英國國家腹膜癌中心30年來對PSOGI的貢獻(xiàn)

Brendan John Moran

在過去的30年里，腹膜惡性腫瘤患者和腹膜腫瘤?？浦行牡臄?shù)量均呈指數(shù)增長。1994年3月，筆者團(tuán)隊(duì)開展了首例腹膜惡性腫瘤手術(shù)，該年輕患者診斷為進(jìn)展期腹膜假性黏液瘤（pseudomyxoma peritonei，PMP）?；颊咴谔K格蘭接受了“開-關(guān)腹”手術(shù)，后轉(zhuǎn)診到貝辛斯托克醫(yī)院。Paul H. Sugarbaker 教授參加并指導(dǎo)本團(tuán)隊(duì)如何開展腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）。手術(shù)時(shí)間共14 h，切除了肉眼可見腫瘤，并完成了腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC），藥物為絲裂霉素C，劑量為10 mg/m2。

20世紀(jì)90年代之前，無論是腹膜惡性間皮瘤（malignant peritoneal mesothelioma，MPM）等原發(fā)性腹膜癌，還是常見的腹膜繼發(fā)惡性腫瘤，包括卵巢癌和進(jìn)展期胃腸道腫瘤比如胃癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌，均認(rèn)為無理想治療方法。而后很多患者接受了CRS+HIPEC，顯著延長了生存期。1998年，Paul H. Sugarbaker 與Bill Heald 和本中心團(tuán)隊(duì)成員在倫敦召開了第1 屆國際腹膜表面惡性腫瘤學(xué)會（Peritoneal Surface Oncology Group International，PSOGI）會議。

2002年，第3 屆PSOGI 大會在貝辛斯托克召開，本次大會中，Paul H. Sugarbaker 教授指導(dǎo)本中心團(tuán)隊(duì)共同完成2 例歷時(shí)11 h 的CRS+HIPEC 手術(shù)直播。此例患者診斷為高級別PMP，目前患者無瘤生存期達(dá)19年。此后PSOGI 大會每兩年召開1 次。

自20世紀(jì)90年代以來，貝辛斯托克中心發(fā)展成為全世界腹膜腫瘤患者診治量最大的中心，本中心已完成CRS+HIPEC 3 000 余例，目前每年完成CRS 超過350 例。在此領(lǐng)域，本中心已經(jīng)有了一定認(rèn)識，但尚需進(jìn)一步探索。

1 30年來的新概念

過去30年出現(xiàn)了許多概念和專業(yè)術(shù)語，將腹膜惡性腫瘤的診斷、處理和治療有機(jī)結(jié)合起來。

其中一個關(guān)鍵進(jìn)展是“腹膜惡性腫瘤”，包括低級別、相對非侵襲性的腫瘤，如腹膜假黏液瘤和多囊性間皮瘤，及常見的繼發(fā)性惡性腫瘤，如卵巢癌、胃癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌來源的腹膜轉(zhuǎn)移癌。

對腹膜惡性腫瘤的認(rèn)識和經(jīng)驗(yàn)多源自PMP，典型表現(xiàn)為“果凍腹”?，F(xiàn)在一般認(rèn)為PMP 多繼發(fā)于闌尾上皮性腫瘤穿孔。PMP 發(fā)病率約每年3.2/100 萬，患病率每年22.0/100 萬[1]，屬罕見病。本中心對腹膜惡性腫瘤的病理生理學(xué)和治療的許多認(rèn)識均源自PMP的診治經(jīng)驗(yàn)。

腫瘤細(xì)胞在腹盆腔內(nèi)運(yùn)動的行為是從PMP 推斷而來，即“再分布現(xiàn)象”。Paul H. Sugarbaker 首先提出了此現(xiàn)象，即運(yùn)動的腫瘤細(xì)胞“再分布”并聚集在腹水吸收部位（大網(wǎng)膜、小網(wǎng)膜及右膈肌腹膜表面下方）及因受重力影響的一些相對獨(dú)立的區(qū)域，例如盆腔和結(jié)腸旁溝。不斷運(yùn)動的器官，特別是小腸，常不易受累。腹部大型手術(shù)干預(yù)了這種再分配，腫瘤可能聚集在疤痕組織和黏連處，因此，如果以前進(jìn)行過大手術(shù)，則會廣泛累及重要的小腸。此外，侵襲性和黏附性較強(qiáng)的腫瘤可附著于包括小腸在內(nèi)的所有器官。

