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    免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)糖尿病2例報(bào)道及文獻(xiàn)回顧

    2022-02-17 04:56:18任堯堯張琳琳王瑜鐘殿勝
    中國(guó)肺癌雜志 2022年1期
    關(guān)鍵詞:胰島素血糖糖尿病

    任堯堯 張琳琳 王瑜 鐘殿勝

    免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)作為一類新型抗腫瘤藥物,已經(jīng)在惡性黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌等惡性腫瘤治療中表現(xiàn)出顯著療效。自2011年上市以來(lái),隨著應(yīng)用的普及,不良反應(yīng)也逐漸被了解。由于ICIs特定的作用目標(biāo)及機(jī)制,可引起自身免疫及炎癥效應(yīng),也被稱為免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse effects, irAEs)。與傳統(tǒng)化療的不良反應(yīng)不同,irAEs表現(xiàn)隱匿且涉及身體各個(gè)系統(tǒng),某些嚴(yán)重不良反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致患者中(終)止治療,甚至威脅生命。

    由于ICIs阻斷T細(xì)胞上的抑制分子使T細(xì)胞活化,活化的T細(xì)胞除攻擊腫瘤細(xì)胞外,會(huì)破壞免疫耐受從而與自身抗原發(fā)生反應(yīng)。在涉及程序性死亡受體-1(programmed cell death-1, PD-1)/細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)單克隆抗體的臨床試驗(yàn)中均有自身免疫性內(nèi)分泌疾病的報(bào)道,多為垂體炎、甲狀腺功能異常,對(duì)于自身免疫性糖尿病的報(bào)道較少。

    1 病例資料

    病例1,女性,71歲。2020年2月因“咳嗽伴消瘦1月”就診。胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography, CT)示右肺門增大,縱隔多發(fā)增大淋巴結(jié)融合,考慮腫瘤性病變。腹部CT示右側(cè)腎上腺結(jié)節(jié),不除外轉(zhuǎn)移。頸部CT示雙側(cè)鎖骨上窩腫大淋巴結(jié),以右側(cè)為著。腦部磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)示多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤。行B超引導(dǎo)下頸部淋巴結(jié)穿刺活檢術(shù),病理:小細(xì)胞癌,考慮轉(zhuǎn)移性,Ki-67 index約90%。既往吸煙史40年,平均40支/日;否認(rèn)糖尿病、自身免疫性疾病及家族遺傳病史。入院診斷:廣泛期小細(xì)胞肺癌。2020年3月開始給予依托泊苷+卡鉑+度伐利尤單抗治療。4個(gè)周期療效評(píng)價(jià)為部分緩解(partial response, PR)(圖1)。行全腦放療同時(shí)度伐利尤單抗維持治療。2020年9月因肺部腫塊較前略增大(圖2A),腎上腺轉(zhuǎn)移增大(圖2B)給予局部放療(肺部、腎上腺)并繼續(xù)度伐利尤單抗維持治療。2020年11月患者不明原因血糖增高(圖3),無(wú)惡心、嘔吐、乏力、煩渴多尿、精神癥狀、視力下降、四肢麻涼等,無(wú)發(fā)熱、感染等應(yīng)激狀況。院外自測(cè)空腹血糖15.4 mmol/L-30 mmol/L。入院查空腹血糖13.92 mmol/L;糖化血紅蛋白9.8%;C肽0.14 ng/mL;胰島細(xì)胞抗體(islet cell antibody, ICA)(-)、谷氨酸脫羧酶抗體(glutamic acid decarboxylaseantibody, GADA)(-)(表1)。排除自發(fā)性1型糖尿病、2型糖尿病,考慮特發(fā)性糖尿?。ㄋ幬锵嚓P(guān))。診斷:ICI相關(guān)糖尿病,不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria adverse events, CTCAE)2級(jí)。給予甘精胰島素、谷賴胰島素控制血糖。血糖平穩(wěn)后,繼續(xù)度伐利尤單抗維持治療至今,且仍使用甘精胰島素、谷賴胰島素控制血糖,空腹血糖維持5.5 mmol/L-9.6 mmol/L。

    圖1 病例1基線影像及4個(gè)周期治療后療效評(píng)價(jià)Fig 1 Baseline image of case 1 and efficacy evaluation after 4 cycles of treatment

