惡性腹膜間皮瘤在米蘭國家癌癥中心的治療進(jìn)展

Marcello Deraco

1 腹膜間皮瘤診斷

彌漫性惡性腹膜間皮瘤（diffuse malignant peritoneal mesothelioma，DMPM）是一種源自腹膜間皮細(xì)胞、高度惡性的罕見原發(fā)性惡性腫瘤，其特征是腫瘤沿腹膜表面呈彌漫性、侵襲性生長[1]。大多數(shù)DMPM早期無癥狀或癥狀無特異性，發(fā)病隱匿，確診時(shí)已屬中晚期，從出現(xiàn)癥狀到確診的中位時(shí)間約4 個(gè)月。臨床表現(xiàn)多樣化主要取決于腹腔內(nèi)腫瘤擴(kuò)散的程度。最常見的癥狀是腹脹（41%～86%）和腹痛（31%～87%），其他臨床表現(xiàn)包括體質(zhì)量下降（32%），腹部腫塊（30%），發(fā)熱（22%），腹瀉（17%），嘔吐（15%）和新發(fā)疝（12%）等。DMPM 在疾病發(fā)展過程出現(xiàn)多種副腫瘤綜合征，包括發(fā)熱，血小板增多，惡性腫瘤相關(guān)性血栓形成，低血糖，Coombs 陽性溶血性貧血，腎病綜合征等[1-3]。

DMPM 診斷主要基于詳細(xì)的病史、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查和組織病理學(xué)檢查。石棉暴露史是一種重要的風(fēng)險(xiǎn)因素，典型臨床特征包括腹脹、腹痛、腹腔積液、腹部包塊等，實(shí)驗(yàn)室檢查主要包括血清腫瘤標(biāo)志物，影像學(xué)檢查包括計(jì)算機(jī)斷層掃描、磁共振成像、正電子發(fā)射斷層掃描等，而組織病理學(xué)檢查是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[1]。

2 組織微陣列評估MCM7、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱa、Ki-67

免疫組織化學(xué)法和組織微陣列（tissue microarray，TMA）可用于對DMPM 中與細(xì)胞增殖相關(guān)的標(biāo)志物進(jìn)行預(yù)后分析。本中心收集了1995年至2013年在米蘭國家癌癥研究所接受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）和腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）治療的81 例DMPM 病例，采用其組織樣本用來構(gòu)建TMA。研究評估了與細(xì)胞增殖相關(guān)的標(biāo)志物，包括拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱa，小染色體維持蛋白7（MCM7）和Ki-67 的免疫表達(dá)，行影響多變量Cox 分析總生存（overall survival，OS）期和無進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）期的預(yù)測因素。結(jié)果表明，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱa 的高/中度免疫反應(yīng)率為95%，MCM7 為90%，Ki-67 中位標(biāo)記指數(shù)為5%。影響OS 的獨(dú)立預(yù)測因素是基線血清白蛋白、腫瘤細(xì)胞減滅程度（completeness of cytoreduction，CC）和Ki-67，而PFS 的獨(dú)立預(yù)測因素是ECOG 體力狀況評分、基線血清白蛋白、既往全身化療、嚴(yán)重不良事件率和Ki-67。其中，Ki-67 是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素，Ki-67 標(biāo)記指數(shù)＞5% 的患者預(yù)后非常差，不能從CRS+HIPEC 中獲益[4]。

3 腹膜間皮瘤患者管理

國際腹膜表面惡性腫瘤學(xué)會(huì)（Peritoneal Surface Oncology Group International，PSOGI）/EURACAN 指南[5]對DMPM 患者診斷、術(shù)前檢查、治療及隨訪推薦總結(jié)見表1。

表1 DMPM 推薦總結(jié)[1]

4 CRS+HIPEC

4.1 PSOGI/EURACAN 指南

CRS+HIPEC 目的是完全切除所有肉眼可見腫瘤，輔以大劑量熱灌注化療，在高溫作用下增強(qiáng)治療效果。HIPEC 最有效方案為以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥，高劑量化療藥物可循環(huán)至腹盆腔所有區(qū)域，以持續(xù)性高溫的方式增強(qiáng)化療藥物的細(xì)胞毒性。

CRS+HIPEC 適應(yīng)證：1）患者可耐受大手術(shù)；2）病變可切除，治療單位為對腹膜惡性腫瘤手術(shù)治療有豐富經(jīng)驗(yàn)的腫瘤中心或擁有腹膜惡性腫瘤多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊(duì)的癌癥中心。絕對禁忌證：1）肉瘤樣組織學(xué)亞型；2）廣泛小腸漿膜受累；3）伴隨胸膜疾?。?）腹膜后和/或心膈角淋巴結(jié)受累。相對禁忌證：1）雙相型組織學(xué)亞型；2）CRS 無法達(dá)到CC 0～1 分的病變；3）術(shù)前Ki-67＞ 9%；4）術(shù)前腹膜癌指數(shù)（PCI）＞ 17；5）小腸系膜廣泛受累和/或膈肌廣泛受累。

CRS 在綜合治療中發(fā)揮關(guān)鍵基礎(chǔ)作用，通過腹膜切除術(shù)或內(nèi)臟器官切除術(shù)去除腹腔和盆腔內(nèi)體積較大的腫瘤，對于腸系膜或器官表面較小的腫瘤結(jié)節(jié)，可選擇電刀、超聲刀、氬氣刀等切除滅活。關(guān)于是否需行全壁層腹膜切除，目前仍存在爭議。一項(xiàng)回顧性對照研究表明[5]，選擇性壁層腹膜切除的5年生存率為40.0%，而完全壁層腹膜切除術(shù)5年生存率為63.9%（P=0.027），在不增加術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥率和死亡率的情況下，可行全壁層腹膜切除術(shù)，以最大限度控制局部病變。出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者預(yù)后較差，但淋巴結(jié)清掃術(shù)的具體解剖部位尚不明確。建議用于組織病理學(xué)評估的淋巴結(jié)為：1）上腹深部淋巴結(jié)；2）腹股溝內(nèi)環(huán)口的髂外淋巴結(jié)；3）髂總淋巴結(jié)；4）胃網(wǎng)膜血管起源處淋巴結(jié)；5）膈肌表面上方縱隔中存在的可觸及淋巴結(jié)。

