非小細(xì)胞肺癌免疫治療生物標(biāo)志物研究進(jìn)展

江昌 易玲 高翔 張洪濤 張樹(shù)才

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其死亡率也居惡性腫瘤首位。既往治療主要是以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療，但傳統(tǒng)化療不良反應(yīng)多且療效有限。免疫治療開(kāi)啟了腫瘤治療的新時(shí)代，為腫瘤的治療模式帶來(lái)了革命性改變。盡管免疫治療已經(jīng)取得突破性進(jìn)展，但僅有一部分患者產(chǎn)生應(yīng)答并從中持久性獲益。在NSCLC中，不區(qū)分治療人群，免疫治療的客觀緩解率（objective response rate, ORR）在20%左右[1,2]，即使在程序性細(xì)胞死亡配體1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）表達(dá)大于50%的人群中，ORR也不到50%[3,4]。因此，為了更好地提高免疫治療療效，達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的，腫瘤免疫治療生物標(biāo)志物的研究和探索備受重視。本文聚焦NSCLC免疫治療相關(guān)的生物標(biāo)記物，并對(duì)近年NSCLC免疫治療生物標(biāo)志物研究現(xiàn)狀和進(jìn)展進(jìn)行綜述，以便對(duì)其有更加深入、更加全面的認(rèn)識(shí)，為免疫治療的臨床實(shí)踐提供參考。

1 PD-L1表達(dá)

PD-L1是一種免疫檢查點(diǎn)分子，與T細(xì)胞表面的程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmed cell death-1, PD-1）結(jié)合后可以抑制T細(xì)胞的激活，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤發(fā)展[5]。多項(xiàng)臨床研究[4,6,7]表明，PD-L1的表達(dá)與NSCLC患者的ICIs治療結(jié)局相關(guān)。Keynote-024和Keynote-042研究均為多中心、III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，旨在比較Pembrolizumab與含鉑化療在無(wú)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）驅(qū)動(dòng)基因突變的初治NSCLC中的療效。Keynote-024研究[4,8]將PD-L1腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性比例分?jǐn)?shù)（tumor proportion score, TPS）≥50%患者納入研究，與含鉑化療組相比，Pembrolizumab組具有更高的ORR（44.8%vs27.8%）、更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）（10.3個(gè)月vs6.0個(gè)月；HR=0.50，95%CI：0.37-0.68）和總生存期（overall survival, OS）（30.0個(gè)月vs14.2個(gè)月；HR=0.63，95%CI：0.47-0.86）。2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology, ESMO）年會(huì)上，Keynote-024研究[9]5年OS數(shù)據(jù)進(jìn)行了更新，相較于化療組，Pembrolizumab組具有更長(zhǎng)的OS（26.3個(gè)月vs13.4個(gè)月），5年OS率也顯著高于化療組（31.9%vs16.3%）。Keynote-024試驗(yàn)的結(jié)果也使得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)Pembrolizumab作為驅(qū)動(dòng)基因突變陰性且PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC一線治療方案。Keynote-042[3]將納入研究人群拓展至PD-L1 TPS≥1%，研究結(jié)果顯示Pembrolizumab組比化療組具有更長(zhǎng)OS（16.7個(gè)月vs12.1個(gè)月；HR=0.81，95%CI：0.71-0.93）；亞組分析發(fā)現(xiàn)PD-L1 TPS≥50%組OS獲益顯著（20個(gè)月vs12.2個(gè)月；HR=0.69，95%CI：0.56-0.85）；TPS 1%-49%亞組中，Pembrolizumab組OS未見(jiàn)明顯獲益。Pembrolizumab組內(nèi)PD-L1 TPS≥50%的患者占比較高（299/637）及該群體較好的OS獲益可能是整體分析中Pembrolizumab組OS獲益的重要原因。Keynote-042研究進(jìn)一步證實(shí)并鞏固了Pembrolizumab在PD-L1高表達(dá)晚期NSCLC一線治療地位；對(duì)于PD-L1 TPS 1%-49%的患者，Pembrolizumab單藥治療并不是一線治療的最佳選擇。

