白花丹素藥理作用的研究進展

李 慧，胡恒釗

(1.皖南醫(yī)學(xué)院機能學(xué)實驗實訓(xùn)中心，安徽 蕪湖 241000;2.皖南醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)院，安徽 蕪湖 241000)

白花丹是分布在我國廣東、廣西、云南等南方地區(qū)的民間常用草藥[1-2]，其主要活性成分有萘醌類、香豆素類、有機酸類、甾體類、酚類。白花丹素是從白花丹根部提取的一種天然萘醌。文獻報道白花丹素在腫瘤、炎性反應(yīng)、脊髓損傷等方面均有一定作用[3-4]。本文就白花丹素的藥理作用進行探討。

1 抗炎作用

Mahmoud等研究[5]發(fā)現(xiàn)白花丹素可有效抑制脂多糖(LPS)刺激的佛波酯(PMA)誘導(dǎo)的人THP-1巨噬細胞中關(guān)鍵促炎細胞因子蛋白[白細胞介素(IL)-8、IL-1β、IL-10、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和IL-6]的產(chǎn)生和分泌。Messeha等研究[6]發(fā)現(xiàn)白花丹素還可減少LPS 激活的BV-2小膠質(zhì)細胞促炎細胞因子IL-1α、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、IL-12 p40/p70、單核細胞趨化蛋白(MCP)-5、MCP-1和IL-6的表達，且白花丹素在抑制一氧化氮產(chǎn)生方面比選擇性誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑1-亞氨基乙基(L-N6-)L-NIL(賴氨酸)有效>30 倍。Zheng等發(fā)現(xiàn)白花丹素可預(yù)防人骨關(guān)節(jié)炎軟骨細胞中IL-1β誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)并預(yù)防小鼠骨關(guān)節(jié)炎的進展[7]，這可能與白花丹素抑制IL-1β誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)，減少NO、前列腺素-2(PGE2)、iNOS、環(huán)氧化酶(COX)-2、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-1、MMP-3和 MMP-13的表達，減少人骨關(guān)節(jié)炎(OA)軟骨細胞中聚集蛋白聚糖和膠原蛋白-Ⅱ的降解有關(guān)。劉玉等研究[8]發(fā)現(xiàn)白花丹素可通過降低蛋白酪氨酸激酶2(JAK2)及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)的磷酸化程度而降低人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細胞增殖活力并誘導(dǎo)其凋亡。劉昌明等研究[9]發(fā)現(xiàn)白花丹素可通過抗炎、抗氧化，激活NLRP3/P13K/AKT/NF-kB通路而減輕IgA腎損傷。Wang等研究[10]發(fā)現(xiàn)白花丹素在體內(nèi)降低輔助性T細胞17(Th17)并改善重組人調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)，并在體外Th17 極化條件下增加Tregs，通過調(diào)節(jié)Treg/Th17 細胞失衡和關(guān)節(jié)勻漿上清液和血清中促炎細胞因子TNF-α和IL-1β的表達而改善膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎。

Wang等研究[11]發(fā)現(xiàn)白花丹素通過抑制炎性和膠原蛋白的產(chǎn)生來保護肝臟免受暴發(fā)性肝衰竭和慢性肝纖維化。

2 抗氧化作用

Gupta等報道[12]白花丹素作為維生素K3類似物，可通過抑制氧化應(yīng)激和炎性來改善瘧疾發(fā)病機制。Chu等報道[13]白花丹素可顯著降低暴露于過氧化氫的髓核細胞中活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生、脂質(zhì)過氧化及TNF-α、IL-1β 和 IL-6 的水平，提高谷胱甘肽(GSH)含量，以及過氧化氫酶 (CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px) 的活性、抑制caspase-9及caspase-3的活性，并下調(diào)哺乳動物的轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)表達和上調(diào)核因子E2相關(guān)因子-2(Nrf-2)表達，從而減弱過氧化氫誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)和細胞凋亡，保護髓核細胞。此外，Zhang等報道[14]白花丹素可保護Wistar大鼠免受SCI誘導(dǎo)的脊髓損傷，其可能與白花丹素減少脊髓損傷誘導(dǎo)的促炎細胞因子TNF-α、IL-1β表達，降低脊髓損傷誘導(dǎo)的活性氧(ROS)和脂質(zhì)過氧化物水平，增強抗氧化狀態(tài)來減輕氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)核 Nrf-2 和 NF-κB表達有關(guān)。余驍?shù)葓蟮繹15]白花丹素可減輕β-淀粉樣蛋白片段25～35(Aβ25～35)誘導(dǎo)的SK-N-SH細胞建立的阿爾茨海默病模型的細胞凋亡及氧化應(yīng)激損傷，其主要機制可能與上調(diào)miR-499a-5p表達有關(guān)。Zhang等研究[16]發(fā)現(xiàn)白花丹素通過抑制尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(NOX4)衍生的ROS 激活的NLRP3炎性體減輕人SH-SY5Y 細胞中氧-葡萄糖剝奪/復(fù)氧誘導(dǎo)的損傷。Wang等報道[17]白花丹素通過Nrf-2信號傳導(dǎo)介導(dǎo)對心肌缺血/再灌注損傷的心臟保護作用。Wang等報道[18]白花丹素通過調(diào)節(jié)抗氧化防御系統(tǒng)和Nrf-2信號傳導(dǎo)來防止Aβ25-35誘導(dǎo)的毒性過程中的氧化還原狀態(tài)和炎性反應(yīng)激活。

