結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療

Verwaal Jilbert Victor

1 結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的臨床流行病學(xué)和病理學(xué)

1.1 發(fā)病率

全球結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年增加，2020年，全球發(fā)病患者數(shù)達190 萬例[1]。對于無遠處播散的患者來說，手術(shù)切除原發(fā)腫瘤和區(qū)域淋巴結(jié)清掃是唯一可能治愈的方法。但一些患者仍會出現(xiàn)肝臟、肺和腹膜等部位轉(zhuǎn)移。

腹膜轉(zhuǎn)移的危險因素包括進展期腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、以及初次手術(shù)時未實現(xiàn)原發(fā)腫瘤的根治性切除。腹膜轉(zhuǎn)移的其他危險因素包括右半結(jié)腸癌、組織學(xué)類型為黏液型、周圍神經(jīng)和脈管侵犯，約10%的結(jié)直腸癌患者會發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移。

1.2 病理機制

臨床通常認為腹膜轉(zhuǎn)移的病理機制為腹膜種植[2]，漂浮于腹腔內(nèi)的腫瘤細胞穿透腹膜間充質(zhì)細胞層，到達腹膜下間隙，增生為腫瘤結(jié)節(jié)，形成腹膜轉(zhuǎn)移病灶。然而，該機制未能解釋T1～3 期腫瘤為何會發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移。一種替代的機制是腫瘤血液播散和結(jié)腸腫瘤細胞侵犯腹膜下間隙。這一機制在動物模型中得到證實，將2 只小鼠的血液循環(huán)相通，向其中1 只小鼠腹腔內(nèi)注射腫瘤細胞，2 只小鼠都會發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移。此外，腹膜下微血管中能夠發(fā)現(xiàn)腫瘤癌栓，而在游離腹腔或腹膜下淋巴管中卻未發(fā)現(xiàn)癌栓，也證實了這一機制[3]。

1.3 分子病理特點

左右結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率有所差別，右半結(jié)腸癌發(fā)生率較高。黏液性結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移多于非黏液性結(jié)腸癌。RAS 通路基因突變、間質(zhì)豐富和分子亞型Ⅳ型的腫瘤常發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移。與肝臟轉(zhuǎn)移相反，發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的腫瘤染色體20q 畸變較少。

2 結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療歷史變遷

2.1 全身化療

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌標準治療是姑息性全身化療。然而，與其他部位轉(zhuǎn)移相比，腹膜轉(zhuǎn)移預(yù)后更差[4]。原因包括：1）臨床狀況和后續(xù)化療是重要影響因素，其與腹膜轉(zhuǎn)移癌對化療的反應(yīng)較差有關(guān)；2）黏液性腫瘤和右半結(jié)腸腫瘤；3）腫瘤生物學(xué)行為。腹膜轉(zhuǎn)移癌有較致密的細胞外基質(zhì)，不利于細胞毒性藥物發(fā)揮作用。

腹膜轉(zhuǎn)移癌患者全身化療后，生存期為6～16 個月[4]，化療反應(yīng)率約10%，而肝臟轉(zhuǎn)移患者化療反應(yīng)率約40%。此外，腹膜轉(zhuǎn)移癌患者化療后疾病進展率約20%，而肝臟轉(zhuǎn)移率為10%[5]。這些數(shù)據(jù)分析來自于較大隨機試驗的亞組分析，這些亞組分析僅占研究人群的5%，同時CT 掃描對腹膜轉(zhuǎn)移的評估力差，因此，這些分析的可信度較低。

2.2 腹腔化療

自20世紀80年代，5-氟尿嘧啶（5-FU）腹腔注射治療結(jié)腸癌開始引發(fā)關(guān)注。5-FU 腹腔注射的腹腔藥物濃度是靜脈給藥時血漿藥物濃度的450 倍。盡管有劑量上的優(yōu)勢，但并未發(fā)現(xiàn)更好的治療效果。這可能因為5-FU 不溶于水，需要長時間接觸才能發(fā)揮細胞毒性作用。目前的試驗將5-FU 置于緩釋聚合微膠?；蚰z中，來克服這一問題。腹腔化療的挑戰(zhàn)之一，是腹腔粘連會阻礙化療藥的腹腔分布，可使用水凝膠來解決這一問題。

