• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    免疫檢查點抑制劑相關(guān)糖尿病2例報道及文獻回顧

    2022-02-17 04:56:18任堯堯張琳琳王瑜鐘殿勝
    中國肺癌雜志 2022年1期
    關(guān)鍵詞:胰島素血糖糖尿病

    任堯堯 張琳琳 王瑜 鐘殿勝

    免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)作為一類新型抗腫瘤藥物,已經(jīng)在惡性黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌等惡性腫瘤治療中表現(xiàn)出顯著療效。自2011年上市以來,隨著應(yīng)用的普及,不良反應(yīng)也逐漸被了解。由于ICIs特定的作用目標(biāo)及機制,可引起自身免疫及炎癥效應(yīng),也被稱為免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse effects, irAEs)。與傳統(tǒng)化療的不良反應(yīng)不同,irAEs表現(xiàn)隱匿且涉及身體各個系統(tǒng),某些嚴重不良反應(yīng)會導(dǎo)致患者中(終)止治療,甚至威脅生命。

    由于ICIs阻斷T細胞上的抑制分子使T細胞活化,活化的T細胞除攻擊腫瘤細胞外,會破壞免疫耐受從而與自身抗原發(fā)生反應(yīng)。在涉及程序性死亡受體-1(programmed cell death-1, PD-1)/細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)單克隆抗體的臨床試驗中均有自身免疫性內(nèi)分泌疾病的報道,多為垂體炎、甲狀腺功能異常,對于自身免疫性糖尿病的報道較少。

    1 病例資料

    病例1,女性,71歲。2020年2月因“咳嗽伴消瘦1月”就診。胸部計算機斷層掃描(computed tomography, CT)示右肺門增大,縱隔多發(fā)增大淋巴結(jié)融合,考慮腫瘤性病變。腹部CT示右側(cè)腎上腺結(jié)節(jié),不除外轉(zhuǎn)移。頸部CT示雙側(cè)鎖骨上窩腫大淋巴結(jié),以右側(cè)為著。腦部磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)示多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤。行B超引導(dǎo)下頸部淋巴結(jié)穿刺活檢術(shù),病理:小細胞癌,考慮轉(zhuǎn)移性,Ki-67 index約90%。既往吸煙史40年,平均40支/日;否認糖尿病、自身免疫性疾病及家族遺傳病史。入院診斷:廣泛期小細胞肺癌。2020年3月開始給予依托泊苷+卡鉑+度伐利尤單抗治療。4個周期療效評價為部分緩解(partial response, PR)(圖1)。行全腦放療同時度伐利尤單抗維持治療。2020年9月因肺部腫塊較前略增大(圖2A),腎上腺轉(zhuǎn)移增大(圖2B)給予局部放療(肺部、腎上腺)并繼續(xù)度伐利尤單抗維持治療。2020年11月患者不明原因血糖增高(圖3),無惡心、嘔吐、乏力、煩渴多尿、精神癥狀、視力下降、四肢麻涼等,無發(fā)熱、感染等應(yīng)激狀況。院外自測空腹血糖15.4 mmol/L-30 mmol/L。入院查空腹血糖13.92 mmol/L;糖化血紅蛋白9.8%;C肽0.14 ng/mL;胰島細胞抗體(islet cell antibody, ICA)(-)、谷氨酸脫羧酶抗體(glutamic acid decarboxylaseantibody, GADA)(-)(表1)。排除自發(fā)性1型糖尿病、2型糖尿病,考慮特發(fā)性糖尿?。ㄋ幬锵嚓P(guān))。診斷:ICI相關(guān)糖尿病,不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria adverse events, CTCAE)2級。給予甘精胰島素、谷賴胰島素控制血糖。血糖平穩(wěn)后,繼續(xù)度伐利尤單抗維持治療至今,且仍使用甘精胰島素、谷賴胰島素控制血糖,空腹血糖維持5.5 mmol/L-9.6 mmol/L。

    圖1 病例1基線影像及4個周期治療后療效評價Fig 1 Baseline image of case 1 and efficacy evaluation after 4 cycles of treatment

