1例乳腺癌伴藥物性肝損傷病例分析*

彭 靜，陳 超，黎 敏，徐幸民，宋 奎，符一嵐

(1.吉首大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，湖南 吉首 416000；2.吉首大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，湖南 吉首 416000；3.湖南省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 長沙 410000)

肝臟是抗腫瘤藥物聚集、轉(zhuǎn)化、代謝的重要器官，也是抗腫瘤藥物毒性的靶器官.腫瘤藥物在抗腫瘤治療過程中，其藥物本身、代謝產(chǎn)物、患者自身機體特質(zhì)對藥物的超敏感性或耐受性降低都可能導(dǎo)致藥物性肝損傷(DILI)[1].藥物性肝損傷的發(fā)病率為1.4%～8.1%，其中抗腫瘤藥物是引起藥物性肝損傷最常見藥物之一[2-3].抗腫瘤藥物所致肝損傷是抗腫瘤藥物治療劑量的限制性毒性，也是抗腫瘤藥物治療失敗的常見原因[1].隨著抗腫瘤新藥不斷出現(xiàn)，抗腫瘤治療療效不斷提升，腫瘤患者的生存期逐漸延長，患者接受多種藥物、長時間治療的機會明顯增多，但同時患者發(fā)生藥物性肝損傷的危險性也不斷增加[4].本研究分析了1例乳腺癌伴藥物性肝損傷患者的用藥情況，探討患者在抗腫瘤治療過程中如何選擇合適的護肝藥物治療，以期為同類患者順利完成整個治療周期提供幫助.

1 資料

1.1 病史摘要

患者，女性，50歲，左乳癌術(shù)后1月余，1周期化療后15天入院.患者在2017年3月初發(fā)現(xiàn)左乳出現(xiàn)板栗大小腫塊，于3月22日在全麻下行“左乳腫塊擴大切除術(shù)+左乳癌改良根治術(shù)+乳房假體植入術(shù)”.術(shù)后病理報告顯示：1.(左乳)浸潤性導(dǎo)管癌III級，腫塊大小約1.8 cm×1.1 cm×1 cm；2.左腋下3/15枚淋巴結(jié)見癌轉(zhuǎn)移；3.胸肌間取材物未見癌；4.乳頭、皮膚及基底切緣未見癌侵犯.免疫組化：ER(中、強，約70%)，PR(強，約80%)，CERBB-2(3+)，Ki-67(約5%).2017年4月12日行密集EC-T(E：表柔比星，C：環(huán)磷酰胺，T：多西他賽/紫杉醇)方案：表柔比星150 mg，環(huán)磷酰胺1 000 mg第一周期化療.4月27日患者再次入院，入院診斷為：左乳癌術(shù)后化療后pT1N1MOⅡA期(浸潤性導(dǎo)管癌Ⅲ級).患者否認(rèn)高血壓、糖尿病、心臟病史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史.

1.2 診療過程

患者入院第1天肝功能指標(biāo)顯示：谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)46.20 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)141.50 U/L，堿性磷酸酶(ALP)199.80 U/L，被診斷為DILI.醫(yī)師使用異甘草酸鎂100 mg聯(lián)合還原型谷胱甘肽1.8 g靜脈滴注方案對其進行一天一次的護肝治療.患者入院第5天復(fù)查肝功能提示明顯改善，入院第6天使用表柔比星150 mg，環(huán)磷酰胺1 000 mg標(biāo)準(zhǔn)劑量完成本周期化療.患者入院第8天復(fù)查肝功能持續(xù)改善，但較正常值上限仍有輕度升高，患者要求出院，出院帶藥甘草酸二銨腸溶膠囊和多烯磷脂酰膽堿膠囊繼續(xù)治療.患者住院期間肝功能指標(biāo)變化情況見圖1.

