右美托咪定聯(lián)合遠端缺血預(yù)處理對胸腔鏡手術(shù)老年患者局部腦氧飽和度及術(shù)后譫妄的影響*

熊暢，彭文勇，趙棟，許多嘉，藍志堅

（浙江大學醫(yī)學院附屬金華醫(yī)院麻醉科，浙江金華 321000）

近年來，電視輔助胸腔鏡手術(shù)因其創(chuàng)傷小及術(shù)后恢復快等優(yōu)點，已成為胸外科的主要手術(shù)方式，但患者術(shù)中需行單肺通氣（one-lung ventilation，OLV），易造成術(shù)側(cè)肺萎陷，引起嚴重的通氣血流比例失調(diào)、缺氧性肺血管收縮、缺血再灌注損傷和大量炎性細胞因子釋放，導致包括腦在內(nèi)的多種組織器官功能障礙，甚至會出現(xiàn)永久性損傷[1-2]。局部腦氧飽和度（regional cerebral oxygen saturation，rSO2）是反映腦灌注及腦氧供需平衡的重要指標，尤其老年患者行OLV時，因氧飽和度下降及炎癥細胞因子過度釋放會引起術(shù)中rSO2降低，從而誘發(fā)腦功能障礙[3]。術(shù)后譫妄（postoperative delirium，POD）則是術(shù)后神經(jīng)功能紊亂的早期表現(xiàn)，與病死率密切相關(guān)[4]。右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是選擇性α2受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、抑制交感活性及抗炎作用，能改善經(jīng)皮動脈血氧飽和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SpO2），并促進術(shù)后腦功能恢復[5]。遠端缺血預(yù)處理（remote ischemic preconditioning，RIPC）是一種通過激發(fā)內(nèi)源性保護途徑發(fā)揮組織器官保護作用的方法，簡單且無創(chuàng)。多項研究[6-8]表明，RIPC 能夠改善腦部微循環(huán)，增加腦灌注量。因此，本研究擬探討Dex聯(lián)合RIPC 對胸腔鏡OLV 老年患者rSO2及POD 的影響，以期能改善該類患者術(shù)后神經(jīng)功能，提高術(shù)后恢復質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年9月－2020年12月于本院行電視輔助胸腔鏡手術(shù)的老年患者80 例，采用隨機數(shù)表法分為4 組（每組20 例）：對照組（C 組）、單純Dex 組（Dex 組）、單純RIPC 組（RIPC 組）和Dex 聯(lián)合RIPC組（Dex+RIPC組）。4組患者年齡、性別、體重指數(shù)（boby mass index， BMI）、 美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA） 分級、手術(shù)時間以及OLV 時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 4組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data in 4 groups

納入標準：ASA 分級為Ⅰ級或Ⅱ級；年齡65～75歲；BMI 18～25 kg/m2；手術(shù)時間1.5～3.0 h。排除標準：嚴重心動過緩、傳導阻滯及心肌缺血、高血壓、糖尿病以及肝、腎衰竭者；有腦血管病變及腦卒中病史者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準（No：2019第165號），并與患者及其家屬簽訂知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 麻醉前準備患者入室后常規(guī)監(jiān)測心電圖（electrocardiogram，EEG）、心率（heart rate，HR）、無創(chuàng)血壓、SpO2和腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）等，行橈動脈及右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺置管，監(jiān)測動脈血壓及中心靜脈壓（central venous pressure，CVP），記錄患者rSO2變化。

1.2.2 麻醉誘導依次注入依托咪酯0.20～0.30 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg 和維庫溴銨0.15～0.20 mg/kg，100%氧濃度正壓通氣5 min 后，插入雙腔支氣管導管，并以纖維支氣管鏡定位。