    圖3 病例1空腹血糖變化曲線Fig 3 Curve of fasting plasma glucose (FPG) in case 1

    表1 患者化驗檢查表Tab 1 Biochemical data of two cases

    病例2,患者,女性,61歲。2018年因頸部淋巴結(jié)腫大就診。胸部CT示右肺門偏上方軟組織增厚,右上肺支氣管狹窄伴周圍腫物影,伴縱隔侵犯及右上肺阻塞性炎性改變;右肺門及縱隔內(nèi)淋巴結(jié)腫大。頸部淋巴結(jié)穿刺活檢顯示低分化腺癌,免疫組化支持肺來源。驅(qū)動基因檢測陰性。給予貝伐珠單抗+培美曲塞+卡鉑治療5周期,后培美曲塞+貝伐珠單抗維持。2019年12月右頸部淋巴結(jié)增大、腎上腺新發(fā)轉(zhuǎn)移灶,療效評價為疾病進展,結(jié)合患者既往程序性死亡配體1(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)腫瘤細胞陽性比例評分(tumor proportion score, TPS)為60%,給予帕博利珠單抗200 mg+貝伐珠單抗400 mg治療。2個周期治療后右頸部包塊明顯縮小。2020年2月1日患者晚餐后出現(xiàn)嘔吐,嘔吐物為內(nèi)容物,夜間出現(xiàn)呼吸困難,次日晨起癥狀加重,伴有意識不清,逐漸昏迷。急診化驗?zāi)蛲w4+,血氣pH 6.98,血糖29.8 mmol/L??紤]糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis, DKA)予補液、胰島素泵降糖、糾酮等治療后癥狀緩解。行胰腺CT平掃未見明顯異常;C肽<0.01 ng/mL;人類白細胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)-DR4陽性。(表1)。診斷為ICIs相關(guān)糖尿病,CTCAE 4級。給予德谷胰島素及谷賴胰島素治療,皮下血糖儀監(jiān)測血糖。血糖穩(wěn)定后患者更換化療方案,未再使用帕博利珠單抗。

    2 討論

    2.1 流行病學(xué) ICIs相關(guān)糖尿病發(fā)生率在隨機臨床研究中報道為0.2%[1],真實世界約0.9%(27/2,960)[2]。平均發(fā)病年齡61歲(22歲-84歲),亞裔約占15%。發(fā)病患者用藥方案包括單藥PD-1單抗(65/91, 71%)、PD-L1單抗(7/91, 8%)、CTLA-4單抗(3/91, 3%)、CTLA-4聯(lián)合PD-1(14/91, 15%)。一般發(fā)生在用藥后4.5個周期(1個-17個),聯(lián)合用藥出現(xiàn)時間早于單藥治療(2.7個周期,范圍:1個-5個)[3]。

    我們的病例均為亞裔女性,糖尿病確診年齡>60歲,并且既往均無糖尿病史。病例1使用的度伐利尤單抗為PD-L1單抗,根據(jù)既往文獻報道PD-L1單抗誘發(fā)糖尿病的發(fā)生率低于PD-1[4]。病例1由于沒有糖尿病史及相關(guān)癥狀,沒有常規(guī)監(jiān)測隨機及餐后血糖,只是在空腹血糖檢查時偶然發(fā)現(xiàn)血糖增高,對于部分患者存在空腹血糖正常而餐后血糖異常的情況,并且該患者在確診糖尿病時糖化血紅蛋白已有升高,不排除患者糖尿病發(fā)病時間早于7個月的可能。病例2在使用PD-1單抗6周后出現(xiàn)ICI相關(guān)糖尿病,與文獻報道一致。

    2.2 診斷及鑒別診斷 ICIs相關(guān)糖尿病臨床表現(xiàn)無特異性,個體差異顯著,輕者僅表現(xiàn)為血糖升高,嚴重者可出現(xiàn)DKA。診斷依據(jù)為:若患者使用ICIs前血糖正常,治療后滿足以下三條之一時即可診斷:①典型糖尿病癥狀(高血糖所導(dǎo)致的煩渴、多飲、多尿、體重減輕)或皮膚瘙癢、視力模糊等急性代謝紊亂的臨床表現(xiàn)并且隨機血糖≥11.1 mmol/L;②空腹血糖≥7.0 mmol/L;③口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test, OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L[5]。我們報道的2例患者在使用免疫治療前血糖均正常,用藥后空腹血糖升高,符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。

