完全腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加全盆腔切除加腹腔熱灌注化療在腹膜癌合并盆腔腫瘤中的應(yīng)用

Pedro Barrios Oriol Crusellas Montse Martín Isabel Ramos

腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）+腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）治療腹膜癌療效顯著，已獲得腫瘤學(xué)界認(rèn)可[1]。隨著手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的積累、手術(shù)方案的完善和腹膜癌專(zhuān)業(yè)中心的支持，CRS+HIPEC 相關(guān)病發(fā)癥率和死亡率降低[2]，促進(jìn)了其在腹膜癌中的應(yīng)用。

CRS+HIPEC 療效直接取決于CRS 質(zhì)量，即腫瘤細(xì)胞減滅程度（completeness of cytoreduction，CC）。目前認(rèn)為，清除肉眼可見(jiàn)腫瘤，達(dá)到CC 0，可實(shí)現(xiàn)最佳療效[3]。1995年，Paul H. Sugarbaker 等[4]報(bào)道了腹膜切除術(shù)和多臟器聯(lián)合切除術(shù)，使CC 0 切除成為可能。

盆腔切除術(shù)在局部晚期結(jié)直腸癌、泌尿系腫瘤、女性生殖系統(tǒng)腫瘤及盆腔肉瘤的治療過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。部分腹膜癌患者合并晚期盆腔腫瘤，CRS+全盆腔切除術(shù)（total pelvic exenteraction，TPE）+HIPEC整合治療策略，是目前唯一可能的治愈療法。

目前，后盆腔切除術(shù)作為盆腔腹膜切除的一部分，已得到廣泛應(yīng)用。而其他盆腔切除方式，如TPE，臨床應(yīng)用受限，原因：腹膜癌病人體弱且預(yù)后不確定；操作復(fù)雜、風(fēng)險(xiǎn)大，病發(fā)癥率高、死亡率高，對(duì)生活質(zhì)量影響大。因此，嚴(yán)格病例篩選，組建專(zhuān)業(yè)外科團(tuán)隊(duì)，建立專(zhuān)業(yè)腹膜癌中心是非常必要的。

本研究總結(jié)本中心CRS+EPT+HIPEC 經(jīng)驗(yàn)，描述CRS+EPT+HIPEC 且無(wú)造瘺手術(shù)策略和技術(shù)改進(jìn)，重點(diǎn)闡述安全性和優(yōu)化功能重建，并強(qiáng)調(diào)了專(zhuān)業(yè)手術(shù)團(tuán)隊(duì)和專(zhuān)業(yè)中心，對(duì)促進(jìn)手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化和整體治療方案規(guī)范化的重要意義。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

研究對(duì)象均來(lái)源于加泰羅尼亞腹膜癌前瞻性數(shù)據(jù)庫(kù)。選取2006年9月至2021年1月經(jīng)CRS+HIPEC治療的腹膜癌患者1 172 例，累計(jì)接受CRS+HIPEC治療1 314 例次，女性占63.6%，男性占36.4%，平均年齡為57（18～83）歲。1 314 例次CRS+HIPEC 術(shù)中，14 例行TPE，且功能重建未行消化道造瘺和尿量改道。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）患者符合CRS+HIPEC 適應(yīng)證。2）手術(shù)團(tuán)隊(duì)根據(jù)影像學(xué)、手術(shù)探查結(jié)果，評(píng)估腫瘤生物學(xué)行為、治療風(fēng)險(xiǎn)和身體狀態(tài)，決定是否聯(lián)合TPE?？尚蠧RS+HIPEC 標(biāo)準(zhǔn)：1）ECOG 評(píng)分0～1 分；2）年齡≤75歲；3）主要臟器功能無(wú)手術(shù)禁忌；4）無(wú)其他活動(dòng)期惡性腫瘤。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前護(hù)理方案 術(shù)前護(hù)理方案包括：營(yíng)養(yǎng)評(píng)估，機(jī)械性腸道準(zhǔn)備，血栓預(yù)防等。術(shù)前常規(guī)預(yù)防性使用抗生素，有吻合患者，連續(xù)應(yīng)用3 天。所有患者均行持續(xù)胃腸減壓和腸外營(yíng)養(yǎng)，直到恢復(fù)進(jìn)食。

1.2.2 CRS+TPE+HIPEC 手術(shù)技術(shù) 所有手術(shù)操作均由同一腹膜腫瘤手術(shù)團(tuán)隊(duì)完成，無(wú)其他外科專(zhuān)家參與。HIPEC 在吻合完成后進(jìn)行，溫度為42.5 °C，時(shí)長(zhǎng)為30、60 或90 min，模式為開(kāi)放式，化療藥物根據(jù)腫瘤病理選擇。采用國(guó)際直腸癌外科研究組（ISGRCS）系統(tǒng)定義和評(píng)價(jià)吻合口病發(fā)癥[5]。