圖1 患者肝功能主要指標(biāo)結(jié)果Fig.1 Results of Main Indexes of Liver Function

2 分析與討論

2.1 DILI診斷及分型

DILI的診斷為排他性診斷，在日常診斷過程中，首先應(yīng)明確患者是否存在肝損傷，并排除患者患有其他肝臟疾病，然后通過因果關(guān)系的評估來確定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)程度，其診斷依據(jù)可分為：①用藥與DILI血清學(xué)指標(biāo)改變出現(xiàn)的時間存在時序關(guān)系，化療前無基礎(chǔ)疾病，肝功能正常，化療后出現(xiàn)臨床癥狀或血生化指標(biāo)異常；②既往有所使用藥物導(dǎo)致肝損傷的相關(guān)報道；③排除其他藥物或其他原因如肝臟轉(zhuǎn)移瘤、病毒性肝炎等導(dǎo)致的肝損傷；④停藥后肝損害改善，再次用藥后出現(xiàn)類似的肝損傷表現(xiàn)[1].患者符合前3項或前3項中的2項加上第4項即可基本診斷為DILI[1,5].

本研究中，患者在化療前肝功能正常，但在第1周期EC-T化療后第17天復(fù)查時顯示肝功能轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)增高，大于正常值上限(ULN)2倍，醫(yī)師對其予以異甘草酸鎂、還原型谷胱甘肽護肝治療后，其肝損害有所改善.《腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識》2014版[1]和LiverTox數(shù)據(jù)提示，表柔比星雖具有一定肝毒性，但較少引起嚴(yán)重性肝損傷；環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的肝損傷不常見，但也有案例報道[6-8].患者經(jīng)環(huán)磷酰胺治療后出現(xiàn)急性肝損傷及黃疸，尤其是在經(jīng)靜脈、高劑量給藥時此狀況發(fā)生率明顯增加.同時，臨床醫(yī)師排除了患者存在肝轉(zhuǎn)移瘤及病毒性肝炎等因素導(dǎo)致的肝損傷.綜合考慮該患者符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此被診斷為DILI.

參考美國胃腸協(xié)會(ACG)的臨床指南《特異質(zhì)型藥物性肝損傷的診斷和管理》[9]和《腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識》2014版的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[1]，通過ALP和ALT的ULN計算R值，即R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)，根據(jù)R值可將肝損傷類型分為肝細(xì)胞損傷型(R值不小于5)、膽汁淤積型(R值不超過2)和兩者混合型(R值為2～5).經(jīng)計算，該患者R值處于2至5范圍內(nèi)，因而判斷該患者肝損傷類型為混合型.

2.2 DILI發(fā)生機制

目前，DILI的發(fā)生機制尚不明確，但多種機制參與其發(fā)病過程已被廣泛接受，主要有：①藥物及其代謝產(chǎn)物的直接作用；②免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷；③其他影響因素，包括氧化應(yīng)激、線粒體失能和靜脈竇內(nèi)皮損傷導(dǎo)致靜脈閉塞等[10-14].臨床藥師通過分析和查閱資料，發(fā)現(xiàn)該患者化療藥物可能導(dǎo)致DILI，其機制為：大劑量環(huán)磷酰胺通過靜脈竇內(nèi)皮損傷的靜脈閉塞以及氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致肝損傷[15].表柔比星經(jīng)過肝臟代謝，膽汁排泄，因此其代謝及排泄直接對肝臟造成一定損傷.