    既往報道的ICIs相關(guān)糖尿病患者中至少有一種胰島自身抗體陽性者,占53%(47/88),而兩種或兩種以上的自身抗體陽性者占15%(13/88)。GADA陽性率為51%,ICA陽性率為13%,IAA陽性率為26%,鋅轉(zhuǎn)運蛋白8陽性率為4%。GADA陽性患者的平均發(fā)病時間更短,為3.1個周期(范圍:1個-17個)[3]。我們報道的病例僅病例2 IAA為弱陽性,其余抗體均為陰性。在ICIs相關(guān)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)中,抗體不作為確診依據(jù)。

    ICIs相關(guān)性糖尿病與自發(fā)性1型糖尿病存在一定差異(表2)。我們報道的2例患者,藥物暴露史明確,且確診糖尿病年齡與自發(fā)性1型糖尿病患者差別較大。化驗室檢測C-肽水平均低于檢測下限,并且始終沒有恢復(fù)。在診斷糖尿病過程中2例患者腹部CT沒有顯示胰腺異常表現(xiàn)。病例2存在HLA-DR4陽性,可能是其出現(xiàn)爆發(fā)型糖尿病表現(xiàn)的原因。

    表2 ICIs相關(guān)性糖尿病與自發(fā)性1型糖尿病的鑒別Tab 2 Differentiation between ICIs related diabetes mellitus and spontaneous type 1 diabetes mellitus

    2.3 機制 ICIs相關(guān)糖尿病多見于接受抗PD-1或PD-L1治療的患者,這種特定ICIs傾向于影響特定的內(nèi)分泌器官的現(xiàn)象可能暗藏了irAEs的機制。例如PD-1/PD-L1單抗甲狀腺功能障礙更常見,伊匹木單抗更易出現(xiàn)垂體炎。不同ICIs引起irAE發(fā)生率不同的原因尚不清楚,但可能與靶組織對損傷或炎癥的反應(yīng)或ICIs對自身反應(yīng)性T細胞的影響有關(guān)[9]。ICIs相關(guān)糖尿病患者隨機胰高血糖素水平?jīng)]有降低,表明損傷的靶細胞為胰島β細胞,而α細胞沒有受到影響[2]。

    動物實驗發(fā)現(xiàn)非肥胖糖尿病(non-obese diabetes,NOD)小鼠在免疫性糖尿病的發(fā)病進程中,β細胞上PD-L1表達增加[10]。缺乏PD-1的NOD小鼠會迅速發(fā)展為自身免疫性糖尿病[11]。PD-L1在β細胞中表達,而PD-1受體在T細胞中表達,相互作用的PD-1/PD-L1抑制自身反應(yīng)性T細胞的激活,從而保護自身避免免疫性糖尿病[12]。給NOD小鼠注射PD-1/PD-L1單抗可導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生,并伴有特異性CD8+T細胞介導(dǎo)的廣泛破壞性胰島炎[13]。Guleria等[14]研究表明,與野生型NOD對照組相比,PD-L1/PD-L2缺陷型NOD小鼠的胰腺中會積聚CD8+T細胞,從而誘導(dǎo)針對胰島β細胞的自身免疫反應(yīng)并快速破壞胰島β細胞。CTLA-4單抗治療的患者較少誘發(fā)糖尿病的原因在于其配體為CD80和CD86[15]。

