認知功能障礙患者血糖、血脂、胰島功能，降低氧化應激反應，并緩解癥狀。

利益沖突：作者聲明不存在利益沖突。