中藥復(fù)方防治胃癌研究進(jìn)展*

許飛 李學(xué)軍

(1.鳳陽縣人民醫(yī)院，安徽 鳳陽 233100；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230000)

胃癌(gastric carcinoma,GC)是一種始于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，是消化科常見惡性腫瘤之一，臨床常以上腹部疼痛不適、飽脹、體重降低等為主。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，在全球消化道惡性腫瘤中胃癌的發(fā)病率位居第四，死亡率位居第三，嚴(yán)重的威脅著人類的生命健康[1-3]。而我國每年新發(fā)胃癌患者約有67.9萬，其中因胃癌而死亡的患者約有49.8萬[4]，面臨的形勢亦十分嚴(yán)峻。目前，西方醫(yī)學(xué)以手術(shù)，放、化療，分子靶向治療等為主要治療方案，但并不能顯著提高其總體生存率[5]，且胃癌的發(fā)病具有隱匿性，確診時常已進(jìn)展至中晚期[6]，已失去最佳的治療時期，5年生存率依舊很低[7]。反觀傳統(tǒng)中醫(yī)藥，在整體觀的指導(dǎo)下，辨證論治，使胃癌患者的臨床癥狀、生活質(zhì)量得到改善，生存期也得以延長，同時也降低了放、化療帶來的毒副作用。故本文從中藥復(fù)方防治胃癌作用機(jī)制及臨床應(yīng)用等方面展開綜述，以期為中藥復(fù)方今后防治胃癌機(jī)制的進(jìn)一步研究及臨床廣泛運(yùn)用提供科學(xué)依據(jù)、理論基礎(chǔ)。

1 中藥復(fù)方防治胃癌機(jī)制

1.1抑制胃癌細(xì)胞增殖 腫瘤細(xì)胞的惡性增殖是其重要的生物學(xué)特征[8]，如何有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖是抗腫瘤藥物研發(fā)的重要目標(biāo)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方具有明顯的抑制胃癌細(xì)胞增殖的作用。孫夢瑤等[9]研究發(fā)現(xiàn)，左金丸呈濃度依賴性抑制耐順鉑胃癌SGC-7901細(xì)胞的增殖，這與左金丸抑制糖酵解，進(jìn)而減少SGC-7901細(xì)胞增殖所需的能力供應(yīng)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/Akt/mTOR信號通路是影響腫瘤細(xì)胞增殖的重要通路之一[10]，如裴俊文等[11]發(fā)現(xiàn)益氣化瘀散結(jié)方呈濃度依耐性抑制胃癌SGC-7901細(xì)胞的增殖，其機(jī)制與抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路，使SGC-7901細(xì)胞生長周期處于G0/G1有關(guān)。同時還發(fā)現(xiàn)黃芩湯亦能明顯抑制SGC-7901細(xì)胞增殖，并與5-氟尿嘧啶(5-FU)產(chǎn)生協(xié)同作用，使胃癌移植瘤的瘤體體積縮小[12]，這無疑對臨床中藥復(fù)方與化療的聯(lián)合運(yùn)用具有指導(dǎo)意義。miR-7是主要由23個核苷酸所組成的mi RNA，經(jīng)常扮演著抑癌基因的角色，有研究顯示[13]，上調(diào)miR-7表達(dá)可抑制胃癌細(xì)胞的增殖。余婭婭等[14]將養(yǎng)正散結(jié)湯灌胃SD大鼠，后將含養(yǎng)正散結(jié)湯的大鼠血清作用于胃癌MKN-45細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)MKN-45細(xì)胞的增殖明顯受到抑制，這與調(diào)控miR-7/EGFR的表達(dá)有關(guān)。