    2.4 治療及轉(zhuǎn)歸 依據(jù)《免疫檢查點抑制劑引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)專家共識》[5],對于ICIs相關(guān)性糖尿病應(yīng)盡早啟動胰島素治療,并且需對患者進行飲食、生活方式及血糖監(jiān)測等方面的宣教。糖尿病的發(fā)生不是繼續(xù)PD-1或PD-L1單抗治療的禁忌,患者可以在胰島素治療的同時繼續(xù)ICIs治療。病例1經(jīng)過內(nèi)分泌專家指導(dǎo)治療,通過短效和長效胰島素的使用控制了血糖,并繼續(xù)度伐利尤單抗治療,目前仍在治療中。病例2在使用帕博利珠單抗2個周期后突然發(fā)生DKA,考慮為爆發(fā)型糖尿病,并且該患者存在糖尿病敏感基因HLA-DR4。由于患者irAE分級為4級,停止了帕博利珠單抗使用,但停藥后依然需要外源性胰島素控制血糖。

    通過臨床病例及文獻回顧,提醒我們在臨床實踐中應(yīng)用免疫檢查點抑制劑(特別是PD-1/PD-L1單抗),應(yīng)常規(guī)監(jiān)測靜脈血糖、糖化血紅蛋白及C肽水平。HLA基因型有助于早期識別ICIs相關(guān)性糖尿病的高危人群。在確診ICIs相關(guān)性糖尿病后應(yīng)盡早啟動胰島素治療。ICIs相關(guān)糖尿病通常是永久性的,因此ICIs治療停止后也應(yīng)繼續(xù)糖尿病的治療和隨訪。血糖控制平穩(wěn)后ICIs再重啟問題需要腫瘤專家、內(nèi)分泌專家共同討論。