本中心的HIPEC 建議使用順鉑和阿霉素，是本國最常用的聯(lián)合藥物，溫度超過42.5 ℃，以最大限度地提高藥物的協(xié)同作用。

4.2 米蘭CRS+HIPEC 治療腹膜間皮瘤數(shù)據(jù)

從1995年至2020年，共268 例DMPM 患者在本中心接受CRS+HIPEC 治療，多數(shù)患者為上皮樣型間皮瘤。接受CRS+HIPEC 的DMPM 患者，5年生存率為46.0%，中位OS 為40.3 個(gè)月，OS 受組織病理學(xué)類型、腫瘤浸潤深度等因素的影響，高?；颊?年生存率為21.0%，中位OS 為14.6 個(gè)月；低?；颊?年生存率為56.0%，中位OS 為71.9 個(gè)月。接受CRS+HIPEC 的DMPM 患者，5年無病生存率為29.8%，中位PFS 為24.4 個(gè)月，高?；颊?年無病生存率為12.3%，中位PFS 為10.5 個(gè)月；低危患者5年無病生存率為36.1%，中位PFS 為30.2 個(gè)月。

5 圍手術(shù)期全身化療對腹膜間皮瘤患者預(yù)后影響

PSOGI/EURACAN 指南[5]推薦對接受CRS+HIPEC 且至少有一種不良預(yù)后因素，CC 評分＞1、肉瘤樣型或雙相型、淋巴結(jié)受累、Ki-67＞ 9%、PCI＞17的DMPM 患者，建議聯(lián)合藥物方案輔助化療；對接受CRS+HIPEC 且預(yù)后良好（完全CRS，上皮樣型，無淋巴結(jié)受累，Ki-67≤ 9%和PCI≤ 17）的患者需定期隨訪，尚不明確輔助化療對患者是否受益。鉑類聯(lián)合培美曲塞是最常用的化療方案。

回顧本中心數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，與接受新輔助化療聯(lián)合CRS+HIPEC、CRS+HIPEC 聯(lián)合輔助化療、單獨(dú)CRS+HIPEC 患者這三組相比，輔助化療是影響患者的預(yù)后因素（P=0.038），但尚需進(jìn)一步研究。

6 多囊型腹膜間皮瘤治療建議

多囊型腹膜間皮瘤（multicystic peritoneal mesothelioma，MCPM）是一種罕見的疾病，減瘤術(shù)后的復(fù)發(fā)率為40%～50%。CRS+HIPEC 可作為治療選擇。MCPM 行CRS 的建議：1）選擇性壁層腹膜切除術(shù)；2）大小網(wǎng)膜切除術(shù)；3）依據(jù)病灶范圍的器官切除；4）生育年齡保護(hù)卵巢和子宮。

本中心回顧性研究了1997年8月至2017年10月共19 例接受CRS+HIPEC 的MCPM 患者數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，女性占比89%（n=17），平均年齡為42 歲，和既往研究相似。中位PCI 為15.5±9.9。嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率為15%（n=3），無圍手術(shù)期死亡率，中位隨訪時(shí)間69（4～220）個(gè)月，所有患者均存活，4 例復(fù)發(fā)（21%），高PCI 患者無復(fù)發(fā)生存期比低PCI 者短（P=0.03）。CRS+HIPEC 可降低MCPM 患者復(fù)發(fā)率，延長無復(fù)發(fā)生存期[6]。

7 乳頭狀腹膜間皮瘤治療建議

分化良好的乳頭狀腹膜間皮瘤（well differentiated papillary peritoneal mesothelioma，WDPPM）是間皮瘤的一種罕見類型，主要影響育齡期婦女。該病表現(xiàn)為多灶性，術(shù)后常復(fù)發(fā)。乳頭狀腹膜間皮瘤行CRS的建議包括：1）完全壁層腹膜切除術(shù)；2）大小網(wǎng)膜切除術(shù)；3）根據(jù)受累情況進(jìn)行腸系膜CRS；4）依據(jù)病灶范圍的器官切除；5）生育年齡保護(hù)卵巢和子宮。

本中心自PSOGI 登記處檢索組織學(xué)診斷為WDPPM 的45 例患者，女性占比73%（n=33），中位年齡44 歲。8 例（18%）患者行術(shù)前化療，中位PCI 為9（1～30），69%患者實(shí)現(xiàn)行完全腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。術(shù)后死亡率為2%，嚴(yán)重不良事件率為24%，5年OS 為80%。8 例（18%）患者術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)。故WDPPM患者，可在專業(yè)中心中進(jìn)行CRS+HIPEC[7]。

8 結(jié)語

綜上所述，惡性腹膜間皮瘤已不再被認(rèn)為是一種致死性疾病，隨著對其臨床特征和生物學(xué)特性的研究，發(fā)現(xiàn)可切除性DMPM 應(yīng)接受CRS+HIPEC，可能會(huì)改變患者的自然病程，但仍應(yīng)警惕雙相型及高增生指數(shù)的間皮瘤。本中心發(fā)現(xiàn)輔助化療可能是DMPM 患者的預(yù)后因素，但仍需進(jìn)一步研究。