3 抗纖維化作用

Lee等發(fā)現(xiàn)白花丹素可抑制p300組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶的活性、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)誘導(dǎo)的促纖維化靶基因表達和成纖維細胞系的增殖從而改善博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化[19]。Shi等還發(fā)現(xiàn)白花丹素通過調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad和Akt/mTOR通路減輕大鼠創(chuàng)傷性氣管狹窄并抑制肺成纖維細胞增殖和分化[20]。Chen等發(fā)現(xiàn)白花丹素對四氯化碳(CCl4)誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化及重組人肝素表皮結(jié)核性生長因子(HB-EGF)誘導(dǎo)的大鼠肝星狀細胞系(HSC-T6)均有抑制作用，其作用機制可能與白花丹素抑制表皮生長因子受體(EGFR)磷酸化減STAT3的活化有關(guān)[21]。謝議鳳等報道白花丹素在體內(nèi)可以抑制TGF-β1、結(jié)締組織生長因子(CTGF)、纖維黏連蛋白(FN)的表達，減少細胞外基質(zhì)的積聚，從而改善腎纖維化[22]。

4 抗腫瘤作用

Sameni等研究[23-24]發(fā)現(xiàn)白花丹素在MDA-MB-231和MCF-7兩種人乳腺癌細胞中誘導(dǎo)細胞毒性以及細胞周期停滯、DNA 損傷、細胞凋亡以及端粒和端粒酶活性的抑制并誘導(dǎo)細胞質(zhì)空泡化和細胞周期G2/M通過抑制蛋白酶體和破壞巰基穩(wěn)態(tài)來抑制MDA-MB-231細胞。Sakunrangsit等研究[25]發(fā)現(xiàn)白花丹素通過靶向Wnt/β-catenin通路抑制內(nèi)分泌耐藥乳腺癌中的癌癥干細胞樣細胞、血管生成并抑制細胞增殖和侵襲。 Zhong等研究[26]發(fā)現(xiàn)白花丹素還通過基質(zhì)細胞衍生因子(SDF-1)/CXCR4-CXCR7 軸抑制肝細胞癌血管生成。Li等還研究[27]發(fā)現(xiàn)白花丹素可通過抑制SIVA/mTOR信號通路來抑制肝癌的增殖和誘導(dǎo)細胞凋亡。Rajendra等研究[28]發(fā)現(xiàn)極低濃度的白花丹素(2.5 μmol/L)可通過線粒體膜電位喪失和半胱天冬酶活化有效誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移性視網(wǎng)膜母細胞瘤細胞的細胞毒性，且誘導(dǎo)高水平的細胞死亡。Yin等研究[29]發(fā)現(xiàn)白花丹素可通過調(diào)節(jié)p38 MAPK 和PI3K/Akt/mTOR介導(dǎo)的p53/GLUT1/MMP2 通路而產(chǎn)生抗舌鱗狀細胞癌 (TSCC) 活性。Shen等研究[30-32]發(fā)現(xiàn)白花丹素還具有抗骨肉瘤活性，其機制與抑制Ezrin、p-Ezrin，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和MMP-2/9基因和蛋白表達，增加細胞內(nèi)ROS水平和激活線粒體途徑有關(guān)。Checker等研究[33]發(fā)現(xiàn)白花氮素可通過增加氧化應(yīng)激、半胱天冬酶活性和線粒體膜電位喪失誘導(dǎo)小鼠和人類 T 細胞淋巴瘤細胞系的凋亡。Binoy等報道[34]白花丹素誘導(dǎo)細胞質(zhì)空泡化和細胞周期G2到M停滯，導(dǎo)致宮頸癌細胞(HeLa)細胞活力降低，這與抑制蛋白酶體和破壞巰基穩(wěn)態(tài)有關(guān)。Joo等研究[35]發(fā)現(xiàn)白花丹素通過上調(diào)胃癌細胞中SHP1的表達和抑制JAK2/STAT3通路，是細胞生長、遷移、侵襲和凋亡的潛在調(diào)節(jié)劑。