IMpower131將既往未經(jīng)治療的鱗狀NSCLC患者按1:1:1的比例隨機(jī)分配至Atezolizumab+卡鉑/紫杉醇（A+CP）組、Atezolizumab+卡鉑/白蛋白結(jié)合型紫杉醇（A+CnP）組、卡鉑/白蛋白結(jié)合型紫杉醇（CnP）組。在PD-L1高表達(dá)亞組中，相較于CnP組，A+CnP組患者具有更長(zhǎng)的PFS（10.1個(gè)月vs5.1個(gè)月；HR=0.41，95%CI：0.25-0.68）和OS（23.4個(gè)月vs10.2個(gè)月；HR=0.48，95%CI：0.29-0.81）。在PD-L1低表達(dá)和陰性亞組中A+CnP未見(jiàn)明顯PFS和OS獲益[7]。該研究數(shù)據(jù)表明，僅有PD-L1高表達(dá)亞組患者接受免疫聯(lián)合化療后PFS和OS可獲益。

盡管PD-L1是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于ICI治療的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，其在臨床應(yīng)用中仍面臨一些挑戰(zhàn)。Checkmate017/057的研究結(jié)果，使Nivolumab被FDA批準(zhǔn)用于NSCLC的二線治療。與PD-L1 TPS≥1%的NSCLC患者可以從Pembrolizumab一線單藥治療獲益不同，無(wú)論患者PD-L1表達(dá)與否，均能從Nivolumab二線單藥治療獲益[10]。OAK研究[11]比較Atezolizumab與多西他賽在既往接受過(guò)治療的NSCLC患者中的治療效果，納入患者不限病理類型和PD-L1表達(dá)狀態(tài)。研究表明，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)如何，Atezolizumab組均具有更長(zhǎng)的OS。Keynote-189研究結(jié)果[12]顯示，任何PD-L1表達(dá)狀態(tài)下，非鱗NSCLC患者均能從Pembrolizumab聯(lián)合化療中獲益。PD-L1表達(dá)對(duì)不同ICI、免疫單藥或免疫聯(lián)合化療療效預(yù)測(cè)具有不一致性，使其臨床應(yīng)用受到一定限制。除此之外，PD-L1的檢測(cè)尚未標(biāo)準(zhǔn)化，有多種平臺(tái)、多種抗體用于PD-L1檢測(cè)，不同平臺(tái)采用不同的評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估PD-L1表達(dá)水平，且無(wú)嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)界定PD-L1的陰性和陽(yáng)性[13]，而且，病理學(xué)家對(duì)PD-L1表達(dá)的評(píng)分在不同觀察者之間的重復(fù)性較差[14]。免疫組化（immunohistochemistry, IHC）是評(píng)估腫瘤組織PD-L1表達(dá)最常用的方法，但PD-L1的表達(dá)是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，受γ干擾素（interferon-γ, IFN-γ）、化療和放療等多種因素影響[15]，IHC不能有效反映該過(guò)程；同時(shí)，PD-L1的表達(dá)除了在腫瘤組織內(nèi)存在異質(zhì)性，不同轉(zhuǎn)移部位表達(dá)也存在異質(zhì)性，腎上腺、肝臟和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中表達(dá)最高，而骨和腦轉(zhuǎn)移灶中表達(dá)較低。因此，IHC并不能反映腫瘤組織真實(shí)的PD-L1表達(dá)狀態(tài)[16]，影響了PD-L1預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。據(jù)報(bào)道，IHC的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率<30%[17]。不同部位PD-L1表達(dá)水平的預(yù)測(cè)價(jià)值也不同，肺或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶中PD-L1的表達(dá)水平與臨床獲益呈正相關(guān)，而在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的PD-L1表達(dá)水平與臨床獲益無(wú)關(guān)[18]。

