木瓜殼寡糖復(fù)合營養(yǎng)素對膝骨關(guān)節(jié)炎的干預(yù)研究

劉志英，翟俊霞，白偉俠，邸海靈，俞 丹，黃曉丹，薛蘇娟，雷 敏

(1. 河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院，河北 石家莊 050051；2. 河北省醫(yī)學(xué)情報(bào)研究所，河北 石家莊 050021)

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是由多因素導(dǎo)致的，以關(guān)節(jié)軟骨破壞、軟骨下骨硬化或囊性變、關(guān)節(jié)邊緣骨質(zhì)增生等為病理特征的一種嚴(yán)重影響中老年人生活質(zhì)量的慢性退行性疾病。KOA在骨關(guān)節(jié)疾病中有很高的發(fā)病率，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國1995—2017年的KOA患病率高達(dá)18%[1]，中老年人群中癥狀性KOA患病率為8.1%[2]，而因KOA導(dǎo)致的全膝關(guān)節(jié)置換年度總費(fèi)用高達(dá)129.48億元[3]。KOA的發(fā)生發(fā)展過程較為復(fù)雜，多因素共同參與關(guān)節(jié)組織結(jié)構(gòu)以及功能的異常改變。臨床上針對早中期的KOA患者，常采用藥物治療或關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉，藥物治療常伴有胃腸道和心血管不良事件等嚴(yán)重的不良反應(yīng)[4]?！吨袊顷P(guān)節(jié)炎診療指南(2021年版)》[5]中推薦將關(guān)節(jié)腔注射玻璃酸鈉用于治療骨關(guān)節(jié)炎，其可短期緩解疼痛并改善關(guān)節(jié)功能，但在軟骨保護(hù)、延緩疾病進(jìn)程方面尚存爭議。近年來，療效安全、靶點(diǎn)確切的營養(yǎng)素受到了諸多重視。已有研究發(fā)現(xiàn)，木瓜、殼寡糖在控制骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展方面發(fā)揮了重要作用[6-7]。本研究觀察了木瓜殼寡糖復(fù)合營養(yǎng)素對KOA的干預(yù)作用，從而為探究出一種改善KOA的新方法提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡50～75歲；②符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)《骨關(guān)節(jié)炎診療指南(2018年版)》[8]中關(guān)于KOA的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③Kellgren-Lawrence分級(jí)為Ⅱ和Ⅲ級(jí)；④所有研究對象及家屬自愿參加本研究，并簽署書面知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他可能影響膝骨關(guān)節(jié)的疾病者；②近2年有膝關(guān)節(jié)的重大創(chuàng)傷者；③因該病近3個(gè)月接受過其他治療者；④對試驗(yàn)品過敏者；⑤有精神疾病或智力障礙者；⑥服用止痛藥者；⑦有嚴(yán)重心、肺、肝、腎、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及骨質(zhì)疏松、惡性腫瘤、全身性感染或處于傳染性疾病治療期者；⑧入選前3個(gè)月內(nèi)曾經(jīng)參加過其他試驗(yàn)者。

1.3一般資料 選取2020年5月—2021年12月于河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院門診就診的KOA患者95例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分成對照組與試驗(yàn)組，隨訪過程中，試驗(yàn)組脫落1例，最終對照組46例、試驗(yàn)組48例完成研究。2組患者年齡、性別構(gòu)成比、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、Kellgren-Lawrence分級(jí)和雙膝關(guān)節(jié)滑膜厚度、滑膜積液量及滑膜血流比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1。本研究已獲得河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(W2020-023-1)。

表1 2組膝骨關(guān)節(jié)炎患者基線資料比較

1.4干預(yù)方法 對照組給予雙膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉注射液(山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字F20020001，每支2 mL含20 mg玻璃酸鈉)，每次1 支，每周1 次，連續(xù)5 周；試驗(yàn)組服用木瓜殼寡糖復(fù)合營養(yǎng)素(吉林省九圣源生物科技有限公司,許可證號(hào)：SC10622010851290)，主要成分包括木瓜粉、殼寡糖、人參、桃仁、紫蘇子、山藥、益智仁、黃精、桑葚、茯苓、甘草、葡萄籽、牛骨膠原蛋白肽、DHA藻油、透明質(zhì)酸鈉、多種維生素、礦物質(zhì)，每袋13 g，每次1袋，每日2次，連服15周。

