一種醫(yī)療機構制劑的傳統生產工藝*

李 進，羅遠強，吳一振，彭 勇，黃 莉

(1.湘西土家族苗族自治州民族中醫(yī)院，湖南 吉首 416000；2.湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院，湖南 吉首 416000)

吉祥止咳膏是根據湘西土家族苗族自治州民族中醫(yī)院全國中藥特色技術傳承人羅遠強主任中藥師的經驗方開發(fā)而成的醫(yī)療機構制劑，由民族藥吉祥草、矮地茶、紫菀等12味中藥組成，具有宣肺潤肺，利咽止咳，宣肅結合等良好功效[1-3].目前，吉祥止咳膏已被廣泛應用于兒科、肺病科等疾病，用于治療各種外感風邪，痰熱阻肺，咳嗽咽癢，肺氣不宣所致的咳嗽感冒等癥.本研究在醫(yī)院制劑室現有生產條件下，建立一種傳統工藝配制醫(yī)療機構制劑吉祥止咳膏的生產工藝操作方法，并在此基礎上制定了吉祥止咳膏的配制工藝標準，此方法合理有效、重現性好、簡便易行[4-7]，可保證藥品質量安全、穩(wěn)定、有效、均一.

1 設備、樣品

1.1 設備

YNHZ-1000多功能提取機組(衡陽鑫山機械設備制造有限公司)；WN-500-02加熱器(衡陽鑫山機械設備制造有限公司)；CG800-00儲液罐(衡陽鑫山機械設備制造有限公司)；CS球形濃縮罐(衡陽鑫山機械設備制造有限公司)；YB18-60D膏滋包裝機(中國東華原設備制造有限公司)，以上設備均由湘西土家族苗族自治州民族中醫(yī)院制劑室提供.

1.2 樣品

吉祥止咳膏原料中藥飲片吉祥草(批號：190801)，矮地茶(批號：190701)，紫菀(批號：190701)，百部(批號：190701)，桔梗(批號：190701)，陳皮(批號：190801)，白前(批號：191001)，姜半夏(批號：191101)，苦杏仁(批號：190801)，白術(批號：190701)，茯苓(批號：190801)，甘草(批號：190801)，均購自安徽鴻坤藥業(yè)有限公司.輔料山梨酸鉀(批號：105420200201)，購自湖南爾康制藥股份有限公司，冰糖(批號：20200318)，購自柳州皓冰食品有限公司.

2 結果

2.1 水提取工藝研究

2.1.1 加水煎煮次數的確定 將吉祥草、矮地茶以及紫菀等12味中藥飲片，加飲用水煎煮4次，每一次均加入飲片8倍量的飲用水煎煮2 h，每一次煎煮后均過濾、濃縮，定容至250 mL.分別精密吸取上述定容后的提取濃縮液50 mL，置于已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，水浴蒸干，置電熱干燥箱中于105 ℃下干燥5 h，獲得干膏并稱重，繼續(xù)干燥至恒重，計算浸膏得率，得率結果如表1所示.結果表明，該處方加飲用水煎煮提取3次后，其干浸膏提取率累計可達96.21%，第4次煎煮獲得的干浸膏提取率僅為3.78%，說明藥材加水煎煮提取3次后，已提取較完全，綜合考慮節(jié)能減耗、生產周期等，選擇加水煎煮3次的水提取工藝.

表1 不同提取次數下的干浸膏提取率

2.1.2 影響因素研究 除了加水煎煮次數可以影響水提取工藝效果外，浸潤時間、浸提時間和加水量也是提取效果的主要影響因素，將浸潤用時(A)、浸提用時(B)和加入飲用水量(C)列為考察對象，在平行操作條件下，按表2中3個水平安排試驗，考察其提取效率，并進行指標評價.取提取液共9份，過濾，濾液合并，濃縮并定容至250 mL，分別置于標準容器中，搭好裝置，按表3中條件進行試驗，計算浸膏得率.參數方差分析結果如表4所示.結果為：B>C>A，即：提取用時>飲用水量>浸泡用時；A因素中A2>A3>A1，選擇最好水平A2，B因素中B2>B3>B1，選擇最好水平B2，C因素中C2>C3>C1，選擇最好水平C2，直觀分析結果表明最佳工藝組成為A2B2C2.即本品藥材加水煎煮提取的最佳工藝為：用飲用水煎煮提取3次，時間分別為2，2，1 h.根據正交試驗的方差分析、直觀分析結果，綜合考慮能耗、生產周期等因素，確定本品藥材的提取工藝為：取適量藥材，加水煎煮3次，首次加入飲片8倍量的飲用水，浸泡0.5 h后，煎煮2 h，第2次加入飲片6倍量的飲用水，煎煮2 h，第3次加入飲片6倍量的飲用水，煎煮1 h.

表2 因素水平表

表3 試驗方案和結果

表3(續(xù)表)

表4 水提干膏得率的方差分析表

2.2 成型工藝研究

2.2.1 煉糖程度的選擇 取冰糖適量，加入糖量一半的飲用水，加熱煮沸后，保持微沸狀態(tài)，進行糖漿的煉制，在糖漿即成時，每隔5 min取樣，測定80 ℃時的相對密度，觀察糖漿的外觀性狀，結果如表6所示.結果表明，糖煉制成沸騰時氣泡呈蜂窩狀，相對密度大于1.4(80 ℃)即可.