2 腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden, TMB）和腫瘤新抗原

2.1 TMB TMB定義為腫瘤基因組去除胚系突變后的體細(xì)胞突變總數(shù)[19,20]。這些基因編碼區(qū)域的體細(xì)胞突變可以誘導(dǎo)新抗原的產(chǎn)生，腫瘤TMB越高，新抗原產(chǎn)生越多，腫瘤免疫原性越高，誘導(dǎo)的T細(xì)胞反應(yīng)越強(qiáng)[21]。因此，高腫瘤TMB與ICIs臨床應(yīng)答存在顯著相關(guān)性。CheckMate026是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的III期臨床研究，旨在比較Nivolumab與化療在PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的初治NSCLC患者中的療效[22]。在PD-L1≥5%的患者中，Nivolumab組與化療組的PFS和OS無(wú)顯著差異。探索性分析TMB對(duì)臨床結(jié)局影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，在高TMB患者（≥243 mut/Mb）中，Nivolumab組比化療組具有更好的ORR（47%vs28%）和更長(zhǎng)的PFS（9.7個(gè)月vs5.8個(gè)月），OS無(wú)差異，可能與化療組內(nèi)68%的高TMB患者交叉至Nivolumab組相關(guān)。CheckMate568是一項(xiàng)單臂II期臨床研究，該研究結(jié)果表明，晚期NSCLC患者接受Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab雙免疫治療的ORR與TMB呈正相關(guān)，TMB≥10 mut/Mb的患者ORR和PFS明顯優(yōu)于TMB<10 mut/Mb的患者（44%vs12%；7.1個(gè)月vs2.6個(gè)月），且與PD-L1表達(dá)水平無(wú)關(guān)[23]。在此基礎(chǔ)上，Checkmate227研究中以TMB≥10 mut/Mb作為高TMB的界值，在PD-L1≥1%的高TMB的晚期NSCLC患者中，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab雙免疫治療的ORR和PFS均明顯優(yōu)于化療（45.3%vs26.9%；7.2個(gè)月vs5.4個(gè)月；HR=0.58，95%CI：0.41-0.81；P<0.001）[24]。在PD-L1<1%的高TMB患者中，也能看到相似結(jié)果。但2年OS探索性分析顯示接受Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab治療的患者中，高TMB和低TMB人群OS獲益無(wú)顯著差異[25]。另一項(xiàng)研究[26]表明，接受抗PD-1/PD-L1治療的NSCLC中，TMB≥20 mut/Mb的患者OS顯著延長(zhǎng)。Huang等[27]設(shè)計(jì)了一項(xiàng)回顧性研究，在真實(shí)世界中評(píng)估TMB與NSCLC患者免疫治療臨床獲益的關(guān)系，其結(jié)果表明，高TMB（≥10 mut/Mb）患者的臨床獲益明顯優(yōu)于低TMB患者。除了組織中的TMB，血液TMB（blood TMB, bTMB）也被證實(shí)具有預(yù)測(cè)免疫治療療效的價(jià)值。Gandara等[28]研究表明，在bTMB≥16 mut/Mb的晚期NSCLC患者中，接受Atezolizumab免疫治療的PFS明顯優(yōu)于多西他賽化療。MYSTIC研究的探索性分析結(jié)果[29]顯示，在bTMB≥20 mut/Mb的晚期NSCLC患者中，Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab治療比化療具有更長(zhǎng)的OS（21.9個(gè)月vs10.0個(gè)月；HR=0.49，95%CI：0.32-0.74）和更高的12個(gè)月PFS率（38.6%vs2.3%）。TMB作為免疫治療的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，可以幫助篩選出更有可能從免疫治療獲益的人群，但仍然存在一定的不足。TMB在不同臨床試驗(yàn)中的臨界值不同，TMB檢測(cè)平臺(tái)不統(tǒng)一，檢測(cè)結(jié)果的一致性存疑，TMB與ICIs臨床療效并非完全相關(guān)，因此TMB和bTMB作為免疫治療標(biāo)志物仍需進(jìn)一步探索。