    圖3 病例1空腹血糖變化曲線Fig 3 Curve of fasting plasma glucose (FPG) in case 1

    表1 患者化驗(yàn)檢查表Tab 1 Biochemical data of two cases

    病例2,患者,女性,61歲。2018年因頸部淋巴結(jié)腫大就診。胸部CT示右肺門偏上方軟組織增厚,右上肺支氣管狹窄伴周圍腫物影,伴縱隔侵犯及右上肺阻塞性炎性改變;右肺門及縱隔內(nèi)淋巴結(jié)腫大。頸部淋巴結(jié)穿刺活檢顯示低分化腺癌,免疫組化支持肺來(lái)源。驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)陰性。給予貝伐珠單抗+培美曲塞+卡鉑治療5周期,后培美曲塞+貝伐珠單抗維持。2019年12月右頸部淋巴結(jié)增大、腎上腺新發(fā)轉(zhuǎn)移灶,療效評(píng)價(jià)為疾病進(jìn)展,結(jié)合患者既往程序性死亡配體1(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性比例評(píng)分(tumor proportion score, TPS)為60%,給予帕博利珠單抗200 mg+貝伐珠單抗400 mg治療。2個(gè)周期治療后右頸部包塊明顯縮小。2020年2月1日患者晚餐后出現(xiàn)嘔吐,嘔吐物為內(nèi)容物,夜間出現(xiàn)呼吸困難,次日晨起癥狀加重,伴有意識(shí)不清,逐漸昏迷。急診化驗(yàn)?zāi)蛲w4+,血?dú)鈖H 6.98,血糖29.8 mmol/L??紤]糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis, DKA)予補(bǔ)液、胰島素泵降糖、糾酮等治療后癥狀緩解。行胰腺CT平掃未見(jiàn)明顯異常;C肽<0.01 ng/mL;人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)-DR4陽(yáng)性。(表1)。診斷為ICIs相關(guān)糖尿病,CTCAE 4級(jí)。給予德谷胰島素及谷賴胰島素治療,皮下血糖儀監(jiān)測(cè)血糖。血糖穩(wěn)定后患者更換化療方案,未再使用帕博利珠單抗。

    2 討論

    2.1 流行病學(xué) ICIs相關(guān)糖尿病發(fā)生率在隨機(jī)臨床研究中報(bào)道為0.2%[1],真實(shí)世界約0.9%(27/2,960)[2]。平均發(fā)病年齡61歲(22歲-84歲),亞裔約占15%。發(fā)病患者用藥方案包括單藥PD-1單抗(65/91, 71%)、PD-L1單抗(7/91, 8%)、CTLA-4單抗(3/91, 3%)、CTLA-4聯(lián)合PD-1(14/91, 15%)。一般發(fā)生在用藥后4.5個(gè)周期(1個(gè)-17個(gè)),聯(lián)合用藥出現(xiàn)時(shí)間早于單藥治療(2.7個(gè)周期,范圍:1個(gè)-5個(gè))[3]。

    我們的病例均為亞裔女性,糖尿病確診年齡>60歲,并且既往均無(wú)糖尿病史。病例1使用的度伐利尤單抗為PD-L1單抗,根據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道PD-L1單抗誘發(fā)糖尿病的發(fā)生率低于PD-1[4]。病例1由于沒(méi)有糖尿病史及相關(guān)癥狀,沒(méi)有常規(guī)監(jiān)測(cè)隨機(jī)及餐后血糖,只是在空腹血糖檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)血糖增高,對(duì)于部分患者存在空腹血糖正常而餐后血糖異常的情況,并且該患者在確診糖尿病時(shí)糖化血紅蛋白已有升高,不排除患者糖尿病發(fā)病時(shí)間早于7個(gè)月的可能。病例2在使用PD-1單抗6周后出現(xiàn)ICI相關(guān)糖尿病,與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

    2.2 診斷及鑒別診斷 ICIs相關(guān)糖尿病臨床表現(xiàn)無(wú)特異性,個(gè)體差異顯著,輕者僅表現(xiàn)為血糖升高,嚴(yán)重者可出現(xiàn)DKA。診斷依據(jù)為:若患者使用ICIs前血糖正常,治療后滿足以下三條之一時(shí)即可診斷:①典型糖尿病癥狀(高血糖所導(dǎo)致的煩渴、多飲、多尿、體重減輕)或皮膚瘙癢、視力模糊等急性代謝紊亂的臨床表現(xiàn)并且隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L;②空腹血糖≥7.0 mmol/L;③口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test, OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L[5]。我們報(bào)道的2例患者在使用免疫治療前血糖均正常,用藥后空腹血糖升高,符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。

    既往報(bào)道的ICIs相關(guān)糖尿病患者中至少有一種胰島自身抗體陽(yáng)性者,占53%(47/88),而兩種或兩種以上的自身抗體陽(yáng)性者占15%(13/88)。GADA陽(yáng)性率為51%,ICA陽(yáng)性率為13%,IAA陽(yáng)性率為26%,鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8陽(yáng)性率為4%。GADA陽(yáng)性患者的平均發(fā)病時(shí)間更短,為3.1個(gè)周期(范圍:1個(gè)-17個(gè))[3]。我們報(bào)道的病例僅病例2 IAA為弱陽(yáng)性,其余抗體均為陰性。在ICIs相關(guān)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)中,抗體不作為確診依據(jù)。