    猜你喜歡
    胰島素血糖糖尿病
    糖尿病知識問答
    中老年保健(2022年5期)2022-08-24 02:35:42
    糖尿病知識問答
    中老年保健(2022年1期)2022-08-17 06:14:56
    細嚼慢咽,對減肥和控血糖有用么
    一吃餃子血糖就飆升,怎么辦?
    糖尿病知識問答
    中老年保健(2021年5期)2021-08-24 07:07:20
    糖尿病知識問答
    自己如何注射胰島素
    妊娠期血糖問題:輕視我后果嚴重!
    媽媽寶寶(2017年3期)2017-02-21 01:22:30
    豬的血糖與健康
    門冬胰島素30聯(lián)合二甲雙胍治療老年初診2型糖尿病療效觀察
    日本欧美国产在线视频| 中文字幕av电影在线播放| 久久精品人人爽人人爽视色| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 如何舔出高潮| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 中国国产av一级| 最新在线观看一区二区三区 | av天堂久久9| 一边亲一边摸免费视频| 亚洲av国产av综合av卡| av.在线天堂| av有码第一页| 久久久久精品人妻al黑| 人妻 亚洲 视频| 久久婷婷青草| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 999精品在线视频| 99热全是精品| a 毛片基地| 国产男女内射视频| 少妇人妻 视频| 午夜av观看不卡| 亚洲精品自拍成人| 久久免费观看电影| 最近中文字幕2019免费版| 日本黄色日本黄色录像| 亚洲国产精品999| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 搡老岳熟女国产| 男人舔女人的私密视频| 欧美人与性动交α欧美软件| 精品第一国产精品| 国产精品免费大片| 色综合欧美亚洲国产小说| 亚洲av男天堂| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 免费观看人在逋| 国产高清不卡午夜福利| av有码第一页| 捣出白浆h1v1| 在线精品无人区一区二区三| 亚洲av在线观看美女高潮| 国产精品久久久久久久久免| a 毛片基地| 曰老女人黄片| 色婷婷久久久亚洲欧美| 精品卡一卡二卡四卡免费| 久久韩国三级中文字幕| 久久 成人 亚洲| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 99久久精品国产亚洲精品| 国产麻豆69| 男人操女人黄网站| 午夜av观看不卡| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 哪个播放器可以免费观看大片| 在线观看免费午夜福利视频| 1024视频免费在线观看| 亚洲国产欧美一区二区综合| 精品福利永久在线观看| 天天操日日干夜夜撸| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 少妇精品久久久久久久| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 亚洲精品一区蜜桃| 熟妇人妻不卡中文字幕| 亚洲精品国产av蜜桃| 中文字幕亚洲精品专区| 九九爱精品视频在线观看| 自线自在国产av| 欧美精品亚洲一区二区| 在现免费观看毛片| 亚洲四区av| 亚洲国产精品成人久久小说| 狂野欧美激情性bbbbbb| 久久久久国产精品人妻一区二区| 亚洲精品成人av观看孕妇| 九色亚洲精品在线播放| 老司机在亚洲福利影院| 国产精品熟女久久久久浪| 久久ye,这里只有精品| 成人漫画全彩无遮挡| 久久久久精品国产欧美久久久 | 伦理电影免费视频| 黄色怎么调成土黄色| 国产片特级美女逼逼视频| 悠悠久久av| avwww免费| 色网站视频免费| 午夜av观看不卡| 久久久久久免费高清国产稀缺| 丝袜在线中文字幕| 在线观看免费视频网站a站| 久久久国产精品麻豆| 一级,二级,三级黄色视频| 极品人妻少妇av视频| 国产成人免费无遮挡视频| 天堂俺去俺来也www色官网| 国产乱人偷精品视频| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 亚洲男人天堂网一区| 捣出白浆h1v1| 香蕉丝袜av| 男女下面插进去视频免费观看| 丝袜美腿诱惑在线| 这个男人来自地球电影免费观看 | 999精品在线视频| 一级爰片在线观看| 国产一区二区激情短视频 | 亚洲欧美一区二区三区国产| 蜜桃国产av成人99| 亚洲欧美色中文字幕在线| 国产不卡av网站在线观看| 在线精品无人区一区二区三| 亚洲av日韩在线播放| 久久99精品国语久久久| 香蕉国产在线看| 欧美另类一区| 亚洲国产精品成人久久小说| 亚洲伊人色综图| 男女床上黄色一级片免费看| 99国产综合亚洲精品| 99香蕉大伊视频| 久久久久人妻精品一区果冻| 国产精品久久久久成人av| 99久久人妻综合| 国产黄色视频一区二区在线观看| 丰满少妇做爰视频| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 欧美变态另类bdsm刘玥| 国产欧美亚洲国产| 一本久久精品| 亚洲国产欧美一区二区综合| 国产av国产精品国产| 九九爱精品视频在线观看| 国产精品一区二区在线不卡| 亚洲欧美一区二区三区久久| 亚洲熟女毛片儿| 一级爰片在线观看| 国产一区二区激情短视频 | 飞空精品影院首页| 日韩精品免费视频一区二区三区| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 免费高清在线观看视频在线观看| 色吧在线观看| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 国产精品久久久久成人av| 亚洲精品国产av蜜桃| 亚洲国产精品国产精品| 少妇被粗大的猛进出69影院| 国产成人精品久久久久久| 国产熟女午夜一区二区三区| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 亚洲精品美女久久av网站| 国产又色又爽无遮挡免| 十八禁网站网址无遮挡| www.