2.2 腫瘤新抗原 腫瘤新抗原是能被新抗原特異性T細(xì)胞受體識(shí)別的外來(lái)蛋白，因其可以引起T細(xì)胞反應(yīng)，被認(rèn)為與ICIs應(yīng)答相關(guān)[30,31]。一項(xiàng)回顧性分析[30]表明，高的克隆性新抗原負(fù)荷與原發(fā)性肺腺癌較長(zhǎng)的OS相關(guān)，除此之外，高克隆性新抗原負(fù)荷與更好的抗PD-1應(yīng)答相關(guān)。Rizvi等[32]研究結(jié)果也表明，新抗原負(fù)荷高的NSCLC患者具有更好的臨床獲益。通過(guò)預(yù)測(cè)突變肽和野生肽與主要組織相容性復(fù)合體-1（major histocompatibility complex class 1, MHC-1）親和力間的差異，進(jìn)而判斷腫瘤新抗原的免疫原性，稱為差異相似性指數(shù)（differential agretopicity index, DAI）[33]。DAI值高表明突變肽與MHC的親和力高于野生肽，可以誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的免疫應(yīng)答。相較于TMB和傳統(tǒng)的新抗原負(fù)荷，DAI對(duì)于免疫治療具有更好的預(yù)測(cè)效能[34]。

3 T細(xì)胞炎性基因表達(dá)譜（gene expression profile,GEP）

GEP是與抗原呈遞、趨化因子表達(dá)、細(xì)胞毒活性等相關(guān)的基因表達(dá)譜，可以更加全面地反映腫瘤微環(huán)境的免疫狀況[35]。GEP與Pembrolizumab療效間的關(guān)系是Keynote-028研究的探索性終點(diǎn)之一，結(jié)果表明，高T細(xì)胞炎性GEP患者具有更好的臨床獲益，當(dāng)TMB聯(lián)合GEP或PD-L1可以更好地預(yù)測(cè)免疫獲益人群[36]。POPLAR研究[37]的探索性分析顯示接受Atezolizumab治療的患者中，效應(yīng)T細(xì)胞相關(guān)基因和IFN-γ相關(guān)基因高表達(dá)的群體具有更長(zhǎng)的OS。

4 基因突變相關(guān)標(biāo)志物

分子靶向治療是EGFR或ALK敏感突變患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。盡管口服EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）可使患者明顯獲益，但最終仍因不可耐受的毒副作用或進(jìn)展停止治療。既往的試驗(yàn)[38,39]表明，二線單藥免疫治療在EGFR/ALK突變亞組無(wú)明顯生存獲益。Toki等[40]研究表明，EGFR突變樣本中PD-L1表達(dá)低，即使腫瘤微環(huán)境中存在淋巴細(xì)胞，大部分也為無(wú)活性TIL。EGFR/ALK突變患者還具有較低的TMB。低TMB、PD-L1及CD8+TIL可能是EGFR/ALK突變患者對(duì)免疫治療應(yīng)答低下的原因[41,42]。IMpower150研究[43]是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽設(shè)計(jì)的3期臨床試驗(yàn)，在EGFR敏感突變亞組中，與BCP（貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇）相比，Atezolizumab+BCP改善了OS。因此，針對(duì)EGFR/ALK突變的NSCLC患者，在分子靶向治療失敗后是否使用免疫治療，以及免疫治療與其他治療方式間如何組合都需要更深的研究。

KRAS是最常見(jiàn)的致癌因子之一，在肺腺癌中，KRAS常與抑癌基因TP53或SKT11發(fā)生共突變。KRAS或TP53突變的NSCLC表達(dá)更高水平PD-L1，可以從抗PD-1治療中獲益，KRAS/TP53共突變的患者獲益更為顯著[44]。KRAS基因突變存在多種亞型，各突變亞型與免疫治療相關(guān)性并不一致。癌癥基因圖譜（the Cancer Genome Atlas,TCGA）數(shù)據(jù)庫(kù)分析顯示，KRASG12D/TP53共突變組PD-L1表達(dá)水平和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)水平明顯降低，因此，KRASG12D/TP53共突變可能是肺腺癌患者抗PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的陰性預(yù)測(cè)標(biāo)志物[45]。