1.5觀察指標(biāo) 于干預(yù)前及干預(yù)第5 周、第10 周、第15周對患者進(jìn)行Lequesne指數(shù)評分、膝骨關(guān)節(jié)B超檢查。Lequesne指數(shù)評分為膝關(guān)節(jié)休息痛、膝關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)痛、膝關(guān)節(jié)壓痛、膝關(guān)節(jié)腫脹、晨僵及行走能力6 項(xiàng)評分之和。膝骨關(guān)節(jié)B超檢查時(shí)囑患者仰臥位，膝關(guān)節(jié)輕度屈曲(30°～45°)，觀察患者髕上囊滑膜厚度、滑膜積液量及滑膜血流，記錄髕上囊滑膜積液量、滑膜厚度最厚處值及該部位的滑膜血流情況。

2 結(jié) 果

2.12組患者Lequesne指數(shù)評分比較 2組患者不同時(shí)間Lequesne指數(shù)評分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組干預(yù)第10周、第15周Lequesne指數(shù)評分均明顯低于同期對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組膝骨關(guān)節(jié)炎患者Lequesne指數(shù)評分比較分)

2.22組患者膝骨關(guān)節(jié)滑膜厚度比較 2組患者不同時(shí)間左、右膝骨關(guān)節(jié)滑膜厚度比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；試驗(yàn)組干預(yù)第10周、15周右膝骨關(guān)節(jié)滑膜厚度均明顯小于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組膝骨關(guān)節(jié)炎患者左、右膝骨關(guān)節(jié)滑膜厚度比較

2.32組患者膝骨關(guān)節(jié)滑膜積液量比較 2組患者不同時(shí)間左、右膝骨關(guān)節(jié)滑膜積液量比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；試驗(yàn)組干預(yù)第5周、第10周、第15周右膝骨關(guān)節(jié)滑膜積液量均明顯少于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組膝骨關(guān)節(jié)炎患者左、右膝骨關(guān)節(jié)滑膜積液量比較

2.42組患者膝骨關(guān)節(jié)滑膜血流比較 2組患者不同時(shí)間膝骨關(guān)節(jié)滑膜血流比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；試驗(yàn)組干預(yù)第5周、第10周、第15周膝骨關(guān)節(jié)滑膜血流與同期對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表5。

表5 2組膝骨關(guān)節(jié)炎患者雙膝骨關(guān)節(jié)滑膜血流比較 膝

3 討 論

骨關(guān)節(jié)炎最常累及的部位為膝骨關(guān)節(jié)，KOA患者常存在生活質(zhì)量差、疾病負(fù)擔(dān)重等問題。調(diào)查顯示，65周歲以上人群的KOA患病率高達(dá)50%，隨著人口老齡化的加劇，KOA患病率或?qū)⒉粩嗯噬齕9]。有調(diào)查研究數(shù)據(jù)顯示，北京市 KOA 患者疾病醫(yī)療直接費(fèi)用為(8 858±5 120)元，患者年均就診次數(shù)高達(dá)(11.8±4.1)次[10]。KOA患者在疾病后期的臨床干預(yù)主要是緩解疼痛的藥物治療以及關(guān)節(jié)置換手術(shù)治療[5]。對乙酰氨基酚是治療骨關(guān)節(jié)炎的一線止痛藥，但其存在安全性問題[4]。膝骨關(guān)節(jié)置換術(shù)的死亡調(diào)整終身風(fēng)險(xiǎn)較高，50周歲人群中女性高達(dá)10.8%，男性達(dá)8.1%[11]。玻璃酸鈉治療KOA的療效存在一定差異性[12]，因此亟需一種安全有效的新方法來干預(yù)KOA。營養(yǎng)素作為食物的組成部分，有著作用廣泛、安全且有益健康的特性。本研究所采用的木瓜殼寡糖復(fù)合營養(yǎng)素包含多種已被研究證實(shí)、對KOA及骨關(guān)節(jié)炎具有改善作用的營養(yǎng)素。如木瓜可能通過控制炎癥，調(diào)控關(guān)節(jié)軟骨的代謝、生長以及修復(fù)，抑制細(xì)胞凋亡和抗氧化應(yīng)激等機(jī)制來控制KOA的發(fā)生發(fā)展[7]。殼寡糖能有效抑制軟骨細(xì)胞凋亡，可用于防治骨關(guān)節(jié)炎[6]。人參提取物人參皂苷Rg1可以抑制炎癥反應(yīng)，減輕關(guān)節(jié)軟骨損傷，對骨關(guān)節(jié)炎具有潛在治療價(jià)值[13]。桃仁中的有效成分可通過抗炎，調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡及應(yīng)激反應(yīng)來發(fā)揮治療KOA的作用[14]。