PMP 的臨床表現(xiàn)主要是黏液性腹水和彌漫性腹膜種植。由于腫瘤惰性，多數(shù)PMP 患者臨床癥狀不明顯，常在影像學(xué)檢查或其他疾病手術(shù)中偶然發(fā)現(xiàn)[2]。

腹膜惡性腫瘤的治療策略為以CRS+HIPEC 為核心的綜合治療。CRS 包括7 個部位腹膜切除（右側(cè)壁腹膜、左側(cè)壁腹膜、盆腔腹膜、右側(cè)膈肌腹膜、左側(cè)膈肌腹膜、右肝包膜切除術(shù)、左肝包膜切除術(shù)），目的是切除肉眼可見的腹膜疾病，并切除受累器官，如大網(wǎng)膜和小網(wǎng)膜、膽囊和脾臟，女性的卵巢，結(jié)腸和直腸，某些情況下行部分或全部胃切除術(shù)。HIPEC 控制在41～43℃，腹腔灌注化療30～90 min。

20世紀(jì)80年代開始，Paul H. Sugarbaker 教授推廣CRS+HIPEC 治療腹膜惡性腫瘤，此治療策略已被世界各地的專業(yè)中心采用，單中心[3]和多中心[4]研究報(bào)告的結(jié)果令人鼓舞。2 300 余例接受CRS 的患者，5、10 和15年生存率分別為74%、63%和59%。

腹膜惡性腫瘤的診療有2 個主要預(yù)后因素，即腹膜癌指數(shù)（peritoneal cancer index，PCI）及腫瘤細(xì)胞減滅程度（completeness of cytoreduction，CC）評分。CC評分用以評估CRS 后腫瘤殘留情況。CC 0 分：無腫瘤組織殘留；CC 1 分：殘余腫瘤直徑＜2.5 mm；CC 2 分：殘余腫瘤直徑為2.5 mm～2.5 cm；CC 3 分：殘余腫瘤直徑＞2.5 cm，或殘留無法切除或姑息切除病灶。CC 0～1 分為腫瘤細(xì)胞減滅完全，CC 2～3 分為腫瘤細(xì)胞減滅不完全。CC 評分越高，預(yù)后越差。CC 評分與PCI 相關(guān)，PCI 較低的患者更易實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞減滅完全。CC 0～1 分被認(rèn)為腫瘤細(xì)胞減滅完全，因?yàn)楦鼓?nèi)化療藥物滲透深度達(dá)3 mm，理論上可以消除較小的殘留病灶。

腹膜惡性腫瘤關(guān)鍵術(shù)語見表1。

表1 腹膜惡性腫瘤關(guān)鍵術(shù)語

貝辛斯托克早期的大部分經(jīng)驗(yàn)主要源于PMP，作為闌尾來源PMP 的轉(zhuǎn)診和治療中心，貝辛斯托克獲得了英國國家衛(wèi)生服務(wù)局（NHS）的認(rèn)可和資助。2014年，NHS 同意將經(jīng)選擇的繼發(fā)于結(jié)直腸癌的腹膜癌患者治療納入服務(wù)體系，隨后本中心在結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移（colorectal peritoneal metastases，CPM）方面積累了大量經(jīng)驗(yàn)[5]。CPM定義為結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移到腹膜，且大多數(shù)腫瘤可切除。

2 貝辛斯托克對CRS+HIPEC 成為腹膜惡性腫瘤全球性治療策略的關(guān)鍵貢獻(xiàn)