SKT11在細(xì)胞代謝、細(xì)胞生長(zhǎng)和調(diào)節(jié)細(xì)胞極性等方面發(fā)揮重要作用。SKT11突變與“冷”腫瘤免疫微環(huán)境形成相關(guān)，SKT11/LKB1突變的腫瘤組織內(nèi)細(xì)胞毒性CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)減少[46]。在接受ICIs治療的KRAS突變肺腺癌患者中，相較于SKT11野生型，SKT11突變患者PFS和OS更短，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)SKT11缺失促進(jìn)PD-1/PD-L1抑制劑耐藥[47]。Ricciuti等[48]的研究也表明SKT11突變與KRAS突變肺腺癌患者較差的免疫治療結(jié)果相關(guān)。因此，SKT11突變可能是免疫治療陰性預(yù)測(cè)標(biāo)志物。

KEAP1也是一種抑癌基因，既往的研究[49,50]表明KEAP1基因的改變會(huì)引起氧化應(yīng)激通路的失調(diào)，從而導(dǎo)腫瘤耐藥和放療抵抗。Chen等[51]分析了泛癌種中KEAP1突變與免疫治療結(jié)局的關(guān)系，KEAP1突變患者OS明顯縮短，盡管KEAP1突變與高TMB相關(guān)，但也引起腫瘤內(nèi)CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)較少，提示其與“冷”腫瘤免疫微環(huán)境的形成相關(guān)。另一項(xiàng)真實(shí)世界研究[52]也表明KEAP1突變是免疫治療預(yù)后不良標(biāo)志物。Ricciuti等[48]研究也顯示KEAP1突變與KRAS突變的肺腺癌患者較差的免疫治療結(jié)果相關(guān)。

DNA損傷應(yīng)答修復(fù)（DNA damage response and repair,DDR）基因在DNA損傷修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。DDR改變?cè)斐苫蚪M穩(wěn)定性降低，增加腫瘤TMB，增強(qiáng)了腫瘤免疫原性[41]。研究[53]顯示，接受免疫治療的NSCLC中，DDR突變患者具有更好的ORR以及更長(zhǎng)的PFS和OS。表明DDR突變預(yù)示更好的免疫治療療效。

POLE基因編碼的DNA聚合酶ε和POLD1基因編碼的DNA聚合酶δ1對(duì)DNA復(fù)制的校正和保真至關(guān)重要。POLE和POLD1基因突變可引起DNA損傷修復(fù)功能缺陷，造成更多基因突變的發(fā)生[54]。一項(xiàng)泛癌種研究[55]發(fā)現(xiàn)，POLE/POLD1突變與更高的TMB相關(guān)，接受免疫治療的POLE/POLD1突變患者也具有更長(zhǎng)的OS。因此，POLE/POLD1突變是免疫治療潛在預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。

超進(jìn)展（hyperprogressive disease, HPD）是指患者接受免疫治療后出現(xiàn)腫瘤加速生長(zhǎng)的現(xiàn)象，常伴有生存質(zhì)量下降和較差的預(yù)后。MDM2/MDM4擴(kuò)增、EGFR擴(kuò)增、11號(hào)染色體上CCND1、FGF3、FGF4、FGF19擴(kuò)增可以加速腫瘤生長(zhǎng)，與HPD的發(fā)生存在明顯相關(guān)性[56,57]。因此，上述基因突變存在的情況下，是否選用免疫治療需更加謹(jǐn)慎。

5 外周血生物標(biāo)志物

外周血抽取容易，侵入性低，使得外周血生物標(biāo)志物極具吸引力。中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比（neutrophiltolymphocyte ratio, NLR）是指中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)與淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)的比值，在全血細(xì)胞計(jì)數(shù)后即可獲取，目前已引起極大的關(guān)注。高中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)但低淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的腫瘤微環(huán)境可促進(jìn)血管生成、抑制細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。在接受免疫治療的晚期NSCLC患者中，基線高NLR是一個(gè)不良預(yù)后因素[58-60]。除了與預(yù)后相關(guān)外，NLR還可以作為一種預(yù)測(cè)標(biāo)志物，對(duì)二線使用Nivolumab的NSCLC患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，NLR升高的患者治療失敗時(shí)間更短[61]。因此，NLR可以用于預(yù)測(cè)免疫治療反應(yīng)。除了NLR，血小板淋巴細(xì)胞比（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）、相對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（relative eosinophil count, REC）、相對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（relative lymphocyte count, RLC）、LDH等都被認(rèn)為與免疫治療療效相關(guān)[62]。