2011年，開發(fā)出一種新型腹腔化療方式。這種方式是將載有化療藥的氣霧劑注入腹腔。可采用此方法進行反復(fù)多次腹腔化療聯(lián)合全身化療。有研究表明運用該治療方式的17 例患者，7 例完全緩解，緩解率71%，但中位生存期未超過15.7 個月。

2.3 完全腫瘤細胞減滅術(shù)

20世紀70年代末，腫瘤細胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）聯(lián)合全身化療可用于治療卵巢癌[6]。5年后，CRS 被標準化為腹膜切除術(shù)[7]。CRS 聯(lián)合全身化療治療腹膜轉(zhuǎn)移癌的生存期取決于腹膜切除數(shù)量。由于卵巢癌與闌尾腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移具有相似的特征，該療法也成為闌尾腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移的治療方法。CRS 聯(lián)合全身化療治療結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移中位生存期可達34.4 個月。

2.4 CRS 聯(lián)合術(shù)后早期腹腔化療

20世紀90年代末，完全CRS 聯(lián)合術(shù)后早期腹腔化療用于治療腹膜轉(zhuǎn)移癌。該治療的化療藥物選用5-FU，重復(fù)劑量給藥。一項隨機試驗顯示該治療策略可延長患者中位生存期至25 個月[8]。

2.5 CRS 聯(lián)合腹腔熱灌注化療

全身化療聯(lián)合CRS+腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的最新治療階段。該治療方案最早在1993年提出，此后，在北美、東亞和歐洲得到進一步發(fā)展。2003年，首例行全身化療聯(lián)合CRS+HIPEC 患者的中位生存期為22 個月，而只行全身化療的患者中位生存期僅12 個月，該研究為腹膜癌的治療奠定了基礎(chǔ)。該治療方案已納入多個國家指南，成為結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的標準治療。最近有更多的研究顯示，該治療方案可使患者中位生存期延長至3年，5年生存率達31%。該中位生存期在隊列研究[9-10]、隨機研究、Meta 分析和基于人群的數(shù)據(jù)中得到驗證。實現(xiàn)完全CRS 的患者10年生存率達20%。

圖1 展示了腹膜癌的治療方式。不同治療方法用不同顏色表示。氣泡的大小反映研究的論證強度，回顧性研究最小，隨機對照試驗最大。該圖顯示全身化療聯(lián)合CRS+HIPEC 的優(yōu)勢。

圖1 結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療研究結(jié)果

3 結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移整合治療規(guī)范的形成和發(fā)展

經(jīng)過40年的發(fā)展，針對結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移，已經(jīng)形成了CRS、全身化療、腹腔內(nèi)化療、HIPEC 規(guī)范的治療模式，但各部分對整體療效的貢獻率尚需進一步明確。一些研究試圖找出各部分的作用。全身化療聯(lián)合CRS+HIPEC 或不行HIPEC無生存差異。仍在進行的CARIO Ⅵ研究觀察了CRS+HIPEC 聯(lián)合或不聯(lián)合圍術(shù)期化療的治療效果，結(jié)果尚未發(fā)表。

目前已存在一個明確的治療方式，即全身化療聯(lián)合CRS+HIPEC，但近期的隨機臨床試驗表明，HIPEC治療患者無生存獲益。然而，目前指南指出，只有當一項新治療方式優(yōu)于舊治療方式時，新的治療方式才能被采用。因此，尚不支持全身化療＋CRS 不聯(lián)合HIPEC的治療模式。

4 結(jié)語

綜上所述，全身化療聯(lián)合CRS+HIPEC 應(yīng)作為腹膜轉(zhuǎn)移癌的標準治療，這是迄今所有報道中治療效果最好的方案。