自偷自拍.com| 午夜福利,免费看| 宅男免费午夜| 国产免费现黄频在线看| 久久久久国产精品人妻一区二区| 少妇精品久久久久久久| 女性生殖器流出的白浆| 啦啦啦 在线观看视频| 男女边摸边吃奶| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 深夜精品福利| 午夜福利网站1000一区二区三区| 国产在线一区二区三区精| 国产av一区二区精品久久| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 咕卡用的链子| 一区二区三区激情视频| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 桃花免费在线播放| 亚洲精品国产一区二区精华液| 国产精品国产av在线观看| 欧美人与善性xxx| 香蕉丝袜av| 国产国语露脸激情在线看| 欧美精品一区二区免费开放| 狂野欧美激情性xxxx| 9色porny在线观看| 又大又黄又爽视频免费| 国产乱人偷精品视频| 99热网站在线观看| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 亚洲欧洲国产日韩| 亚洲av电影在线进入| 国产爽快片一区二区三区| 亚洲 欧美一区二区三区| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 99久久人妻综合| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 久久久久视频综合| 丰满少妇做爰视频| 成人国产麻豆网| 日韩人妻精品一区2区三区| 热re99久久精品国产66热6| 中文字幕制服av| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 99久久人妻综合| 精品国产一区二区三区四区第35| 精品国产一区二区三区四区第35| 青春草视频在线免费观看| 国产精品国产av在线观看| 热99久久久久精品小说推荐| www.av在线官网国产| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 99热网站在线观看| 国产亚洲欧美精品永久| 我的亚洲天堂| 中文字幕高清在线视频| 男人爽女人下面视频在线观看| 韩国av在线不卡| 韩国精品一区二区三区| 国产色婷婷99| 久久亚洲国产成人精品v| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 黑丝袜美女国产一区| 精品福利永久在线观看| 成人黄色视频免费在线看| 99久久精品国产亚洲精品| svipshipincom国产片| 色视频在线一区二区三区| 午夜91福利影院| 99热全是精品| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 午夜老司机福利片| 在线观看三级黄色| 国产人伦9x9x在线观看| 男男h啪啪无遮挡| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 亚洲国产成人一精品久久久| 国产免费又黄又爽又色| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 成人亚洲欧美一区二区av| 久久久亚洲精品成人影院| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 美女扒开内裤让男人捅视频| 亚洲精品av麻豆狂野| 男人爽女人下面视频在线观看| 中文字幕制服av| 精品人妻在线不人妻| 亚洲成色77777| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 十分钟在线观看高清视频www| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 亚洲精品国产av成人精品| 丰满饥渴人妻一区二区三| 国产乱人偷精品视频| 国产一卡二卡三卡精品 | 日韩不卡一区二区三区视频在线| www.精华液| 精品卡一卡二卡四卡免费| 国产亚洲一区二区精品| 国产精品久久久av美女十八| 黄色视频不卡| 日韩人妻精品一区2区三区| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 国产一区二区 视频在线| 亚洲欧美一区二区三区国产| 搡老岳熟女国产| 欧美日韩综合久久久久久| 99香蕉大伊视频| 国产成人av激情在线播放| 亚洲精品成人av观看孕妇| 国产av一区二区精品久久| 大话2 男鬼变身卡| 十分钟在线观看高清视频www| 高清不卡的av网站| 免费看av在线观看网站| kizo精华| 亚洲一区二区三区欧美精品| 国产精品免费大片| 国产 精品1| 男人添女人高潮全过程视频| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 日韩制服骚丝袜av| 黄色毛片三级朝国网站| 青春草国产在线视频| 另类亚洲欧美激情| 久久久亚洲精品成人影院| 午夜久久久在线观看| 日韩 亚洲 欧美在线| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 