內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療早期胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素分析

吉棟德，段旭紅，榮光宏，逯艷艷，李曉林，薛曉紅，許國(guó)彩，安玲，劉芝蘭

（1.青海省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，青海西寧 810007；2. 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科，北京 100853）

早期胃癌（early gastric carcinoma，EGC）是指癌變組織局限于黏膜層或黏膜下層的病變。隨著內(nèi)鏡下檢查及治療設(shè)備的研發(fā)，以及內(nèi)鏡下操作技術(shù)的成熟，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）逐漸應(yīng)用于EGC的治療中，并取得了與根治性外科切除手術(shù)相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?年生存率在90%以上[1]，該術(shù)式在國(guó)外已成為治療EGC的首選方法。同時(shí)，ESD 手術(shù)具有創(chuàng)傷小和恢復(fù)快的優(yōu)勢(shì)，不會(huì)破壞胃正常解剖結(jié)構(gòu)及分泌功能[2-3]。2018第5 版日本《胃癌治療指南》[4]指出，對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)＜1%的病變，ESD 具有與外科手術(shù)相同的治療效果，是絕對(duì)適應(yīng)證。但是，在創(chuàng)傷減少的同時(shí)，由于ESD手術(shù)保留了更多的胃黏膜組織，術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)可能也會(huì)增高[5]。因此，明確ESD治療EGC術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，對(duì)于更好地把控ESD適應(yīng)證，制定相應(yīng)的治療策略，提高早期胃癌治愈率，具有重要的指導(dǎo)意義。本研究旨在探討ESD 術(shù)后EGC 復(fù)發(fā)的相關(guān)危險(xiǎn)因素?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2016年1月－2019年12月青海省人民醫(yī)院消化內(nèi)科258例實(shí)施ESD手術(shù)的EGC患者，根據(jù)術(shù)后復(fù)查結(jié)果，分為復(fù)發(fā)組（n=14） 和未復(fù)發(fā)組（n=244）。258 例患者中，男160 例，女98 例，年齡38～70 歲，平均（55.2±7.6）歲。258 例患者共計(jì)切除286處病變，病變平均大小為（3.6±1.3）cm，對(duì)于存在多處病變的病例，在進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析中，選擇一處病變組織浸潤(rùn)深度較深和（或）直徑較大的相關(guān)數(shù)據(jù)納入研究序列。所有患者術(shù)前均接受胃鏡下組織活檢，并經(jīng)病理證實(shí)為EGC。同時(shí)進(jìn)行內(nèi)鏡窄帶成像（narrow band imaging，NBI）、放大內(nèi)鏡（magnifying endoscopy，ME）和（或）超聲內(nèi)鏡檢查，以評(píng)估病變的性質(zhì)、大小和深度等。完善心肺功能、凝血功能、血生化等檢查，評(píng)估患者全身狀況，排除麻醉及ESD手術(shù)操作禁忌。所有患者均知曉ESD手術(shù)操作流程及術(shù)后發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，并簽署知情同意書。

1.2 ESD手術(shù)適應(yīng)證

指南[4]明確ESD 的絕對(duì)適應(yīng)證為：①＞2.0 cm 肉眼可見的黏膜內(nèi)癌（cT1a）、分化型癌，無(wú)潰瘍或潰瘍瘢痕；②≤3.0 cm 肉眼可見的黏膜內(nèi)癌（cT1a）、分化型癌，存在潰瘍或潰瘍瘢痕。擴(kuò)大適應(yīng)證為：≤2.0 cm肉眼可見的黏膜內(nèi)癌（cT1a）、未分化型癌，無(wú)潰瘍或潰瘍瘢痕。術(shù)前通過(guò)ME、NBI 和超聲內(nèi)鏡等輔助檢查精確評(píng)估病變的性質(zhì)、范圍和浸潤(rùn)深度等，可有效掌握ESD手術(shù)的適應(yīng)證。