1.2誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡亦稱Ⅰ型程序性死亡，在腫瘤形成、發(fā)展的過程中起到至關(guān)重要的作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡可達(dá)到抑制癌癥進(jìn)一步發(fā)展的目的[15]。王菁雯等[16]將胃癌MGC-803細(xì)胞皮下注射于裸小鼠右前肢背部近腋窩處，建立移植瘤模型，后將四藤方灌胃建模小鼠，發(fā)現(xiàn)移植瘤瘤體體積明顯縮小，其機(jī)制與四藤方促進(jìn)Caspase-3、Caspase-7等促凋亡蛋白表達(dá)，致使MGC-803細(xì)胞生長受抑制。Bax、Bcl-2分別是Bcl-2家族中的促凋亡蛋白和抑凋亡蛋白[17]，二者在細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。如高宏等[18]研究發(fā)現(xiàn)，重建中氣抗癌湯通過提高Bax蛋白的表達(dá)及抑制Bcl-2蛋白的表達(dá)，促使胃癌SGC7901細(xì)胞的凋亡率明顯提高，并呈濃度依耐性。同時，還發(fā)現(xiàn)經(jīng)方黃連解毒湯可通過調(diào)控線粒體途徑，上調(diào)Bax蛋白表達(dá)、下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)，促進(jìn)胃癌MGC-803細(xì)胞凋亡，最終達(dá)到抗腫瘤的目的[19]。

1.3抑制新生血管生成 腫瘤組織異常血管的新生是惡性腫瘤的重要特征，腫瘤新生血管的生成一方面為其生長提供源源不斷的營養(yǎng)物質(zhì)，另一方面為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移奠定基礎(chǔ)。故而抑制腫瘤血管新生一直是腫瘤領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。如許玲等[20]發(fā)現(xiàn)，解毒散結(jié)方呈濃度依耐性抑制胃癌BGC-823細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)信號通路中VEGF-A/VEGFR-2蛋白的表達(dá)量，抑制新生血管的生成，阻礙了胃癌細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移，發(fā)揮了抗腫瘤作用。董智平等[21]將白鶴方灌胃于胃癌BGC-823原位移植瘤裸鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可明顯降低移植瘤組織中微血管密度，進(jìn)而抑制胃癌血管的新生，這與降低MMP-9表達(dá)有關(guān)。研究顯示，PI3K/AKT信號通路，調(diào)控著VEGF的表達(dá)[22]。如劉寧寧等[23]研究發(fā)現(xiàn)健脾解毒方呈劑量依耐性抑制幽門螺桿菌(Hp)感染的胃癌VEGF表達(dá)，進(jìn)而通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖而阻滯了血管新生，其機(jī)制與影響PTEN/PI3K/AKT信號通路有關(guān)。

1.4抑制胃癌細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移 惡性腫瘤具有向周圍組織侵襲和轉(zhuǎn)移的特征，而這往往是導(dǎo)致癌癥患者治療方案失敗甚至死亡的主要原因[24]。目前諸多研究已證明中藥復(fù)方可有效抑制胃癌細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移。MMPs是腫瘤細(xì)胞成功侵襲、轉(zhuǎn)移的重要條件[25]。如潘傳芳等[26]研究發(fā)現(xiàn)胃腸安方及其不同配伍拆方可有效抑制裸鼠胃癌的原位移植瘤轉(zhuǎn)移，其機(jī)制是抑制胃癌組織MMP-2、MMP-9等的表達(dá)。五龍消癥丸實(shí)現(xiàn)對胃癌BGC-823細(xì)胞的侵襲、遷移的抑制，則通過抑制PI3K/Akt/NF-κB信號通路的活性，進(jìn)而下調(diào)MMP-2、MMP-9的表達(dá)[27]。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是胃癌發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)[28]。如秦夢夢等[29]發(fā)現(xiàn)胃腸安呈濃度依耐性下調(diào)胃癌MKN45細(xì)胞中RUFY3的表達(dá)，可明顯抑制MKN45細(xì)胞的EMT進(jìn)程。與此同時，丁芮等[30]研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，加味小陷胸湯經(jīng)影響Wnt5a/Ca2+/NFAT信號通路，進(jìn)而抑制胃癌MGC-803細(xì)胞通過TGF-β1介導(dǎo)后的EMT進(jìn)程，最終達(dá)到抑制MGC-803細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移的目的。