2.3 DILI藥物治療

目前尚無專門針對抗腫瘤藥物所致肝損害的特異有效藥物，臨床用于護肝的藥物原則上均可用于抗腫瘤藥物所引起的DILI.常用的護肝藥物有：抗炎護肝藥物、解毒抗氧化護肝藥物、利膽護肝藥物、肝細(xì)胞膜保護劑、降酶藥物及中藥制劑等.《腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識》2014版[1]中提到，對于間歇性靜脈使用的細(xì)胞毒性化療藥物導(dǎo)致的肝損傷，急性期建議使用1～2種解毒護肝藥結(jié)合抗炎護肝藥治療，待血清生化指標(biāo)好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定后，可以改為抗炎護肝藥結(jié)合必需磷脂類藥物等治療措施，原則上需肝臟指標(biāo)恢復(fù)至正常水平才可以開始下一周期化療.指南[1,5]提出在用藥過程中出現(xiàn)以下任何1項者需立即停用可疑藥物：①ALT或AST不小于8×ULN；②ALT或AST不小于5×ULN，持續(xù)2周以上；③ALT或AST不小于3×ULN，且總膽紅素TB或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR升高至(1.5～2)×ULN；④ALT或AST不小于3×ULN，并有進行性加重的乏力、惡心、嘔吐、右上腹痛征象，或發(fā)熱、皮疹、嗜酸細(xì)胞增多.多數(shù)患者在下一周期化療前肝臟指標(biāo)可以恢復(fù)正常，若沒有恢復(fù)正常，可疑藥物的再次或永久性停用規(guī)定可參考指南及Hy'S定律[16-18]，相關(guān)建議如下：①如果前次治療出現(xiàn)ALT/AST、ALP小不于3級、TB小不于1級毒性者，在下一個給藥日之前或在下一個給藥日之后3周內(nèi)ALT/AST、ALP降至1級，TB恢復(fù)正常后，可以降低劑量再次重復(fù)使用該方案；②如再次推遲3周，毒性仍未恢復(fù)至上述水平則建議停用該方案；③如果再次用藥后出現(xiàn)ALT或AST高于3×ULN或符合Hy'S定律者，均需永久停藥.此外，有研究指出，患者肝功能生化指標(biāo)滿足：無肝轉(zhuǎn)移，血清膽紅素不高于1.5×ULN，ALP、AST和ALT不高于2.5×ULN，若存在肝轉(zhuǎn)移，ALP、AST和ALT不高于5×ULN，可考慮化療，但應(yīng)密切觀察肝功能變化狀況[19].

本研究中，患者使用了異甘草酸鎂抗炎聯(lián)合還原型谷胱甘肽解毒護肝治療.異甘草酸鎂通過阻斷炎癥反應(yīng)和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生調(diào)節(jié)免疫功能，減少細(xì)胞凋亡，減輕肝臟損傷，進而發(fā)揮護肝作用.一項國內(nèi)多中心隨機對照臨床研究顯示，由環(huán)磷酰胺化療引起的DILI患者在使用異甘草酸鎂治療后療效顯著[20].另一薈萃分析比較了異甘草酸鎂與4種常用護肝藥物的DILI治療效果，結(jié)果顯示異甘草酸鎂療效優(yōu)于甘草酸二胺和硫普羅寧，不良反應(yīng)發(fā)生率低于甘草酸二胺和復(fù)方甘草酸單胺[21].還原型谷胱甘肽活性基團巰基具有還原性，可與自由基或親電子物質(zhì)等毒性物質(zhì)相結(jié)合而發(fā)揮解毒作用，一項薈萃分析顯示，還原型谷胱甘肽臨床療效優(yōu)于甘草酸二胺和葡醛內(nèi)酯及基礎(chǔ)治療[22].本研究中，患者在進行異甘草酸鎂抗炎聯(lián)合還原型谷胱甘肽解毒護肝治療4天后復(fù)查肝功能明顯改善，通常情況下停藥后進行2周至3個月的護肝治療，肝功能可恢復(fù)正常，原則上待肝功能恢復(fù)正常后才可行化療，但根據(jù)患者肝功能結(jié)果及藥物在不同肝功能損傷減量標(biāo)準(zhǔn)，環(huán)磷酰胺及表柔比星均無需減量，可按標(biāo)準(zhǔn)劑量化療，因此在護肝治療的同時進行化療.化療完成后繼續(xù)護肝治療，患者復(fù)查肝功能指標(biāo)如下：AST 38.99 U/L，ALT 59.44 U/L，ALP 113.24 U/L，考慮患者肝功能指標(biāo)值仍略高，醫(yī)師予以其甘草酸二銨腸溶膠囊和多烯磷脂酰膽堿膠囊出院繼續(xù)治療，并告知患者每周至少進行一次肝功能檢查，根據(jù)復(fù)查結(jié)果決定下一步治療方案.