1.3 操作器械

GIF Q260J 胃鏡（日本Olympus），胃鏡前端帶軟式透明帽（日本Olympus），Erbotom VIO200D 或ICC200 高頻電設(shè)備（德國(guó)ERBE），Olympus 注水泵、CO2氣泵、注射針、針形切開刀、Dual 刀、IT 刀、Hook刀、熱活檢鉗和止血夾等各種內(nèi)鏡下操作器械。以甘油果糖配適量美蘭作為黏膜下注射液，并在注射液中按1∶100 000配腎上腺素。

1.4 ESD手術(shù)過(guò)程

常規(guī)全身麻醉后氣管插管，置入胃鏡尋找病變，確定病變位置后，采用NBI 放大觀察或使用0.4%靛胭脂噴灑于病變表面，以明確病變與正常黏膜的交界。距離病變邊緣1.0 cm處行點(diǎn)狀電熱凝固標(biāo)記，點(diǎn)與點(diǎn)之間的間隔約0.2 cm。將配置好的黏膜下注射液沿標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)進(jìn)行多點(diǎn)黏膜下注射至整塊黏膜隆起。使用IT刀于標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)約0.5 cm處環(huán)形切開至黏膜下層，經(jīng)黏膜開口處進(jìn)行黏膜下剝離，剝離過(guò)程中根據(jù)黏膜隆起情況，適當(dāng)補(bǔ)充注射黏膜下注射液，盡可能完整剝離病變黏膜。在剝離過(guò)程中，如遇滲血或活動(dòng)性出血，應(yīng)及時(shí)電凝止血，以確保操作視野清晰。對(duì)于小血管出血，可使用IT 刀或Dual 刀凝固止血；若發(fā)生較大血管破裂出血時(shí)，需使用電熱止血鉗凝固止血。值得注意的是，若在剝離過(guò)程中遇到較大的血管，可先行使用電熱止血鉗鉗夾凝固，再繼續(xù)剝離，以預(yù)防出血。完整剝離病變黏膜組織后，需仔細(xì)檢查創(chuàng)面，對(duì)裸露的血管使用電熱止血鉗鉗夾凝固，以預(yù)防術(shù)后遲發(fā)性出血的發(fā)生。病變黏膜組織整塊完整切除為整塊切除，病變黏膜分次多塊切除或未完全切除則為不完整切除。

1.5 術(shù)后病理

將切除的病變黏膜展平固定并測(cè)量其大小，以10%福爾馬林溶液固定后送病理檢查，明確病變的性質(zhì)、分化程度以及是否浸潤(rùn)脈管，判斷切除的黏膜邊緣和基底部是否暴露病變組織。若病理結(jié)果提示標(biāo)本的邊緣和（或）基底部未暴露癌變組織，無(wú)脈管浸潤(rùn)，癌變侵及深度未超過(guò)黏膜肌層以下500 μm，則達(dá)到治愈性切除，即R0 切除。若術(shù)后病理提示標(biāo)本的邊緣和（或）基底殘留癌細(xì)胞，癌變浸潤(rùn)深度超過(guò)黏膜肌層以下500 μm，則未達(dá)到治愈性切除，即R1切除。根據(jù)浸潤(rùn)深度的不同，病變局限于黏膜內(nèi)層記為M，病變侵及黏膜下層記為SM，其中黏膜肌層以下垂直深度500 μm 是區(qū)分黏膜下層淺層（SM1）及深層（SM2或以上）浸潤(rùn)的臨界值。

1.6 術(shù)后處理

術(shù)后常規(guī)給予禁食、補(bǔ)液、抑酸、胃黏膜保護(hù)劑、抗炎和止血等治療，第2天開始酌情進(jìn)流食，密切監(jiān)護(hù)患者的生命體征。復(fù)查血常規(guī)，觀察血紅蛋白變化情況，對(duì)存在遲發(fā)性出血者急診行內(nèi)鏡下止血治療；若發(fā)生胃壁穿孔則給予內(nèi)鏡下鈦夾夾閉及胃腸減壓治療。對(duì)于切緣或基底部存在癌細(xì)胞殘留者，再次行ESD或追加外科手術(shù)治療。