劉方方等研究[36]發(fā)現(xiàn)白花丹素在體內(nèi)外對Lewis肺癌均有一定的抑制作用，其機制可能與下調(diào)Bcl-2、VEGF蛋白的表達有關(guān)。Jiang等研究[37]發(fā)現(xiàn)白花丹素在體外和體內(nèi)對非小細胞肺癌(NSCLC)發(fā)揮有效的抗腫瘤活性，其機制與促進ROS產(chǎn)生，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)激通路，誘導(dǎo)細胞凋亡，同時降低NSCLC 癌細胞中ADP-核糖基化因子1(ARF1)的表達水平有關(guān)。Panda等研究[38]發(fā)現(xiàn)白花丹素通過增強活性氧的生成促進對吉非替尼敏感和耐藥的A549肺癌細胞系中線粒體介導(dǎo)的細胞凋亡。Alharbi等研究[39]發(fā)現(xiàn)白花丹素作為一種氧化應(yīng)激劑，通過調(diào)節(jié)NKA的活性而顯示出抗犬癌活性。孫歡研究發(fā)現(xiàn)白花丹素可抑制直腸癌增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，其機制可能與減少Glut-1、MMP-2的表達有關(guān)[40]。白利容等研究[41]發(fā)現(xiàn)白花丹素對喉鱗癌細胞增殖、遷移和侵襲有一定的抑制作用，其機制可能與下調(diào)LINC01615表達有關(guān)。Zhang等研究[42]發(fā)現(xiàn)白花丹素通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT信號通路在子宮內(nèi)膜癌中誘導(dǎo)Ishikawa細胞周期停滯、自噬和細胞凋亡。Cao等研究[43]發(fā)現(xiàn)白花丹素通過阻斷 STAT3-PLK1-AKT 信號通路抑制食管癌細胞的增殖和存活。Alem等研究[44]發(fā)現(xiàn)白花丹素通過作用于絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路及其相關(guān)基因，對黑色素瘤癌細胞具有抗侵襲和抗轉(zhuǎn)移作用。

5 抗糖尿病作用

Sunil等發(fā)現(xiàn)白花丹素可降低鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的血糖，增強葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(GLUT4)易位并有助于葡萄糖穩(wěn)態(tài)[45]。Yong等發(fā)現(xiàn)白花丹素還可以通過阻斷包括NOX4信號傳導(dǎo)在內(nèi)的途徑改善糖尿病腎病[46]。雷靜文等發(fā)現(xiàn)白花丹素可減輕高糖高脂飲食小鼠肝臟脂肪含量，維持脂肪代謝，抑制肝臟糖異生[47]。

6 其他藥理作用

此外，白花丹素除了抗炎、抗氧化、抗纖維化等藥理作用外，還具有多種藥理作用。Li等研究[48]發(fā)現(xiàn)白花丹素通過調(diào)節(jié)心臟生物標(biāo)志物、抗氧化劑和細胞凋亡信號減輕多柔比星誘導(dǎo)的大鼠心臟毒性。Pai等研究[49]發(fā)現(xiàn)白花丹素通過抑制胰脂肪酶和脂肪細胞分化發(fā)揮抗肥胖作用。Periasamy等研究[50]發(fā)現(xiàn)白花素對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的體外抗菌活性。Shao等研究[51]發(fā)現(xiàn)白花丹素可以改善傷口愈合活性，并可以作為一種有效的抗糖尿病和抗炎劑。葉瑩等研究[52]發(fā)現(xiàn)白花丹素可抑制視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞氧化應(yīng)激的損傷，進而可以減少細胞凋亡，其機制可能與抑制NF-κB、Nrf-2、COX-2、血紅素氧合酶-1(HO-1)和Caspase-3蛋白表達有關(guān)。此外，白花丹素還可用于治療沙眼，結(jié)膜病等眼科疾病[53]。