中醫(yī)藥治療腦卒中后認知功能障礙的研究進展

崔一之，趙佳琪，董旭，王東巖?

（1. 黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2. 黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院，黑龍江哈爾濱 150001）

腦卒中，又稱“中風”“仆擊”“偏枯”，始見于《黃帝內經(jīng)》，是以猝然昏撲，不省人事，半身不遂，口眼歪斜，言語不利為主癥的病證［1］。中國古醫(yī)籍中并沒有直接闡述“認知功能障礙”這一病名，根據(jù)其主要臨床表現(xiàn)，可將其歸屬“文癡”“呆病”等范疇?！肚Ы稹吩疲骸搬^大法有四，一曰偏枯……三曰風懿，奄勿不知人”。

隨著我國人口老齡化進程加快，腦卒中發(fā)病率呈增長趨勢，具有致殘率高、病死率高、復發(fā)率高等特點［2］，是全球范圍內造成死亡的第二大病因［3］，作為其并發(fā)癥之一的腦卒中后認知功能障礙是一種以記憶力、注意力、思維、執(zhí)行功能障礙等為特征的臨床綜合征［4］。有研究表明腦卒中后3 個月內認知功能障礙的發(fā)病率超過50%［5］?，F(xiàn)將近年來有關中醫(yī)藥治療腦卒中后認知功能障礙的研究進行綜述，為今后研究提出新思路。

1 病因病機

不同醫(yī)家對此病有著不同見解?！毒霸廊珪肥滓妼Ｕ摗鞍V呆”，認為病位在心及肝膽?！端貑枴吩唬骸把⒂谙?，氣并于上，亂而喜忘?！薄妒颐劁洝吩疲骸疤祫葑钍ⅲ魵庾钌睢?，認為痰致呆病?！堆C論》曰：“又凡心有瘀血，亦令健忘”，指出瘀血為其另一重要病因病機。

現(xiàn)代學者對本病的病因病機進行了補充及修正。黃立武等［6］認為呆病與肝關系密切，肝血虛、腦失養(yǎng)是本病主要的病因病機。時晶等［7］分析痰濁是本病的癥狀表現(xiàn)，是影響認知功能狀態(tài)的一個重要因素。李歐等［8］認為血海受損，腦脈瘀滯，輕者神機受損，重者腦海不用。SUN 等從西醫(yī)學角度研究發(fā)現(xiàn)［9］，多年的高血壓病史能引起腦白質疏松，進而影響其神經(jīng)纖維束的傳導通路，最終引起腦白質病變，這是腦卒中后認知功能障礙的另一重要病因。

2 臨床研究

2.1 針刺療法

毫針針刺作為非藥物治療手段，在現(xiàn)代臨床中應用范圍廣泛［10］，內、外、婦、兒各科均有涉及，是臨床中常見的治療方法。針刺治療本病究其病因，施以證治，病位在腦，涉五臟。辨經(jīng)選穴中常以調神、益智為主要治法，以督脈、足少陽、足少陰經(jīng)選穴為主。張園園等［11］選取膻中、氣海、血海、足三里穴，采用三焦針法以“益氣調血、扶本培元”為治法，調補元神，改善認知。國醫(yī)大師孫申田教授［12］在腦卒中后康復治療中以頭針為首選，其理論基礎符合解剖學中頭上體表投射區(qū)域對應認知功能相關的額葉皮質及中腦皮質代表區(qū)，通過手法操作達到一定的刺激量，以改善患者認知功能。楊帆等［13］以“從督論治”長留針為基礎，選取百會穴留針產(chǎn)生恒定的刺激量，使效達病所。張任等［14］采用單純西藥組與針藥結合組相比較，使用蒙特利爾認知量表、生活自理能力表等評價醒腦開竅針法，結果顯示聯(lián)合針刺治療患者的總有效率優(yōu)于單用西藥組。