1.5免疫調(diào)節(jié) 《素問·刺法論》有云：“正氣存內(nèi)，邪不可干”。故而提高免疫力對腫瘤患者的后續(xù)治療和遠(yuǎn)期預(yù)后起到至關(guān)重要的作用。眾所周知，F(xiàn)as家族是調(diào)控細(xì)胞凋亡的主要基因，而Fas、FasL則是該家族的主要成員之一。多項(xiàng)研究顯示[31-32]，F(xiàn)as/FasL系統(tǒng)參與腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸監(jiān)控，這對維護(hù)機(jī)體免疫環(huán)境的穩(wěn)態(tài)具有重要作用。如方麗嬌等[33]發(fā)現(xiàn)加味七方胃痛顆?？苫謴?fù)Fas/FasL系統(tǒng)的平衡性，減少了免疫細(xì)胞的凋亡，恢復(fù)了免疫細(xì)胞對胃癌SGC7901細(xì)胞的殺傷作用，抑制SGC7901細(xì)胞的免疫逃逸。王敏等[34]研究團(tuán)隊(duì)將胃癌MFC細(xì)胞皮下注射于小鼠右側(cè)腋下，建立移植瘤模型，后將益氣健脾化瘀方灌胃建模小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可明顯提高CD4+,CD8+T細(xì)胞群及巨噬細(xì)胞水平，也使髓源抑制性細(xì)胞(免疫抑制細(xì)胞)水平下降，同時發(fā)現(xiàn)與5-FU聯(lián)合運(yùn)用具有協(xié)同作用，降低了化療的毒副作用。這對中藥復(fù)方的臨床推廣無疑具有助力作用。

2 中藥復(fù)方臨床作用

2.1協(xié)同化療，提高療效 目前中藥復(fù)方聯(lián)合化療治療胃癌患者的臨床研究眾多。如黃樹慶等[35]將60例胃癌患者隨機(jī)分為對照組、觀察組，各30例，其中對照組僅予西藥奧沙利鉑+替吉奧化療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上輔以復(fù)方加用膈下逐瘀湯，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組的總有效率為96.67%明顯高于對照組的80% (P<0.05)。代海軍[36]將86例晚期胃癌患者分為化療組(僅予SOX化療治療)、聯(lián)合組(滋陰健脾祛瘀湯聯(lián)合SOX化療治療),結(jié)果聯(lián)合組和化療組的治療有效率分別為69.23%、43.75%，聯(lián)合組治療效果明顯優(yōu)于化療組(P<0.05)。嚴(yán)志華等[37]探究替吉奧聯(lián)合復(fù)方補(bǔ)虛消積方在中晚期胃癌患者中的療效，消積方組在口服替吉奧的同時予補(bǔ)虛消積方治療，替吉奧組則單純口服替吉奧治療，療程結(jié)束后觀察發(fā)現(xiàn)，消積方組的總有效率為73.3%，明顯高于替吉奧組的62.9%(P<0.05)。王銀芳[38]為探究經(jīng)方參苓白術(shù)散加減合阿帕替尼+替吉奧治療方案的臨床效果如何，參照組僅予阿帕替尼+替吉奧方案治療，研究組在參照組的基礎(chǔ)上加服參苓白術(shù)散，療程結(jié)束后觀察發(fā)現(xiàn)，研究組的總有效率為83.33%，明顯高于參照組的63.33%(P<0.05)。王燚霈等[39]對證屬瘀毒內(nèi)阻型中晚期胃癌100例患者，按照統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法分為治療組(50例)、對照組(50例)，對照組予單純化療藥替吉奧膠囊口服治療，治療組予菊藻丸+替吉奧膠囊口服治療，結(jié)果：治療組總有效率為94%，顯著高于對照組的86%(P<0.05)。因此，綜上可知，中藥復(fù)方聯(lián)合化療藥物治療胃癌的有效率明顯優(yōu)于單純化療，可知中藥復(fù)方聯(lián)合化療可進(jìn)一步提高胃癌患者治療的有效率，二者具有協(xié)同作用。