1.7 隨訪

術(shù)后1、3、6 和12 個(gè)月于本科內(nèi)鏡中心復(fù)查胃鏡，之后每年復(fù)查1次，了解ESD術(shù)后創(chuàng)面愈合情況及是否存在復(fù)發(fā)，隨訪截止時(shí)間為2020年12月。其中，復(fù)發(fā)是指原腫物病變切除部位及其周圍1.0 cm以內(nèi)再次發(fā)生腫瘤病變（術(shù)后12 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)為同時(shí)性復(fù)發(fā)，術(shù)后超過(guò)12個(gè)月復(fù)發(fā)則為異時(shí)性復(fù)發(fā)）。對(duì)可疑復(fù)發(fā)的病例行HE染色和ME檢查，并取組織活檢。根據(jù)復(fù)查情況，將患者分為復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組。對(duì)于存在復(fù)發(fā)的患者，根據(jù)組織病理學(xué)檢查結(jié)果，可追加ESD或外科手術(shù)治療。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選用SPSS 20.0 軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例表示，行χ2檢驗(yàn)；用Logistic 回歸模型對(duì)影響術(shù)后復(fù)發(fā)的因素進(jìn)行多因素分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料

術(shù)后復(fù)發(fā)14 例，復(fù)發(fā)率為5.4%，平均復(fù)發(fā)時(shí)間為（10.6±4.3）個(gè)月。復(fù)發(fā)病例中，12 例達(dá)到整塊切除，有9 例達(dá)到R0 切除；6 例病變位于上段胃，4例位于中段胃，4 例位于下段胃，有3 例存在多處病變；病變最大徑≤2.0 cm者5例，2.0～4.0 cm者5例，≥4.0 cm 者4 例；鏡下分型Ⅰ型0 例，Ⅱa型5 例，Ⅱb型3例，Ⅱc型4例，Ⅱa+Ⅱc型2例；病理結(jié)果為分化型10例，未分化型4例；病變浸潤(rùn)深度為M～SM1者8例，SM2或以上者6例。復(fù)發(fā)病例中，5例再次接受ESD 治療，9 例接受外科根治性手術(shù)切除治療。截止2020年12月，無(wú)死亡病例。

2.2 術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析

如表1所示，單因素分析表明，兩組患者病變浸潤(rùn)深度、病變大小以及是否達(dá)到R0 切除比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而年齡、性別、病變位置、是否多發(fā)占位、分化類型、是否整塊切除和病變鏡下分型等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析Table 1 Univariate analysis of postoperative recurrence

2.3 術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素分析

進(jìn)一步采用Logistic 回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示：病變浸潤(rùn)深度為SM2 或以上（=5.22，95%CI：1.257～21.648，P=0.023）、病變最大徑≥4.0 cm （=5.23，95%CI：1.331～20.568，P=0.018）是影響ESD 術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of postoperative recurrence

3 討論

近年來(lái)，隨著醫(yī)療水平及人們對(duì)健康意識(shí)的提高，EGC的檢出率明顯增高。EGC患者若能得到及時(shí)治療，其5年生存率可達(dá)90%以上[1]。隨著微創(chuàng)外科技術(shù)的發(fā)展和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理念的轉(zhuǎn)變，醫(yī)務(wù)工作者追求既能保證根治病變，又能最大限度地減少對(duì)患者的侵襲性損傷，從而避免過(guò)度治療，保留機(jī)體的正常生理結(jié)構(gòu)及功能，以提高患者的生活質(zhì)量。隨著內(nèi)鏡設(shè)備的發(fā)展，以及內(nèi)鏡操作技術(shù)的提高，ESD逐漸應(yīng)用于EGC 的治療中，并取得了良好的治療效果，已成為EGC 的主要治療方法。ESD 由內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）發(fā)展而來(lái)，其切除深度包括黏膜全層、黏膜肌層及大部分黏膜下層，突破了EMR 對(duì)于切除病變黏膜范圍及深度的限制，與EMR 比較，其可控制黏膜剝離范圍及深度，可切除淺表凹陷型病變，可一次性整塊剝除較大病變，局部復(fù)發(fā)率還低，且完整地剝離病變組織有助于根據(jù)腫瘤組織的浸潤(rùn)深度進(jìn)行病理分期[6-7]，對(duì)于EMR 術(shù)后復(fù)發(fā)的病例可進(jìn)一步通過(guò)ESD 切除。KIM等[8]報(bào)道，ESD 的整塊切除率為81.3%，治愈性切除率為86.1%，5年生存率為96.6%，局部復(fù)發(fā)率為0.9%，異時(shí)癌的發(fā)生率為7.8%。ESD 僅局部切除癌變組織，較外科手術(shù)可更多地保留胃黏膜組織，但術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可能隨之增高。有研究[9-13]表明，ESD 治療EGC 的術(shù)后局部復(fù)發(fā)率為0.3%～10.3%。本研究中，入組病例均接受ESD 治療，術(shù)后局部復(fù)發(fā)率為5.4%（14/258），與文獻(xiàn)[9-13]報(bào)道結(jié)果相似。