一二三四中文在线观看免费高清| 蜜桃国产av成人99| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 这个男人来自地球电影免费观看 | 欧美97在线视频| 制服丝袜香蕉在线| 各种免费的搞黄视频| 一区二区三区乱码不卡18| 伊人久久国产一区二区| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 国产成人欧美在线观看 | 在线观看三级黄色| 热99国产精品久久久久久7| 无遮挡黄片免费观看| 黄色视频不卡| 日本av免费视频播放| 啦啦啦在线免费观看视频4| 如何舔出高潮| 老汉色av国产亚洲站长工具| 国产精品无大码| 天堂8中文在线网| 青春草国产在线视频| 欧美黑人欧美精品刺激| 日本av免费视频播放| 日本爱情动作片www.在线观看| 亚洲精品中文字幕在线视频| 亚洲,欧美精品.| 哪个播放器可以免费观看大片| 色视频在线一区二区三区| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 九草在线视频观看| 中文字幕人妻熟女乱码| 波多野结衣av一区二区av| av.在线天堂| 国产亚洲欧美精品永久| 一级a爱视频在线免费观看| 午夜福利一区二区在线看| 日韩av在线免费看完整版不卡| www.熟女人妻精品国产| 亚洲欧美激情在线| 国产毛片在线视频| 国产精品一国产av| 日韩成人av中文字幕在线观看| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 女人久久www免费人成看片| 国产一区二区在线观看av| 日韩欧美精品免费久久| 国产亚洲精品第一综合不卡| 成人亚洲欧美一区二区av| av又黄又爽大尺度在线免费看| 国产精品久久久久成人av| 欧美变态另类bdsm刘玥| 久久99精品国语久久久| 日韩成人av中文字幕在线观看| 亚洲精品国产av蜜桃| 亚洲av电影在线进入| 久久久久视频综合| 国产精品一区二区精品视频观看| 宅男免费午夜| 国产精品一国产av| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 精品国产一区二区三区四区第35| 色精品久久人妻99蜜桃| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 老汉色∧v一级毛片| 久久久久久久久久久免费av| 亚洲成国产人片在线观看| 水蜜桃什么品种好| 99re6热这里在线精品视频| 欧美日韩福利视频一区二区| 一区二区三区乱码不卡18| 午夜福利乱码中文字幕| 欧美精品一区二区免费开放| 国产1区2区3区精品| 十八禁高潮呻吟视频| 大话2 男鬼变身卡| 国产亚洲最大av| 欧美成人精品欧美一级黄| 久久女婷五月综合色啪小说| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 99热全是精品| 久久久国产精品麻豆| 久久久久国产一级毛片高清牌| 一级黄片播放器| 捣出白浆h1v1| 成人国语在线视频| 国产亚洲av高清不卡| 啦啦啦 在线观看视频| 国产成人免费观看mmmm| 国产精品99久久99久久久不卡 | 亚洲国产中文字幕在线视频| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 久久国产精品大桥未久av| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 日韩 亚洲 欧美在线| 欧美精品高潮呻吟av久久| 一级片免费观看大全| 在线观看三级黄色| 日韩免费高清中文字幕av| 精品人妻在线不人妻| 久久久久精品久久久久真实原创| 美女国产高潮福利片在线看| 国产一区二区激情短视频 | 国产欧美亚洲国产| 2018国产大陆天天弄谢| 国产成人欧美| 久久人妻熟女aⅴ| 久久久久久久精品精品| 欧美在线黄色| 亚洲美女黄色视频免费看| 老司机深夜福利视频在线观看 | 亚洲一区中文字幕在线| 深夜精品福利| 亚洲av福利一区| 中文字幕制服av| 一级,二级,三级黄色视频| 久久精品国产综合久久久| 美女午夜性视频免费| 久久久久精品久久久久真实原创| 国产 精品1| 久久国产精品大桥未久av| 精品一区二区三区av网在线观看 | 久久久精品免费免费高清| 国产极品粉嫩免费观看在线| 欧美精品亚洲一区二区| 岛国毛片在线播放| 色综合欧美亚洲国产小说| 老司机靠b影院| 人成视频在线观看免费观看| 国产1区2区3区精品| kizo精华| 2018国产大陆天天弄谢| 自线自在国产av| 日韩av在线免费看完整版不卡| 色播在线永久视频| 日韩精品有码人妻一区| 大码成人一级视频| 丰满饥渴人妻一区二区三| 国产成人精品久久久久久| 亚洲精品久久午夜乱码| 美女中出高潮动态图| 亚洲av成人精品一二三区| 日韩 亚洲 欧美在线| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 国产成人av激情在线播放| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 99热全是精品| 久久精品国产亚洲av高清一级| 黄色毛片三级朝国网站| 亚洲精品一二三| 中文字幕色久视频| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 日韩欧美精品免费久久| 亚洲国产日韩一区二区| 欧美少妇被猛烈插入视频| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 少妇被粗大猛烈的视频| 成年人午夜在线观看视频| 久久国产精品大桥未久av| 亚洲精品一区蜜桃| 