2.2 艾灸療法

灸，灼也。《針灸大成》載：“藥之不及，針之不到，必須灸之?！本姆▽儆跍責岑煼ǎc燃艾絨后在人體腧穴部位進行施術，其價格低廉、可操作性強，具有溫經(jīng)散寒、扶陽固脫、消瘀散結、防病保健等功效。灸法治病，古人常選擇直接灸于穴位，推崇化膿灸以強身保健，現(xiàn)代灸法多采用懸起灸與隔物灸，在理化雙重作用下激發(fā)經(jīng)氣循行達到治療作用的中醫(yī)傳統(tǒng)外治療法［15］。王巖等［16］采用艾灸督脈配合心俞穴治療腦卒中后輕度認知障礙，結果患者的MMSE 及SDSVD 量表評分均有改善。趙薇等［17］認為益陽灸可行氣溫陽，配合五音療法能調達經(jīng)絡以放松身心。

2.3 內服中藥療法

中藥及其有效成分能對血管性認知功能障礙患者腦神經(jīng)起到保護作用，如芹菜籽提取物丁苯酞、葛根素，杜仲與刺蒺藜等均有營養(yǎng)腦神經(jīng)的功效［18-19］。凌佳等［20］發(fā)現(xiàn)銀杏葉、人參、石菖蒲、川芎、淫羊藿、紅景天、丹參等有效成分及提取物如EGb761、人參皂苷Rg1 與Rd、川芎嗪等在防治VCI 及延緩VD 的發(fā)生中均有效果，可為防治VCI 開創(chuàng)新的治療方向。臨床中，常采用中西醫(yī)結合療法治療腦卒中后認知功能障礙。高永濤［21］采用西藥聯(lián)合地黃飲子治療腦卒中后腎虛痰瘀型癡呆患者，其HDS-R、MMSE、ADAS等指數(shù)均有不同程度改善。黃平林等［22］觀察加味八珍湯聯(lián)合奧拉西坦膠囊對改善腦卒中后認知功能障礙患者的臨床療效情況，發(fā)現(xiàn)其臨床總有效率達95%。通過檢索近年來文獻發(fā)現(xiàn)，選擇養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合鹽酸多奈哌齊或奧拉西坦膠囊中西醫(yī)相結合的方法來治療腦卒中后認知功能障礙較多［23-25］。

2.4 推拿療法

推拿是中國傳統(tǒng)康復手段之一?！度f壽仙書》云：“按摩法能疏通毛竅，運旋榮衛(wèi)”，推拿以循經(jīng)絡、按穴位，通過經(jīng)絡傳導調節(jié)全身血脈，增強正氣［26］。易艷蘭等［27］先指按揉印堂、神庭、攢竹等穴，結合分推前額，指擊頭部，使腦絡通暢、神機得用以改善認知功能。孫莉等［28］采用每日按摩1 次，15 min/次，治療3 個療程后可改善患者腦血流狀況，延緩癡呆進程。周晶等［29］通過手部按摩治療中度癡呆病人激越行為，結果手法干預后在短期內降低了整體激越行為的發(fā)作頻率。王健等［30］基于中醫(yī)神明理論以點按或揉或一指禪推的方式按摩百會、神門、太溪穴的同時聯(lián)合康復訓練，這一非侵入性中西醫(yī)結合康復治療方法可改善患者認知功能的同時提升日常生活能力。龍凌［31］采用頭枕部推拿手法改善患者頭部血液循環(huán)、促進腦細胞功能恢復、提高睡眠質量，從而改善患者腦梗死后輕度認知功能障礙癥狀。

2.5 耳穴療法

《靈樞·口問篇》中提到：“耳者宗脈之所聚也”。耳穴療法亦是中醫(yī)特色傳統(tǒng)療法，使用王不留行籽、菜籽等，通過加減配穴對耳部穴位進行擠壓、按摩以刺激相應耳廓區(qū)域，激活迷走神經(jīng)，以調節(jié)身體各項機能?！吧锶⒗碚摗保?2］認為耳穴是通過調節(jié)神經(jīng)、內分泌及體液產(chǎn)生治療作用。徐光鎮(zhèn)等［33］選擇耳部皮質下、顳、額、心、腎等穴位配合耳穴按摩改善患者認知功能，是一種經(jīng)濟有效的外治療法。王澍欣等［34］認為耳穴與臟腑有著對應關系，VCIND 的發(fā)生與腦、腎、心、肝有關，治療非癡呆型血管認知功能障的耳穴選取皮質下、心、腎、肝、耳中5穴，配合靳三針治療非癡呆型血管認知功能障礙的患者安全有效，無明顯不良反應。張雪朝等［35］通過現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)針刺耳穴可以改善病鼠記憶功能。王建渝［36］認為耳部穴位均由雙重腦神經(jīng)支配，能抑制細胞凋亡，可在一定程度緩解卒中后認知障礙。

