泛免疫炎癥值及全身免疫炎性指數(shù)對(duì)胃癌預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

房 鈺 費(fèi)素娟 陳智良 郭雅慧 熊尚岷

胃癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)生率居全球惡性腫瘤發(fā)生率第5位，病死率居第3位[1]。目前對(duì)胃癌采用以手術(shù)為主的綜合治療，但總體5年生存率仍不足 50%[2]。因此簡單、準(zhǔn)確地判斷胃癌患者疾病狀態(tài)，并及時(shí)調(diào)整治療方案，對(duì)提高整體生存率至關(guān)重要。19世紀(jì)末， Virchow提出慢性炎癥可能為惡性腫瘤的起源，后續(xù)更多研究發(fā)現(xiàn)炎性微環(huán)境在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中起到重要作用，而腫瘤組織通過不斷招募炎性細(xì)胞和因子，又造成了炎性微環(huán)境的惡性循環(huán)[3～5]。故評(píng)估癌癥患者術(shù)前機(jī)體的炎性狀態(tài)，有利于幫助判斷腫瘤的惡性程度及預(yù)后[6]。既往研究表明，全身免疫炎性指數(shù)(systemic immune-inflammation index,SII)能夠用于判斷胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胰腺癌、宮頸癌等惡性腫瘤的預(yù)后[7～11]。近年來，一種新的炎性指標(biāo)——泛免疫炎癥(pan-immune-inflammation value, PIV)被報(bào)道與結(jié)直腸癌的預(yù)后密切相關(guān)，而在胃癌中尚未進(jìn)行充分探討[12]。本研究旨在評(píng)價(jià)PIV及SII對(duì)胃癌患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。

資料與方法

1.一般資料:選取2016年3月～2019年12月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院普外科行胃癌根治術(shù)的胃癌患者396例，其中男性291例，女性105例，患者平均年齡為59.94±11.55歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病歷資料完整的初診胃癌患者；②均在該院行初次胃癌根治性切除術(shù)且術(shù)后病理診斷為胃腺癌；③術(shù)前未行任何放療、化療等抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②術(shù)前合并其他感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病等可能影響炎性指標(biāo)的疾病；③近期或正在接受抗炎或免疫抑制治療；④術(shù)前接受輸血治療；⑤有嚴(yán)重肝腎功能不全疾病。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審批(審批編號(hào)：XYFY2021-KL145-01)。

2.方法:收集研究對(duì)象相關(guān)的臨床資料，包括姓名、年齡、性別及術(shù)后病理資料，包括腫瘤部位、最大直徑、浸潤深度、分化程度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等，并根據(jù)2017年美國癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC)指南(第8版)進(jìn)行TNM分期[13]。所有患者均于入院次日清晨空腹采集外周靜脈血，使用Sysmex XE-2100全自動(dòng)血液分析儀及儀器配套試劑測定血液中中性粒細(xì)胞、血小板、單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。PIV=(中性粒細(xì)胞×血小板×單核細(xì)胞)/淋巴細(xì)胞。SII=(中性粒細(xì)胞×血小板)/淋巴細(xì)胞。對(duì)所有患者進(jìn)行術(shù)后隨訪，隨訪方式為電話或門診隨訪。術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，5年內(nèi)每6個(gè)月隨訪1次，隨訪截止日期為2020年10月31日，總體生存時(shí)間(overall survival,OS)定義為從入院日期至死亡日期或隨訪截止日期。利用ROC曲線確定PIV及SII最佳截?cái)嘀?，以最佳截?cái)嘀禐榻?，分別分為高PIV、低PIV組及高SII、低SII組，分析各組與胃癌病理特征之間的相關(guān)性，評(píng)估PIV及SII對(duì)胃癌預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。

結(jié) 果

1.確定胃癌患者PIV、SII的最佳截?cái)嘀担和ㄟ^PIV和SII的值與患者OS繪制ROC曲線，詳見圖1。曲線下面積分別為0.631、0.621，PIV的最佳截?cái)嘀禐?49.57(敏感度為49.5%，特異性為77.4%)，SII的最佳截?cái)嘀禐?38.24(敏感度為48.5%,特異性為75.7%)。以最佳截?cái)嘀禐橐罁?jù)，將患者分為高PIV、低PIV組及高SII、低SII組。

圖1 PIV及SII的受試者工作特征(ROC)曲線

2. 胃癌患者PIV、SII值與臨床病理特征的相關(guān)性：PIV及SII值與腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、神經(jīng)脈管侵犯及腫瘤最大直徑相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與患者的性別、年齡、腫瘤分化程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 胃癌患者PIV、SII與臨床病理特征的相關(guān)性[n(%)]

3.PIV和SII對(duì)胃癌預(yù)后的影響：高PIV組5年生存率低于低PIV組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(57.8% vs 82.1%，P<0.001)；高SII組5年生存率低于低SII組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(60.0% vs 81.5%，P<0.001),詳見圖2。