1.2.3 CRS：全腹膜切除術(shù)+聯(lián)合臟器切除術(shù) 腹膜切除術(shù)是指切除肉眼可見(jiàn)腫瘤侵犯的腹膜區(qū)域，局限/孤立的腫瘤結(jié)節(jié)可以電外科設(shè)備電灼氣化滅活。臟層腹膜受侵則行受侵臟器聯(lián)合切除，涉及臟器包括：胃、小腸、結(jié)腸、直腸、膀胱等。腹膜切除術(shù)采用電刀操作，以減少出血并清除瘤床的活性腫瘤細(xì)胞。

1.2.4 根治性盆腔手術(shù)：盆腔切除術(shù) 部分腹膜癌患者合并晚期盆腔腫瘤，并常累及多個(gè)盆腔區(qū)域，盆腔切除術(shù)是唯一根治性治療策略。全盆腔切除術(shù)需切除小骨盆內(nèi)的所有臟器：男性包括直腸、膀胱和前列腺，女性包括直腸、子宮、和膀胱。通常為肛提肌上盆腔切除，當(dāng)腫瘤侵犯尿道、陰道遠(yuǎn)端1/3 或肛管時(shí)，聯(lián)合肛提肌下盆腔部分切除。

肛提肌上全盆腔切除術(shù)遵循腫瘤學(xué)整塊切除原則，由筋膜外入路，向心性分離，整塊切除盆腔腫瘤及周?chē)K器和結(jié)構(gòu)。

1.2.5 改良結(jié)直腸端端機(jī)械吻合技術(shù) 本中心改良了傳統(tǒng)結(jié)直腸機(jī)械吻合術(shù)，實(shí)現(xiàn)完全端端吻合，無(wú)需預(yù)防性造口，結(jié)直腸吻合口漏發(fā)生率僅為0.85%。

改良技術(shù)如下：1）充分游離直腸。直腸后方游離時(shí)，沿骶前筋膜至肛尾韌帶，打開(kāi)肛尾韌帶，游離直腸遠(yuǎn)端1/3，至恥骨直腸肌水平。2）直腸殘端準(zhǔn)備。裸化直腸殘端，顯露腸壁，距離約距縫合釘線1.5 cm（圖1A）。3）直腸斷端縫合釘線處理。點(diǎn)狀縫合直腸斷端的縫合釘線兩側(cè)端，收緊縫線，使縫合釘形成環(huán)繞吻合器穿刺桿的環(huán)。穿刺桿自縫合釘環(huán)中央穿出直腸壁，調(diào)整縫合釘環(huán)，并在穿刺桿上打結(jié)，使其完整進(jìn)入吻合裝置內(nèi)（圖1B）。4）環(huán)形機(jī)械吻合術(shù)。閉合吻合裝置前，避免過(guò)度推擠殘端組織，使直腸殘端，包含縫合釘線環(huán)，松弛的進(jìn)入吻合裝置，以減少組織損傷（圖1C）。5）閉合吻合裝置并根據(jù)組織厚度調(diào)整釘高，以避免組織撕裂。HIPEC 后或長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)后，腸壁水腫增厚，調(diào)整吻合釘高尤為重要。吻合完成后，退出機(jī)械吻合器，查看吻合口殘端，確認(rèn)完整包含直腸殘端和吻合釘環(huán)。吻合口完全端端對(duì)合，無(wú)兩側(cè)“耳”，且完全在生物組織釘合，無(wú)橫向縫合釘干擾。6）手工加固吻合口。漿肌層間斷縫合加固吻合口整圈。如前所述，直腸殘端充分游離有助于安全完成加固（圖1D）。

圖1 改良結(jié)直腸端端機(jī)械吻合技術(shù)