目前，分析ESD術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)危險(xiǎn)因素，提高EGC 的遠(yuǎn)期療效非常重要。SEKIGUCHI 等[14]指出，非治愈性切除是影響ESD 術(shù)后局部復(fù)發(fā)的相關(guān)因素。TOYOKAWA 等[15]指出，內(nèi)鏡操作者經(jīng)驗(yàn)不足、病變組織范圍過(guò)大、病變位于上段胃以及病變組織浸潤(rùn)黏膜下層是導(dǎo)致ESD 非治愈性切除的危險(xiǎn)因素。JANG等[16]指出，病變直徑＞2.0 cm是ESD術(shù)后局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。KIM 等[17]分析了1 083 例EGC 患者實(shí)施ESD 治療后的臨床療效，結(jié)果顯示：病變＞2.0 cm、切緣殘留長(zhǎng)度＞0.6 cm是影響術(shù)后局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。OJIMA 等[18]對(duì)85 例病變組織浸潤(rùn)黏膜下層的EGC患者采用ESD治療，隨訪發(fā)現(xiàn)12 例患者存在癌殘留或復(fù)發(fā)，其指出：病變組織浸潤(rùn)黏膜下層是影響癌殘留或術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。本研究總結(jié)本院消化內(nèi)鏡中心近4年實(shí)施ESD治療的258例EGC患者的臨床及隨訪資料，單因素分析顯示，病變浸潤(rùn)深度、病變大小以及是否達(dá)到R0 切除是影響ESD 術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素；多因素分析顯示，病變的浸潤(rùn)深度為≥SM2（=5.22，95%CI：1.257～21.648，P=0.023）、病變最大徑≥4.0 cm（=5.23，95%CI：1.331～20.568，P=0.018）是影響ESD術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。值得注意的是，既往有研究[16，19]顯示，病變最大徑≥2.0 cm 是影響ESD 術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，而本研究分析得出病變最大徑≥4.0 cm是ESD術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，可能與本研究病例數(shù)較少有關(guān)。筆者認(rèn)為，病變過(guò)大以及浸潤(rùn)深度增加會(huì)加大剝離難度，操作者會(huì)擔(dān)心剝離創(chuàng)面過(guò)大或過(guò)深導(dǎo)致出血、穿孔等并發(fā)癥，使病變剝離不夠完全，進(jìn)而導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)。因此，術(shù)前需通過(guò)NBI、ME 和超聲內(nèi)鏡等檢查評(píng)估病變大小和浸潤(rùn)深度，還要提高術(shù)者的內(nèi)鏡下操作水平，從而提高EGC的治愈率，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。

綜上所述，ESD治療EGC臨床療效好，病變浸潤(rùn)深度及大小是影響ESD術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。術(shù)前需充分檢查，以了解癌變大小和浸潤(rùn)深度等，同時(shí)還要不斷提高術(shù)者的內(nèi)鏡下操作水平，從而提高ESD治療的長(zhǎng)期療效。