圖2 不同亞組患者的生存曲線A.高PIV和低PIV組；B.高SII和低SII組

討 論

炎性細(xì)胞和炎性介質(zhì)是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，腫瘤相關(guān)炎癥在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用[11]。中性粒細(xì)胞是循環(huán)系統(tǒng)中最豐富的白細(xì)胞，能夠反映機(jī)體全身或局部的炎性狀態(tài)，其通過釋放細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子來調(diào)節(jié)炎性微環(huán)境，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖及遷移[14]。血小板與各種炎癥過程密切相關(guān)，它通過 Toll樣受體與病原體結(jié)合活化后分泌和表達(dá)許多促炎及抗炎細(xì)胞分子，從而起到抗原遞呈作用[15]。有研究認(rèn)為腫瘤細(xì)胞可通過與CLEC-2受體結(jié)合引起血小板聚集，這種相互作用增強(qiáng)了血小板 TGF-β的釋放，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，使得腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫逃避且更具遷移性[16]。淋巴細(xì)胞則具有一定的抗腫瘤活性，其不僅能夠分泌細(xì)胞因子(如干擾素-γ 和 TNF-α)來阻止癌細(xì)胞的增殖和遷移，還能誘導(dǎo)細(xì)胞毒性細(xì)胞死亡，在腫瘤免疫監(jiān)視中發(fā)揮重要作用[7]。

目前，諸多基于上述3種細(xì)胞的炎性反應(yīng)標(biāo)志物均被證實(shí)可以用于評(píng)估胃癌的預(yù)后，例如NLR(中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞)、PLR(血小板/淋巴細(xì)胞)、SII等，這與本研究結(jié)果相符，但相較于NLR及PLR，SII更為綜合地反映了宿主炎癥和免疫反應(yīng)狀態(tài)，因此更加可靠[17]。

已有研究證明，外周血單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(the peripheral absolute monocyte count,AMC)與結(jié)直腸癌、前列腺癌等性腫瘤預(yù)后相關(guān)[18]。單核-吞噬細(xì)胞能夠在腫瘤微環(huán)境中活化形成腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages, TAM)，可分為M1型、M2型兩種亞型。M1型巨噬細(xì)胞被細(xì)胞因子激活后能夠分泌IL-12、IL-23、TNF-α等，具有積極的促炎、抗腫瘤活性；但在腫瘤細(xì)胞微粒 (microparticles,MPs)介導(dǎo)下，M1型巨噬細(xì)胞發(fā)生極化，轉(zhuǎn)化成M2型巨噬細(xì)胞；與M1型相反，M2型巨噬細(xì)胞可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，刺激腫瘤血管生成，抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[19～21]。鑒于單核細(xì)胞在促瘤中的重要作用，一種新的炎性反應(yīng)標(biāo)志物——PIV被提出。一項(xiàng)來自法國的多中心隨機(jī)試驗(yàn)表明，PIV在評(píng)估轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者無進(jìn)展生存時(shí)間及總體生存時(shí)間方面均優(yōu)于SII[12]。Ligorio等[22]研究發(fā)現(xiàn)，PIV能夠成為判斷HER-2陽性的晚期乳腺癌患者OS的一種新的有效預(yù)測因子。PIV囊括了炎性促瘤成分(即中性粒細(xì)胞、血小板和單核細(xì)胞)和抗癌細(xì)胞(即淋巴細(xì)胞)，高PIV值則反映出機(jī)體處于全身免疫抑制狀態(tài)，腫瘤進(jìn)展及發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性更大，在本研究中，PIV高值組也表現(xiàn)出了更差的預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)，SII、PIV與胃癌患者的腫瘤浸潤程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、神經(jīng)或脈管侵犯、腫瘤直徑均有關(guān)，高SII及高PIV組的腫瘤浸潤程度深，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)大，分期晚，腫瘤直徑大。但在判斷預(yù)后方面，PIV較SII有更好的敏感度及特異性，因此PIV有潛力成為一種低成本、無創(chuàng)且易于獲得的可用于判斷胃癌患者預(yù)后的炎性指標(biāo)?？筛鶕?jù)術(shù)前PIV對(duì)患者進(jìn)行分層，以確定更有利于患者的治療方案；高PIV組胃癌患者5年生存率顯著低于低PIV組，對(duì)于高PIV患者需考慮行輔助治療及更頻繁的術(shù)后隨訪。

本研究也存在一定的不足：①本研究為回顧性研究，且研究數(shù)據(jù)來自單一中心，可能會(huì)導(dǎo)致選擇偏倚；②本研究僅以術(shù)前PIV及SII為中心進(jìn)行研究，沒有動(dòng)態(tài)評(píng)估、監(jiān)測術(shù)后及隨訪過程中相關(guān)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化；③本研究樣本量相對(duì)較少，PIV及SII的最佳臨界值仍需大樣本量、多中心的研究予以進(jìn)一步驗(yàn)證。