本研究中采用的效果評價(jià)指標(biāo)包括Lequesne指數(shù)評分以及膝骨關(guān)節(jié)B超檢查。Lequesne指數(shù)評分在評估KOA患者的病情程度和功能狀態(tài)方面是使用最廣泛的工具之一，該評分系統(tǒng)具有良好的可靠性和有效性[15]。本研究結(jié)果顯示，口服木瓜殼寡糖復(fù)合營養(yǎng)素與關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉均可使患者Lequesne指數(shù)評分顯著降低，且口服木瓜殼寡糖復(fù)合營養(yǎng)素患者干預(yù)第10周和第15周的Lequesne指數(shù)評分明顯低于關(guān)節(jié)腔注射玻璃酸鈉者，可能與木瓜殼寡糖復(fù)合營養(yǎng)素的營養(yǎng)素協(xié)同效應(yīng)有關(guān)。提示口服木瓜殼寡糖復(fù)合營養(yǎng)素與關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉均能有效改善KOA患者膝骨關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及功能，且口服木瓜殼寡糖復(fù)合營養(yǎng)素效果優(yōu)于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉。

超聲可高敏識(shí)別骨贅和滑膜炎，因此超聲檢查對關(guān)節(jié)炎的早期診斷、小關(guān)節(jié)評估及骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)滑膜炎的評價(jià)有重要參考意義[5]。Siebuhr等[16]發(fā)現(xiàn)，患骨關(guān)節(jié)炎大鼠的滑膜厚度會(huì)增加，同時(shí)其滑膜關(guān)節(jié)的疼痛增加并發(fā)生變性。Gaigneux等[17]證實(shí)，滑膜厚度明顯降低后，滑膜炎患者的比例也隨之下降。有研究顯示，患有髖關(guān)節(jié)疼痛的成人，關(guān)節(jié)積液異常的發(fā)生率相對較高，關(guān)節(jié)積液與臨床體征有關(guān)[18]?；旱闹饕煞质峭该髻|(zhì)酸，它負(fù)責(zé)關(guān)節(jié)潤滑，形成防止磨損的保護(hù)層，而患骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)中滑液的濃度和分子量均降低[19]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，口服木瓜殼寡糖復(fù)合營養(yǎng)素與關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉均可使KOA患者膝骨關(guān)節(jié)滑膜厚度、滑膜積液量顯著減少；口服木瓜殼寡糖復(fù)合營養(yǎng)素者左膝滑膜厚度、滑膜積液量改善程度均不弱于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉者，右膝關(guān)節(jié)滑膜厚度、滑膜積液量改善程度明顯優(yōu)于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉者，這可能與患者的用腿習(xí)慣有關(guān)，需進(jìn)一步深入研究觀察；此外，口服木瓜殼寡糖復(fù)合營養(yǎng)素與關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉改善滑膜血流的情況均與干預(yù)時(shí)間顯著相關(guān)，兩者均可隨時(shí)間變化顯著改善患者膝骨關(guān)節(jié)滑膜血流情況，口服木瓜殼寡糖復(fù)合營養(yǎng)素者的膝骨關(guān)節(jié)滑膜血流改善情況不弱于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉者。提示口服木瓜殼寡糖復(fù)合營養(yǎng)素與關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉均可顯著減少膝骨關(guān)節(jié)滑膜厚度和滑膜積液量，改善關(guān)節(jié)滑膜血流，且口服木瓜殼寡糖復(fù)合營養(yǎng)素的干預(yù)效果不弱于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉。

綜上所述，口服木瓜殼寡糖復(fù)合營養(yǎng)素與關(guān)節(jié)腔注射玻璃酸鈉均可顯著降低KOA患者的Lequesne指數(shù)評分，改善患者膝骨關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及功能，減少患者膝骨關(guān)節(jié)的滑膜厚度、滑膜積液量，改善滑膜血流，且木瓜殼寡糖復(fù)合營養(yǎng)素的作用更佳，尤其對右膝關(guān)節(jié)作用明顯，可以作為一種新的干預(yù)手段。需要指出的是，本研究雖依據(jù)隨機(jī)化、對照、均衡的設(shè)計(jì)原則，但病例來源僅局限于本院門診，且受隨訪時(shí)間限制，樣本量不夠充分；在試驗(yàn)開始前未對患者的用腿習(xí)慣進(jìn)行調(diào)查；同時(shí)由于試驗(yàn)組患者膝骨關(guān)節(jié)液極少，不足以進(jìn)行檢測分析，未能明確木瓜殼寡糖復(fù)合營養(yǎng)素干預(yù)KOA過程中與之相關(guān)的作用機(jī)制，以上均需進(jìn)行研究以補(bǔ)充和修正目前的研究結(jié)果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突