3 機制探討

3.1 抑制Aβ沉積及Tau蛋白異常磷酸化

研究表明，遠志皂苷可通過調控AMPK/mTOR/ULK1 通路，增加Beclin-1 及LC3-Ⅱ/Ⅰ蛋白水平激活自噬，保護SH-SY5Y 細胞免受Aβ 積聚物誘導的神經(jīng)毒性，逆轉神經(jīng)元凋亡［37］。張春霞等［38］研究發(fā)現(xiàn)，石菖蒲活性部位中β-細辛醚能有效改善APPswe/PS1dE9 雙轉基因癡呆小鼠學習記憶障礙，其作用機制可能通過抑制APP 的過量表達或促進APP 分解排泄，減少Aβ 的生成，從而減輕Aβ 對神經(jīng)元和神經(jīng)突觸超微結構的毒性損壞，起到保護和修復突觸結構的作用。朱才豐等［39］研究通督調神灸對MCI 大鼠行為學、海馬Aβ的影響，結果大鼠腦內PS-1 mRNA、BACE-1mRNA表達水平降低，阻斷產(chǎn)生Aβ，降低血清IL-6 水平，達到治療MCI 的目的。王瑞瑞等［40］研究發(fā)現(xiàn)，中藥單品和湯劑對PSCI 具有多角度、多層面、多機制的修復作用，既可以清除Aβ，對海馬區(qū)進行修復和保護，又可以抑制海馬區(qū)Tau蛋白及磷酸化水平［41］，改善AD 大鼠認知功能，抑制海馬區(qū)神經(jīng)細胞凋亡和改善海馬結構，清除自由基［42］，且發(fā)現(xiàn)氧化應激損傷與認知功能損害密切相關。劉佳雨等［43］發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境可能通過增強卒中對側海馬、前額葉腦區(qū)中CREB 的磷酸化程度，改善乙?；瘍确€(wěn)態(tài)失衡，增加mGluR2 mRNA 轉錄和蛋白表達，最終改善認知功能。

3.2 抑制炎性細胞因子表達

王淵等［44］研究發(fā)現(xiàn)，“嗅三針”能抑制IL-6、IL-1β 等細胞因子的釋放，減輕炎癥反應的泛化和持續(xù)，降低MG 激活引發(fā)的炎癥反應，提高小鼠學習能力。高夢菲等［45］發(fā)現(xiàn)益腎健腦湯聯(lián)合針刺治療能下調血清miR-27-3p、miR-409-3p 表達，進而抑制小膠質細胞活化和炎癥細胞因子表達，防止疾病進一步發(fā)展。黃源銳等［46］研究發(fā)現(xiàn)，鎮(zhèn)肝熄風湯加味能有效調節(jié)機體在應激環(huán)境刺激下的反應狀態(tài)，有效促進腦組織血流循環(huán)，對腦組織缺氧狀態(tài)起到拮抗作用，緩解機體局部炎性細胞因子高水平表達，抑制局部活化的炎癥級聯(lián)反應，繼而改善腦組織炎性損害，修復細胞神經(jīng)功能，減輕認知功能障礙。

3.3 調節(jié)中樞膽堿能系統(tǒng)

腦卒中后患者中樞膽堿能系統(tǒng)受損，ChAT活性降低，AchE活性增高，導致ACh減少，從而導致PSCI。研究發(fā)現(xiàn)，遠志皂苷可以顯著降低AChE 活性，增加ChAT 活性，升高海馬和額葉皮層中ACh 水平，具有調節(jié)膽堿能活性的作用［47］。王鑫［48］認為淫羊蕾苷可以改善卒中后認知障礙小鼠的認知功能，使環(huán)路中相應腦區(qū)中p-CREB 蛋白降低，提高中樞膽堿能神經(jīng)環(huán)路中乙酰膽堿和膽堿乙?；D移酶水平，改善失衡的組蛋白乙?；瘍确€(wěn)態(tài)。周黎等［49］發(fā)現(xiàn)，加味滌痰湯可通過增加模型大鼠皮質Ach 含量，降低皮質Glu 含量，以及提高模型大鼠海馬組織NGFβ、BDNF 含量，改善血管性輕度認知功能障礙大鼠的學習記憶能力。