1.2.3 麻醉維持術(shù)中以七氟醚1%～3%吸入，瑞芬太尼5.0～10.0 μg/（kg·h） 和順式阿曲庫銨0.05～0.10 mg/（kg·h）持續(xù)泵注，根據(jù)BIS 值調(diào)節(jié)麻醉深度，使BIS 維持在40～60。OLV 前呼吸參數(shù)設(shè)置為：潮氣量8～10 mL/kg，呼吸頻率10～12 次/min；行OLV 后：潮氣量6～8 mL/kg，呼吸頻率12～15 次/min，術(shù)中維持呼氣末二氧化碳分壓（partial pressure of end-tidal carbon dioxide，PetCO2）在35～45 mmHg。術(shù)中參照CVP 及平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）控制液體輸入，并監(jiān)測每小時尿量。當術(shù)中HR 低于50 次/min 或大于100 次/min 時，則分別給予阿托品或艾司洛爾處理；當MAP 波動大于基礎(chǔ)水平20%，則分別采用烏拉地爾降壓或麻黃堿升壓處理。所有患者術(shù)后均接受患者自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled analgesia，PCA），電子PCA泵藥物配方：舒芬太尼2 μg/kg+托烷司瓊10 mg稀釋至100.0 mL；PCA 泵參數(shù)設(shè)置為負荷量2.0 mL，背景劑量1 mL/h，劑量為2.5 mL，鎖定時間為15 min。

Dex 組在麻醉誘導時按0.5 μg/kg 泵注Dex（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：11110734）15 min，再以0.3～0.5 μg/（kg·h）持續(xù)泵注，至手術(shù)結(jié)束前30 min 停止。RIPC 組在氣管插管后10 min 于右膝上方綁定止血帶，使止血帶壓力達到200 mmHg時持續(xù)5 min，再松開止血帶5 min，重復3 個循環(huán)，共30 min。Dex+RIPC 組則用Dex 及RIPC 共同處理（具體方法同上）。C組綁定止血帶但不施加壓力，同時在術(shù)中泵注與Dex等量的生理鹽水。

1.3 觀察指標

于麻醉誘導前（T0）、OLV 前（T1）、OLV 后10 min（T2）、OLV 后30 min（T3）、OLV 結(jié)束時（T4）以及手術(shù)結(jié)束時（T5）記錄各組患者rSO2；于T0、T2、T4、術(shù)后6 h（T6）以及術(shù)后24 h（T7）抽取患者靜脈血，檢測血清白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）含量；在術(shù)后1 d 采用譫妄評定方法中文修訂版（confusion assessment method-Chinese reversion，CAM-CR）[9]評估各組患者POD 的情況，包括：急性起病、注意障礙、定向障礙、記憶力減退、知覺減退、興奮、遲滯、病情波動和睡眠－醒周期改變等項目（≤19 分：無POD；20～22分：可疑POD；＞22分：POD）；記錄各組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

選用SPSS 22.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)不同時點比較采用單因素重復測量方差分析；計數(shù)資料以例或百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。雙尾概率P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 4組患者不同時點炎癥因子比較

T0時點，各組患者IL-6、TNF-α 以及IL-10 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與C 組比較，Dex 組、RIPC 組和Dex+RIPC 組在T4、T6和T7時點IL-6 和TNF-α 均有不同程度下降，下降幅度由高到底依次是Dex+RIPC 組、Dex 組和RIPC 組；而IL-10 則有不同程度升高，升高幅度由高到底依次是Dex+RIPC 組、Dex 組以及RIPC組。見表2。

表2 4組患者不同時點炎癥因子比較 （pg/mL，±s）Table 2 Comparison of inflammatory cytokines in 4 groups at different time points （pg/mL，±s）

表2 4組患者不同時點炎癥因子比較 （pg/mL，±s）Table 2 Comparison of inflammatory cytokines in 4 groups at different time points （pg/mL，±s）

注：1）與T0比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；2）與C組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；3）與Dex組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；4）與RIPC組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）