日韩av不卡免费在线播放| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 久久久久精品人妻al黑| 激情五月婷婷亚洲| 精品一区二区三卡| 日韩制服骚丝袜av| 老汉色∧v一级毛片| 最新的欧美精品一区二区| 国产片特级美女逼逼视频| 女人久久www免费人成看片| 欧美精品av麻豆av| 在线观看一区二区三区激情| 精品国产乱码久久久久久小说| 国产日韩欧美视频二区| 久久精品国产亚洲av高清一级| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 老汉色av国产亚洲站长工具| svipshipincom国产片| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 欧美日韩视频精品一区| 99热全是精品| 亚洲国产欧美一区二区综合| 一区二区三区乱码不卡18| 90打野战视频偷拍视频| 国产精品女同一区二区软件| 亚洲人成网站在线观看播放| 亚洲av福利一区| 一个人免费看片子| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 老汉色∧v一级毛片| 丝袜人妻中文字幕| 最近2019中文字幕mv第一页| 国产伦人伦偷精品视频| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| av有码第一页| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 免费少妇av软件| 国产一区亚洲一区在线观看| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 午夜免费观看性视频| 狂野欧美激情性xxxx| 亚洲国产精品国产精品| 亚洲欧洲国产日韩| 韩国精品一区二区三区| av福利片在线| 国产成人欧美| 制服诱惑二区| 国产精品一二三区在线看| 亚洲人成电影观看| 亚洲五月色婷婷综合| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 亚洲四区av| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 亚洲精品成人av观看孕妇| 老鸭窝网址在线观看| 老司机影院成人| av.在线天堂| 热99国产精品久久久久久7| 国产福利在线免费观看视频| 久久精品国产综合久久久| 99精国产麻豆久久婷婷| 9191精品国产免费久久| 色网站视频免费| 一二三四中文在线观看免费高清| 国产一区二区激情短视频 | 国产黄色免费在线视频| 一级a爱视频在线免费观看| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 国产 精品1| 老鸭窝网址在线观看| 精品少妇内射三级| 成人午夜精彩视频在线观看| 亚洲国产欧美在线一区| 亚洲av在线观看美女高潮| 丝袜人妻中文字幕| 成年人午夜在线观看视频| 老鸭窝网址在线观看| 亚洲精品第二区| 婷婷色麻豆天堂久久| 青春草国产在线视频| 街头女战士在线观看网站| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 电影成人av| 老司机在亚洲福利影院| 中文天堂在线官网| 最近2019中文字幕mv第一页| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 97人妻天天添夜夜摸| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 麻豆乱淫一区二区| 91aial.com中文字幕在线观看| 黄色 视频免费看| 只有这里有精品99| 国产精品国产三级国产专区5o| 午夜日本视频在线| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 免费人妻精品一区二区三区视频| 欧美精品亚洲一区二区| 满18在线观看网站| 老司机影院成人| 1024视频免费在线观看| 韩国av在线不卡| 亚洲人成电影观看| 国产精品久久久久久精品古装| av福利片在线| 嫩草影视91久久| 亚洲av男天堂| 国产成人系列免费观看| 国产激情久久老熟女| 久久久精品免费免费高清| 欧美精品av麻豆av| 在线精品无人区一区二区三| 丰满迷人的少妇在线观看| 欧美日本中文国产一区发布| 国产免费视频播放在线视频| 国产av码专区亚洲av| 精品卡一卡二卡四卡免费| 欧美xxⅹ黑人| 欧美精品亚洲一区二区| 成人手机av| 久久久久久久大尺度免费视频| 国产一区二区在线观看av| tube8黄色片| 欧美少妇被猛烈插入视频| 亚洲男人天堂网一区| 精品少妇内射三级| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| www日本在线高清视频| 天天操日日干夜夜撸| 少妇人妻精品综合一区二区| 波多野结衣一区麻豆| 高清在线视频一区二区三区| 最近最新中文字幕免费大全7| h视频一区二区三区| 成人影院久久| 五月开心婷婷网| 一本久久精品| 亚洲国产欧美一区二区综合| 免费看av在线观看网站| 亚洲美女视频黄频| 成年动漫av网址| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 九草在线视频观看| 丰满少妇做爰视频| 亚洲七黄色美女视频| 韩国高清视频一区二区三区| 美女主播在线视频| 十八禁高潮呻吟视频| 久久久久视频综合| 少妇被粗大的猛进出69影院| 看免费av毛片| 男女之事视频高清在线观看 | 亚洲成人手机| 欧美xxⅹ黑人| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 日韩av免费高清视频|