    ICIs相關(guān)性糖尿病與自發(fā)性1型糖尿病存在一定差異(表2)。我們報(bào)道的2例患者,藥物暴露史明確,且確診糖尿病年齡與自發(fā)性1型糖尿病患者差別較大?;?yàn)室檢測(cè)C-肽水平均低于檢測(cè)下限,并且始終沒(méi)有恢復(fù)。在診斷糖尿病過(guò)程中2例患者腹部CT沒(méi)有顯示胰腺異常表現(xiàn)。病例2存在HLA-DR4陽(yáng)性,可能是其出現(xiàn)爆發(fā)型糖尿病表現(xiàn)的原因。

    表2 ICIs相關(guān)性糖尿病與自發(fā)性1型糖尿病的鑒別Tab 2 Differentiation between ICIs related diabetes mellitus and spontaneous type 1 diabetes mellitus

    2.3 機(jī)制 ICIs相關(guān)糖尿病多見(jiàn)于接受抗PD-1或PD-L1治療的患者,這種特定ICIs傾向于影響特定的內(nèi)分泌器官的現(xiàn)象可能暗藏了irAEs的機(jī)制。例如PD-1/PD-L1單抗甲狀腺功能障礙更常見(jiàn),伊匹木單抗更易出現(xiàn)垂體炎。不同ICIs引起irAE發(fā)生率不同的原因尚不清楚,但可能與靶組織對(duì)損傷或炎癥的反應(yīng)或ICIs對(duì)自身反應(yīng)性T細(xì)胞的影響有關(guān)[9]。ICIs相關(guān)糖尿病患者隨機(jī)胰高血糖素水平?jīng)]有降低,表明損傷的靶細(xì)胞為胰島β細(xì)胞,而α細(xì)胞沒(méi)有受到影響[2]。

    動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)非肥胖糖尿?。╪on-obese diabetes,NOD)小鼠在免疫性糖尿病的發(fā)病進(jìn)程中,β細(xì)胞上PD-L1表達(dá)增加[10]。缺乏PD-1的NOD小鼠會(huì)迅速發(fā)展為自身免疫性糖尿病[11]。PD-L1在β細(xì)胞中表達(dá),而PD-1受體在T細(xì)胞中表達(dá),相互作用的PD-1/PD-L1抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞的激活,從而保護(hù)自身避免免疫性糖尿病[12]。給NOD小鼠注射PD-1/PD-L1單抗可導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生,并伴有特異性CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的廣泛破壞性胰島炎[13]。Guleria等[14]研究表明,與野生型NOD對(duì)照組相比,PD-L1/PD-L2缺陷型NOD小鼠的胰腺中會(huì)積聚CD8+T細(xì)胞,從而誘導(dǎo)針對(duì)胰島β細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)并快速破壞胰島β細(xì)胞。CTLA-4單抗治療的患者較少誘發(fā)糖尿病的原因在于其配體為CD80和CD86[15]。

    2.4 治療及轉(zhuǎn)歸 依據(jù)《免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)專家共識(shí)》[5],對(duì)于ICIs相關(guān)性糖尿病應(yīng)盡早啟動(dòng)胰島素治療,并且需對(duì)患者進(jìn)行飲食、生活方式及血糖監(jiān)測(cè)等方面的宣教。糖尿病的發(fā)生不是繼續(xù)PD-1或PD-L1單抗治療的禁忌,患者可以在胰島素治療的同時(shí)繼續(xù)ICIs治療。病例1經(jīng)過(guò)內(nèi)分泌專家指導(dǎo)治療,通過(guò)短效和長(zhǎng)效胰島素的使用控制了血糖,并繼續(xù)度伐利尤單抗治療,目前仍在治療中。病例2在使用帕博利珠單抗2個(gè)周期后突然發(fā)生DKA,考慮為爆發(fā)型糖尿病,并且該患者存在糖尿病敏感基因HLA-DR4。由于患者irAE分級(jí)為4級(jí),停止了帕博利珠單抗使用,但停藥后依然需要外源性胰島素控制血糖。

    通過(guò)臨床病例及文獻(xiàn)回顧,提醒我們?cè)谂R床實(shí)踐中應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑(特別是PD-1/PD-L1單抗),應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)靜脈血糖、糖化血紅蛋白及C肽水平。HLA基因型有助于早期識(shí)別ICIs相關(guān)性糖尿病的高危人群。在確診ICIs相關(guān)性糖尿病后應(yīng)盡早啟動(dòng)胰島素治療。ICIs相關(guān)糖尿病通常是永久性的,因此ICIs治療停止后也應(yīng)繼續(xù)糖尿病的治療和隨訪。血糖控制平穩(wěn)后ICIs再重啟問(wèn)題需要腫瘤專家、內(nèi)分泌專家共同討論。

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