組別IL-6 C組（n=20）Dex組（n=20）RIPC組（n=20）Dex+RIPC組（n=20）F值P值TNF-α C組（n=20）Dex組（n=20）RIPC組（n=20）Dex+RIPC組（n=20）F值P值IL-10 C組（n=20）Dex組（n=20）RIPC組（n=20）Dex+RIPC組（n=20）F值P值T0 T4 T6 T7 20.5±3.9 19.7±3.2 21.0±3.5 20.8±3.1 0.50 0.686 94.0±4.81）67.3±4.51）2）82.2±6.41）2）3）59.5±4.11）2）3）4）185.16 0.000 87.9±4.21）60.8±4.51）2）76.6±6.01）2）3）53.9±8.01）2）3）4）136.22 0.000 24.1±4.7 22.9±3.61）23.2±4.1 21.2±3.62）1.88 0.140 20.4±3.8 20.4±4.0 19.9±2.8 19.7±3.3 0.21 0.891 61.6±6.01）53.6±6.41）2）55.9±5.81）2）48.6±4.91）2）3）4）17.15 0.000 57.3±5.31）48.7±5.41）2）52.6±5.21）2）3）42.7±4.21）2）3）4）30.69 0.000 29.0±5.41）26.5±4.11）27.1±4.81）24.3±4.71）2）3.36 0.023 30.2±4.61）38.0±7.01）2）33.4±3.31）2）3）38.1±4.41）2）4）14.23 0.001 23.8±2.8 24.6±4.2 24.7±2.7 23.7±3.1 0.92 0.434 27.8±3.11）36.0±4.01）2）32.6±2.81）2）3）39.4±3.81）2）3）4）40.62 0.000 31.7±3.81）41.5±4.21）2）38.5±3.11）2）3）49.0±5.51）2）3）4）56.65 0.000

2.2 4組患者不同時點rSO2比較

T0和T1時點，4 組患者rSO2比較，差異無統(tǒng)計學意義；與C組比較，Dex組、RIPC組和Dex+RIPC組rSO2在T2、T3、T4和T5時點均有不同程度升高，升高幅度由高到低依次是Dex+RIPC 組、RIPC 組和Dex組。見表3。

表3 4組患者不同時點rSO2比較 （%，±s）Table 3 Comparison of rSO2 in 4 groups at different time points （%，±s）

表3 4組患者不同時點rSO2比較 （%，±s）Table 3 Comparison of rSO2 in 4 groups at different time points （%，±s）

注：1）與T0比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；2）與C組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；3）與Dex組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；4）與RIPC組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）

組別C組（n=20）Dex組（n=20）RIPC組（n=20）Dex+RIPC組（n=20）F值P值T0 T1 T2 T3 T4 T5 59.3±2.41）60.7±2.31）62.7±1.91）2）3）64.6±2.61）2）3）4）20.80 0.000 62.9±3.7 62.4±3.5 62.7±2.3 61.7±2.7 0.63 0.601 69.2±3.31）69.4±3.21）69.1±2.81）68.6±3.01）0.24 0.866 62.8±3.2 63.6±2.1 64.3±2.41）66.4±2.51）2）3）4）6.61 0.000 58.6±2.31）60.2±2.31）2）62.1±2.71）2）3）64.0±2.61）2）3）4）18.07 0.000 55.3±1.91）57.0±2.41）2）58.9±1.91）2）3）60.4±2.51）2）3）4）20.70 0.000

2.3 4組患者術(shù)后情況比較

C組、Dex組、RIPC組和Dex+RIPC組患者中分別有8例（40%）、3例（15%）、4例（20%）和1例（5%）出現(xiàn)POD/可疑POD，Dex+RIPC組POD發(fā)生率明顯低于C組、Dex組以及RIPC組（P＜0.05）。與C組比較，Dex組、RIPC組和Dex+RIPC組術(shù)后1 d CAM-CR評分差值明顯降低（P＜0.05），Dex+RIPC組術(shù)后1 d CAM-CR評分差值明顯低于Dex組和RIPC組（P＜0.05），但Dex組與RIPC組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 4組患者術(shù)后情況比較Table 4 Comparison of postoperative conditions in 4 groups

2.4 4組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較

與C組比較，Dex+RIPC組蘇醒期躁動和術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率明顯降低（P＜0.05）；4 組患者心動過緩和低血壓發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 4組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較 例（%）Table 5 Comparison of incidence of postoperative complications in 4 groups n（%）