2.4 DILI患者藥學(xué)監(jiān)護

抗腫瘤專業(yè)臨床藥師在給患者予以藥物治療之前首先應(yīng)對患者的DILI進行風(fēng)險評估.對于高風(fēng)險患者，在治療過程中臨床藥師應(yīng)提前與醫(yī)生、患者進行有效溝通，盡量避免使用具有明確肝損傷副作用的藥物，若為必須使用的主藥，可選擇藥理作用相同肝損傷無或較少的藥物.在藥學(xué)查房時，藥師應(yīng)注意患者是否出現(xiàn)乏力、納差、腹脹、黃疸等情況，每周至少對患者進行一次肝功能監(jiān)測.對于已發(fā)生DILI的患者，臨床藥師應(yīng)優(yōu)選護肝治療方案，對住院期間及出院后用藥情況進行監(jiān)護，對患者肝功能進行定期監(jiān)測.本研究中的患者長期使用甘草酸制劑異甘草酸鎂和甘草酸二銨腸溶膠囊，應(yīng)特別注意監(jiān)測其電解質(zhì)血清鉀離子，如有異?？赡苁歉什菟嶂苿?dǎo)致的假性醛固酮癥，臨床表現(xiàn)為乏力、納差，患者出現(xiàn)上述癥狀應(yīng)及時告知醫(yī)師或藥師.患者在肝功能恢復(fù)期應(yīng)盡量多休息，多食富含維生素的瓜果蔬菜，飲食方面注意低鹽低脂清淡.患者出院后繼續(xù)口服護肝藥物治療，每周復(fù)查肝功能及電解質(zhì)情況，待肝功能恢復(fù)正常或在化療可允許的范圍內(nèi)繼續(xù)未完成的化療.藥師應(yīng)適時根據(jù)指南調(diào)整化療方案、劑量，同時在化療過程中應(yīng)及時給予患者護肝藥物進行預(yù)防.

3 總結(jié)

目前，抗腫瘤治療已逐漸成為一種慢病管理，腫瘤患者免疫力低下，機體耐受性較差，大部分腫瘤患者需要使用化療藥物，且多為聯(lián)合化療，而大多數(shù)化療藥物經(jīng)過肝臟代謝，聯(lián)合化療時肝臟毒性疊加，容易導(dǎo)致DILI.目前DILI的診斷相對困難，且無特效治療辦法，對于嚴(yán)重肝損傷所導(dǎo)致的肝衰竭患者只能進行肝臟移植，因此DILI的防治具有重要的現(xiàn)實意義.在本次治療期間，臨床藥師根據(jù)患者肝功能各項指標(biāo)檢測結(jié)果，協(xié)助臨床醫(yī)師進行肝損傷診斷分型；結(jié)合已有護肝藥物品種進行治療藥物推薦，并對患者生活、飲食習(xí)慣進行健康教育；根據(jù)肝損傷情況對化療藥物進行評估；對患者出院后護肝藥物的選擇、生化指標(biāo)的監(jiān)測進行指導(dǎo)，幫助患者順利完成整個化療周期并提供專業(yè)的藥學(xué)監(jiān)護.因此，臨床藥師除了熟悉DILI的相關(guān)定義、臨床診斷、分型和表現(xiàn)外，還應(yīng)掌握導(dǎo)致肝損傷的常見藥物及可替代的同類藥物，根據(jù)DILI的不同病理特點及患者的個人情況選擇最優(yōu)的個體化預(yù)防、治療方案.