可溶性PD-L1（solubale PD-L1, sPD-L1）是PD-L1的一種剪切變異體，其沒(méi)有跨膜結(jié)構(gòu)域。腫瘤患者血漿中sPD-L1高于健康人。sPD-L1可以誘導(dǎo)免疫抑制，sPD-L1的存在介導(dǎo)PD-L1抑制劑耐藥[63]。接受免疫治療的患者中，高sPD-L1亞組PFS和OS明顯比低sPD-L1亞組短，多因素分析提示高sPD-L1是獨(dú)立的預(yù)后不良因素[64,65]。sPD-L1可作為免疫治療療效預(yù)測(cè)和預(yù)后的標(biāo)志。

6 腸道微生物

人體腸道中存在的細(xì)菌、病毒、真菌等微生物共同構(gòu)成了腸道菌群，腸道菌群大多數(shù)與人體呈共生關(guān)系，與機(jī)體相互作用，維持著腸道內(nèi)的穩(wěn)態(tài)，在機(jī)體免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[66]。近年來(lái)研究表明腸道菌群組成可以影響免疫治療的療效。Katayama等[67]研究表明，接受ICI治療的NSCLC患者腸道內(nèi)乳酸菌屬和梭菌豐度越高，治療失敗時(shí)間（time to failure, TTF）越長(zhǎng)，對(duì)ICI治療產(chǎn)生應(yīng)答的患者腸道菌群種類更加多樣。Jin等[68]對(duì)接受抗PD-1治療的中國(guó)晚期NSCLC患者腸道菌群與臨床結(jié)局的關(guān)系展開(kāi)研究，結(jié)果顯示腸道微生物群的多樣性與抗PD-1治療良好反應(yīng)具有明顯相關(guān)性，長(zhǎng)雙歧桿菌、普氏菌和Alistipes putredinis富集的患者具有更長(zhǎng)的PFS。Routy等[69]研究顯示，免疫治療前腸道內(nèi)Akkermansia muciniphila數(shù)量多的患者對(duì)免疫治療具有更好的應(yīng)答，在接受免疫治療前或治療期間使用過(guò)抗生素的患者PFS明顯縮短。小鼠模型中，對(duì)ICIs有反應(yīng)的腫瘤患者的糞便微生物移植到無(wú)菌或抗生素治療的小鼠中，可以改善PD-1抑制劑的抗腫瘤效果。而對(duì)ICIs無(wú)反應(yīng)患者的糞便微生物移植則無(wú)該效應(yīng)，口服補(bǔ)充Akkermansia muciniphila使其再定植后，可以恢復(fù)PD-1抑制劑的抗腫瘤療效。腸道菌群的多樣性與菌種差異使肺癌患者對(duì)免疫治療具有不同反應(yīng)，這可能與腸道菌群影響免疫細(xì)胞功能、誘導(dǎo)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)。

7 總結(jié)

免疫治療的出現(xiàn)，進(jìn)一步豐富了腫瘤治療手段，也開(kāi)啟了晚期NSCLC治療的新模式。雖然圍繞免疫治療生物標(biāo)志物進(jìn)行了許多研究，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)。例如，雖然PD-L1和TMB與免疫治療療效存在相關(guān)性，但并非所有PD-L1高表達(dá)或高TMB患者對(duì)免疫治療應(yīng)答，而一些PD-L1低表達(dá)、不表達(dá)或低TMB患者仍能從免疫治療中獲益。單一生物標(biāo)志物都存在不同程度的不足，會(huì)影響免疫治療獲益人群篩選的準(zhǔn)確性。因此，通過(guò)多種生物標(biāo)志物聯(lián)合使用，構(gòu)建穩(wěn)定有效的免疫治療預(yù)測(cè)模型并尋找更為有效的治療模式，使接受免疫治療的患者臨床獲益最大化，促進(jìn)腫瘤免疫治療向精準(zhǔn)治療方向邁進(jìn)。