3 討論

術(shù)后神經(jīng)功能障礙（postoperative neurological dysfunction，PND）是老年患者術(shù)后早期常見的并發(fā)癥。其中，POD是最重要的表現(xiàn)之一，與術(shù)后住院時間延長、腦損傷加重和死亡率增高密切相關(guān)[4]。POD的發(fā)病原因有很多，術(shù)中腦灌注不足是其中之一，且大量炎性細胞因子釋放參與了POD的病理過程[10]。胸腔鏡手術(shù)因有OLV 的要求，通氣/血流比例失調(diào)，缺氧性肺血管收縮會造成氧飽和度明顯下降，而氧化應(yīng)激和肺缺血再灌注損傷又引起炎性細胞因子大量釋放，兩者共同作用加重了老年患者OLV 后的PND。因此，有效的抗炎和維持適當?shù)哪X灌注對于減輕老年患者胸腔鏡手術(shù)PND顯得十分必要。

Dex作為一種選擇性α2受體激動劑，其抗炎特性已得到廣泛認可。有研究[11]表明，Dex 可改善圍術(shù)期rSO2，發(fā)揮腦保護作用。但關(guān)于Dex降低POD發(fā)生率的意見尚未統(tǒng)一。有研究[5，12]認為，Dex 能夠降低多類手術(shù)的POD 發(fā)生率，但2017年的一項多中心大樣本研究[13]表示，Dex不能減少POD發(fā)生。

RIPC 是在缺血預(yù)處理的基礎(chǔ)上作出改進，主要通過對上/下肢骨骼肌進行缺血預(yù)處理，從而發(fā)揮器官組織間的保護作用。RIPC 最大的優(yōu)點在于其屬于無創(chuàng)操作，實施方便，不會增加患者額外的醫(yī)療費用。有文獻[6-8]報道，RIPC 能發(fā)揮圍術(shù)期心肺腎腦肝等多臟器保護作用；也有文獻[14-15]報道，未發(fā)現(xiàn)RIPC的多器官保護效果，或其僅對部分器官可能存在保護作用。目前，學術(shù)界對上述原因進行分析總結(jié)，可以明確的是：RIPC 能通過誘發(fā)體內(nèi)的內(nèi)源性保護途徑發(fā)揮器官保護作用，而合并糖尿病等代謝性疾病，或術(shù)中丙泊酚長時間泵注和長期服用某些藥物，可能會削弱RIPC 誘發(fā)保護性途徑的能力。因此，在本研究中，排除了嚴重高血壓及糖尿病患者，并避免術(shù)中丙泊酚長時間泵注，盡量減少已知因素對RIPC的影響。

本研究表明，相對于C組，Dex和RIPC單獨使用時均有一定的抗炎（抑制促炎細胞因子IL-6/TNF-α釋放，促進抗炎細胞因子IL-10 釋放）及穩(wěn)定術(shù)中rSO2的作用，Dex 的抗炎效果優(yōu)于RIPC，而RIPC 改善腦部微循環(huán)、穩(wěn)定rSO2的效果優(yōu)于Dex，雖然Dex組和RIPC 組術(shù)后CAM-CR 評分均有所降低，但均未明顯降低POD 發(fā)生率。值得注意的是，Dex 與RIPC的聯(lián)合應(yīng)用，不僅具有更強的抗炎效果和穩(wěn)定rSO2的作用，還明顯降低了POD 發(fā)生率，減輕了POD 的嚴重程度，并減少了術(shù)后惡心嘔吐及蘇醒期躁動發(fā)生。

綜上所述，Dex 聯(lián)合RIPC 抗炎效果好，可以穩(wěn)定rSO2，并可能通過上述途徑降低老年患者OLV 后POD 的發(fā)生率，減輕PND。但關(guān)于Dex 和RIPC 改善PND的機制、影響因素、發(fā)揮腦保護的內(nèi)在聯(lián)系（兩者效果的疊加或相互促進）還需探討，其用于其他類型手術(shù)的效果以及在合并更多基礎(chǔ)疾病患者中的應(yīng)用前景，仍需今后進一步研究。