表6 煉糖程度選擇結果

2.2.2 糖用量的選擇 按照表7中相應比例取適量清膏與糖濃縮成相對密度1.4(80 ℃)的膏滋，觀察加熱時膏體的沸騰狀態(tài)，用攪棒挑起膏體，觀察膏體流下時形狀，放涼后再次觀察膏體的狀態(tài).結果表明，加入清膏與糖的質量比在1∶1.5～1∶2.0范圍內時，膏滋成型性好且穩(wěn)定.

表7 糖用量的選擇試驗及結果

2.2.3 膏滋相對密度對成型性的影響 取適量濃縮好的清膏，按清膏-糖漿1∶1.5的比例加入煉制好的糖漿，濃縮成表8中相對密度1.20～1.50(80 ℃)的膏體，觀察加熱時膏體的沸騰狀態(tài)，用攪棒挑起膏體，觀察膏體流下時形狀，放涼后再次觀察膏體的狀態(tài).結果表明，膏滋相對密度在1.25～1.40時，膏滋成型性好，基本保持穩(wěn)定，便于后續(xù)灌裝.

表8 膏滋收膏相對密度選擇試驗及結果

2.3 防腐劑的選擇

本研究采用標準為YBB00182002-2015的聚酯/低密度聚乙烯藥品包裝用復合膜包裝藥品，最終產品不能進行高溫滅菌，為保證產品在有效期內質量穩(wěn)定可靠，需添加適量抑菌劑.本研究添加的防腐劑為0.1%山梨酸鉀.

2.4 膏滋的灌裝試驗

膏滋的灌裝關系到分劑量的準確性與均勻性.本研究選擇現有的灌裝設備進行灌裝試驗，每袋擬裝量20 g，在灌裝過程中抽查裝量情況，抽檢結果見表9.結果表明，本品的灌裝過程順利，裝量符合《中國藥典》2020版有關規(guī)定[8].

表9 裝量抽檢結果表(n=10)

3 中試放大

為了驗證和完善試驗研究出的制備工藝，以便達到生產的可操作性及對有關設備的適應性，本研究將制劑處方放大32倍投料，按照研究得到的最佳工藝技術條件，進行3批中試研究，詳細記錄各關鍵工藝技術參數，并對3批中試產品進行質量檢驗，結果見表10.結果表明：吉祥止咳膏制備工藝合理；提取、濃縮、煉糖、收膏等方法與放大生產設備相適應，所制備的產品質量穩(wěn)定，可用于制劑生產.

中試生產數據表

4 討論

醫(yī)院制劑配制工藝標準對于生產控制和質量保證具有重要意義，是保證醫(yī)院制劑質量可控的依據.煎煮法是提取中藥材中有效成分的常用方法，水的用量、浸泡時間、煎煮次數等對提取效率均有影響，中藥制劑成分比較復雜，組成的中藥味數較多，選擇合適的抑菌劑和包裝材料對中藥制劑的質量穩(wěn)定性具有重要價值，相對密度和裝量差異在國家藥典和制劑標準中有明確規(guī)定，常常作為配制工藝標準的關鍵參數進行控制[9].工藝流程的一般要求是設計合理、操作簡易、重現性好，適用于醫(yī)療機構制劑車間生產.

吉祥止咳膏是湘西土家族苗族自治州民族中醫(yī)院的院內特色制劑，由多年的臨床應用經驗結合現代藥理學研究結果總結而成，膏滋在生產中受提取、濃縮、煉糖等因素影響.本研究對其工藝進行了研究，現將研究結果總結如下：

(1)水煎煮提取工藝研究表明：水提最佳工藝為水煎煮3次.首次加飲片8倍量的飲用水，浸泡0.5 h后，煎煮2 h；第2次加飲片6倍量飲用水，煎煮2 h；第3次加飲片6倍量飲用水，煎煮1 h.

(2)藥液濃縮指標的確定：藥液濃縮至相對密度1.15～1.25(80 ℃)時，即可.

(3)糖漿的煉制程度：冰糖加水后煉制至相對密度1.4(80 ℃)以上即可.

(4)成型工藝結果表明：將提取液濃縮成清膏后，加入糖漿，加熱攪拌至棒挑掛絲或掛旗后，濃縮至相對密度為1.25～1.40，加入0.1%的山梨酸鉀，充分攪拌，收膏，灌裝，即得.3批中試產品檢測結果顯示，全部質量指標合格，本品工藝基本穩(wěn)定.

以上結果為民族特色制劑吉祥止咳膏的制備工藝提供了充分的試驗依據，可以保證成品的質量，生產重現性好、操作簡易可行、成本低，符合傳統工藝配制標準要求.該藥已經過大量的臨床應用檢驗，療效確切，尤其是對于感染后咳嗽的“宣肅結合、健脾扶正”極具特色，且療效穩(wěn)定.配制工藝標準建立后將為該制劑規(guī)范生產提供依據，為質量的穩(wěn)定性提供保證，讓更多患者受益，服務廣大人民，必將創(chuàng)造更大的社會效益.