貝辛斯托克的主要貢獻(xiàn)在于診斷、手術(shù)治療、隨訪，及評估和管理完全CRS+HIPEC 后復(fù)發(fā)。

建立多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，是成功發(fā)展和推廣CRS+HIPEC治療策略非常關(guān)鍵的因素。此治療策略所需資金較高昂，應(yīng)由國家衛(wèi)生服務(wù)中心資助。本中心為貝辛斯托克獲得了NHS 資金，并建立了兩所腹膜腫瘤中心，分別是愛爾蘭國家治療中心[6]和阿爾弗雷德王子醫(yī)院[7]。貝辛斯托克另一項(xiàng)關(guān)鍵成就是制訂、協(xié)調(diào)和推廣了關(guān)于PMP 病理學(xué)的分類共識，旨在標(biāo)準(zhǔn)化闌尾腫瘤及其腹膜繼發(fā)疾病的病理分類[8]。世界衛(wèi)生組織（WHO）目前已將其作為闌尾腫瘤的最佳分類。

2.1 制訂指南

有大宗PMP 病例隨訪結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)的最高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生在術(shù)后前兩年，高級別假黏液瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于低級別假黏液瘤患者。高級別和低級別PMP 患者術(shù)后6年復(fù)發(fā)較罕見（圖1）。

圖1 5 例行完全CRS+HIPEC 闌尾腫瘤患者無復(fù)發(fā)生存

2.2 腫瘤復(fù)發(fā)的治療

盡管PMP 患者接受CRS+HIPEC 后預(yù)后良好，但仍有24%～44%患者復(fù)發(fā)。管理和治療復(fù)發(fā)的策略仍有爭議、具有挑戰(zhàn)性，取決于許多因素，包括腫瘤部位、范圍、組織病理學(xué)、復(fù)發(fā)時(shí)間及患者癥狀和意愿。治療方案包括通過癥狀學(xué)監(jiān)測的“觀察和等待”方法、連續(xù)腫瘤標(biāo)志物檢測和影像學(xué)檢查、姑息性全身化療或再次CRS+HIPEC。最近，本中心統(tǒng)計(jì)25年來1 145 例接受完全CRS+HIPEC 闌尾腫瘤患者的生存結(jié)果，37.6%（430/ 1145）患者復(fù)發(fā)，其中33.7%（145/430）患者再次行CRS+HIPEC，患者預(yù)后較好。

早期復(fù)發(fā)即CRS 后1年復(fù)發(fā)是典型的預(yù)后不良因素。與局部復(fù)發(fā)患者相比，廣泛復(fù)發(fā)預(yù)后更差（P=0.007）。復(fù)發(fā)性PMP 姑息性化療顯示出一定的生存獲益，無進(jìn)展生存期為6 ～8 個月，生存時(shí)間為26～61 個月。近期，包括貝伐珠單抗等的分子靶向藥物療效已被證實(shí)[9]。關(guān)于全身化療療效的研究目前尚存爭議。

二次CRS 的適應(yīng)證包括：1）局部復(fù)發(fā)可實(shí)現(xiàn)完全CRS 患者；2）有臨床癥狀的患者，切除主要腫瘤后可緩解癥狀，并且患者愿意接受永久性造口。

2.3 未來展望

化療或免疫治療控制PMP 進(jìn)展的療效甚微。在晚期復(fù)發(fā)性PMP 治療中，多臟器和腹膜移植前景較好，盡管目前只是臨床試驗(yàn)階段。有研究證明13 例CRS+HIPEC 后不可切除復(fù)發(fā)患者進(jìn)行多臟器和腹膜移植的可行性。截至目前，上述患者生存時(shí)間已近6年。但患者須經(jīng)過仔細(xì)甄選。選擇標(biāo)準(zhǔn)包括：1）具有良好的生物學(xué)狀態(tài)；2）患者身體狀態(tài)良好；3）腸衰竭伴或不伴繼發(fā)于腸瘺的腹壁衰竭。

3 結(jié)語

過去30年，PSOGI 一直是傳播和推廣腹膜惡性腫瘤治療策略的主要載體和平臺。貝辛斯托克已成為PSOGI 的基礎(chǔ)、發(fā)展和延續(xù)的一部分。腹膜惡性腫瘤患者預(yù)后有所改善，但全球各地仍有許多工作要做，選擇合適的患者以及使其及時(shí)、公平、經(jīng)濟(jì)合適地接受最佳治療。相信未來將取得顯著進(jìn)展和更好的研究成果。