3.4 平衡氧化應激反應

氧化應激是神經(jīng)退行性疾病過程中的主要介質，過度氧化應激可損傷血管內皮功能，導致血管性認知障礙［50］。龍建庭等［51］觀察發(fā)現(xiàn)，腦卒中發(fā)病3 個月后認知功能惡化患者血清氧化損傷標志物8-OhdG、3-NT、8-iso-PGF2α 表達高，抗氧化酶T-SOD 活性表達低，發(fā)現(xiàn)腦組織氧化損傷程度與認知功能下降的程度和速度密切相關，氧化損傷標志物表達高的患者，更有可能向癡呆轉化。丹參中提取的二萜醌類化合物丹參酮ⅡA 磺酸鈉，可提高總抗氧化能力，增加超氧化物歧化酶水平，抑制促氧化產(chǎn)物含量，減輕神經(jīng)功能損傷，可能通過抗氧化應激減輕卒中后認知功能損傷［52］。有研究表明，“嗅三針”能提高大腦皮層超氧化物歧化酶（SOD）活性，同時還降低了丙二醛（MDA）含量，發(fā)揮抗氧化作用，保護腦組織［53］。

3.5 抑制神經(jīng)元細胞凋亡

唐強等［54］采用針康法上調腦缺血后缺血半暗區(qū)XIAP 蛋白表達，抑制CASPASE-9 活化，降低線粒體途徑介導的細胞凋亡，從而改善神經(jīng)功能缺損癥狀。王逸如等［55］發(fā)現(xiàn)，清心開竅方的有效成分能不同程度地改善AD大鼠的學習記憶能力，其機制可能與降低海馬區(qū)Bax、Caspase-3 及βAPP 表達，提高Bcl-2 表達，抑制AD大鼠海馬區(qū)內細胞凋亡有關。張松江等［56］通過電針刺激“百會”“風府”和雙側“腎俞”穴調節(jié)Bcl-2、Bax 和Caspase-3，實現(xiàn)其對神經(jīng)元凋亡的拮抗作用，從而對AD 模型小鼠神經(jīng)元起到保護效應，改善小鼠學習記憶功能。LIU 等［57］研究電針“神庭”“百會”穴能通過調節(jié)多種信號通路抑制腦卒中后細胞凋亡，結果電針能抑制JNK 和p38 的激活，增強ERK1/2 的激活，上調Bcl-2/Bax 比值，以改善腦缺血再灌注損傷大鼠神經(jīng)功能。

4 思考與展望

腦卒中后認知功能障礙是腦卒中后常見并發(fā)癥，其治療是一個繁瑣的過程。西醫(yī)常選擇營養(yǎng)腦神經(jīng)及改善微循環(huán)藥物，但尚不能得到滿意療效，具有一定的局限性。通過上述臨床和實驗研究表明，中醫(yī)藥在防治腦卒中后認知功能障礙等方面有較大優(yōu)勢，具有安全性高，副作用小，患者接受性強等特點，尤其在改善癥狀、緩解病情、延緩病程、提高預后等諸多方面效果顯著。然而，目前研究普遍存在一定的問題：①各學者醫(yī)家采用中藥治療此病方法眾多，尚缺乏統(tǒng)一辨證論治原則與規(guī)范化評價標準，療效評價多依靠各式量表的主觀評定，缺乏客觀指標與長期隨訪，結果缺乏可靠性與嚴謹性；②以針灸為主的治療中多以穴方為主，關于手法操作或腧穴特異性的研究較少，可重復性較差；③關于動物實驗中的機制研究雖取得一定進展，但具體作用機制目前尚不明確。因此，今后的研究中應在明確認知功能障礙機制的基礎上，制定出客觀統(tǒng)一的療效評判標準，完善中醫(yī)臨床重復性差的不足，篩選出公認的辨證施治原則與選方選穴方法，充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療腦卒中后認知功能障礙的特色優(yōu)勢，以提高治療效果。