2.2降低化療毒性，提高生活質(zhì)量 化療不僅能殺滅腫瘤細(xì)胞，同時也會殺滅機(jī)體正常細(xì)胞，以前胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等毒副作用，限制了腫瘤患者的后續(xù)治療。而中藥復(fù)方可明顯降低化療產(chǎn)生的毒副作用，這無疑為腫瘤患者的繼續(xù)治療提供可能。如宋成鑫等[40]運(yùn)用復(fù)方養(yǎng)陰健脾散毒法聯(lián)合SOX化療治療晚期胃癌患者，結(jié)果顯示相較于對照組，觀察組患者化療不良反應(yīng)如惡心嘔吐、白細(xì)胞下降以及貧血程度明顯降低(P<0.05)，同時也降低了胃癌腫瘤相關(guān)標(biāo)志物如CEA、CA199及CA125等，患者生活質(zhì)量明顯提高。燕彩霞等[41]采用化痰散結(jié)湯聯(lián)合XELOX(奧沙利鉑+卡培他濱)化療方案對晚期胃癌患者進(jìn)行為期12w的治療，結(jié)果顯示，相較于對照組，觀察組患者的白細(xì)胞下降，神經(jīng)毒性，肝、腎功能下降等毒副作用發(fā)生率明顯降低(P<0.05)。馬麗娟等[42]研究了蒿芩清膽湯聯(lián)合當(dāng)歸補(bǔ)血湯防治胃癌化療后骨髓抑制的效果，對照組僅予化療治療(奧沙利鉑注射液靜滴+替吉奧膠囊、卡培他濱片口服)，治療組在對照組的基礎(chǔ)上予蒿芩清膽湯聯(lián)合當(dāng)歸補(bǔ)血湯口服治療，結(jié)果顯示：治療組骨髓抑制發(fā)生率僅為14.29%，低于對照組的32.14%(P<0.05)。

2.3提高免疫，增強(qiáng)體質(zhì) 腫瘤患者免疫功能的強(qiáng)弱與否與腫瘤的預(yù)后發(fā)展密切相連。房漢南等[43]發(fā)現(xiàn)自擬扶正祛邪方聯(lián)合XP(順鉑+卡培他濱)化療方案,可明顯提高胃癌晚期患者的血CD3+、CD4+及CD4+/CD8+等水平，效果優(yōu)于單純XP化療方案(P<0.05)。裴俊文等[44]將收治的72例胃癌患者均予以常規(guī)化療方案治療，觀察組患者另予補(bǔ)中益氣湯口服，療程結(jié)束觀察發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的Th1細(xì)胞以及Th1/Th2比值明顯提高優(yōu)于對照組(P<0.05)。謝燕華等[45]將收治的112例中晚期胃癌患者分為實(shí)驗(yàn)組、對照組，其中對照組僅予替吉奧膠囊口服，實(shí)驗(yàn)組則加服枳樸六君子湯，結(jié)果實(shí)驗(yàn)組CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+均高于對照組(P<0.05)。

3 小結(jié)

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，胃癌的治療手段不斷更新，無疑給胃癌患者帶來希望的曙光，但仍然存在副作用多、醫(yī)療費(fèi)用高等諸多不足。而傳統(tǒng)中醫(yī)藥，歷史悠久，且具有多靶點(diǎn)、多層次、多途徑等的特點(diǎn)，可通過抑制胃癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡，抑制胃癌新生血管的生成以及免疫調(diào)節(jié)等途徑發(fā)揮治療胃癌的作用，且臨床作用優(yōu)勢明顯，顯示出巨大的開發(fā)潛力。為此，可進(jìn)一步深入挖掘中藥復(fù)方治療胃癌的組方特點(diǎn)以及運(yùn)用現(xiàn)代先進(jìn)技術(shù)探究中藥復(fù)方治療胃癌的具體藥理機(jī)制，以期造福更多的胃癌患者。