1.2.6 尿路重建技術(shù) 所有患者均接受了膀胱全切除或次全切除術(shù)及相應(yīng)的泌尿道重建：1）保留兩側(cè)輸尿管開(kāi)口的膀胱次全切除術(shù)及膀胱擴(kuò)容術(shù)。輸尿管或膀胱三角未受累者，可行膀胱次全切除術(shù)。膀胱重建優(yōu)先采用游離小腸段、盲腸或乙狀結(jié)腸進(jìn)行膀胱擴(kuò)容術(shù)（圖2）。2）保留單側(cè)輸尿管開(kāi)口的膀胱次全切除及膀胱擴(kuò)容術(shù)。少數(shù)患者中，腫瘤只侵犯一側(cè)輸尿管膀胱段，可行保留健側(cè)輸尿管口的膀胱次全切除術(shù)，并在膀胱擴(kuò)容術(shù)后行“Y 行”輸尿管移位。3）膀胱全切除和膀胱重建術(shù)。腫瘤累及膀胱頸時(shí)，需行膀胱全切除術(shù)。根據(jù)腸管剩余情況，選用回盲部復(fù)合體或游離回腸段行膀胱重建術(shù)。在需要切除尿道內(nèi)括約肌或尿道內(nèi)口的患者中，通常使用回盲部復(fù)合體重建，并保留闌尾近端1/3 及其供血血管，以吻合近端尿道，改善尿失禁（圖3）。

圖2 膀胱次全切除和膀胱擴(kuò)容術(shù)

圖3 膀胱全切除和膀胱重建術(shù)

輸尿管與新膀胱吻合采用回腸內(nèi)植入吻合技術(shù)，可確保腸腔內(nèi)輸尿管遠(yuǎn)端保留1～2 cm 的長(zhǎng)度，促進(jìn)輸尿管血管化，安全性好。這種輸尿管殘端在腸腔內(nèi)游離狀態(tài)，可作為一種抗反流瓣膜機(jī)制。泌尿道重建過(guò)程中，雙側(cè)輸尿管均常規(guī)置入D-J 管，術(shù)后保留1 個(gè)月。

2 結(jié)果

2.1 基線數(shù)據(jù)

14 例患者中，女性9 例，男性5 例；婦科腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移5 例，結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移6 例，小圓細(xì)胞腫瘤1 例，臍尿管來(lái)源腹膜假黏液瘤1 例。

2.2 CRS+TPE+HIPEC

14 例患者均實(shí)現(xiàn)了CC 0 切除，腹膜切除區(qū)域≥4 個(gè)，且包含聯(lián)合腹腔臟器切除，吻合口≥2 個(gè)。肛提肌上TPE 共11 例，3 例行部分盆底切除，11 例行膀胱擴(kuò)容術(shù)，采用的腸段分別為：回腸6 例，盲腸4 例，乙狀結(jié)腸1 例。3 例行回盲部復(fù)合體行膀胱重建術(shù)，以闌尾近端1/3 與尿道近端吻合。

2.3 安全性

無(wú)消化道吻合口病發(fā)癥。術(shù)后尿漏5 例，其中3例無(wú)需侵入性修補(bǔ)，1 例行腎造瘺術(shù)，1 例因膀胱過(guò)度擴(kuò)張導(dǎo)致輸尿管植入部位脫出，行二次手術(shù)修補(bǔ)。無(wú)術(shù)后90 天內(nèi)死亡。

3 討論

CRS+HIPEC 治療腹膜癌安全、有效，而盆腔切除術(shù)是目前可能治愈局部晚期盆腔腫瘤的唯一策略[6]。得益于外科專(zhuān)科化和專(zhuān)病中心建設(shè)，兩種治療策略得到了良好的發(fā)展。CRS+HIPEC 和盆腔切除術(shù)都適應(yīng)于局部轉(zhuǎn)移癌治療，但前提是轉(zhuǎn)移灶可徹底切除。此外，術(shù)前和術(shù)后身體狀態(tài)[7-8]，營(yíng)養(yǎng)不良的早期識(shí)別和治療[9]，及早期和晚期病發(fā)癥管理[10]均為重要的考慮因素。

腹膜癌合并晚期盆腔腫瘤并不少見(jiàn)，在本中心數(shù)據(jù)中，15.3% 的腹膜癌患者需行盆腔切除術(shù)，其中1.3%行TPE，56%的患者可避免任何形式的造瘺術(shù)。盡管，臨床上已相對(duì)廣泛的應(yīng)用后盆腔切除術(shù)聯(lián)合CRS+HIPEC 治療腹膜癌。但由于晚期腫瘤預(yù)后不確定性，且TPE 操作復(fù)雜、難度大、風(fēng)險(xiǎn)高，CRS+TPE+HIPEC 臨床應(yīng)用仍受限。

在適當(dāng)選擇的患者中，CRS+TPE+HIPEC 整合治療是安全、有效的，具備臨床可行性。然而，此類(lèi)患者大多需至少一種造瘺術(shù)，嚴(yán)重影響了生活質(zhì)量。

本中心每年由同一外科團(tuán)隊(duì)開(kāi)展CRS+HIPEC超過(guò)120 例次，有豐富的CRS 和TPE 經(jīng)驗(yàn)，控制吻合口漏發(fā)生率低于1%，術(shù)后60 天死亡率低于0.20%（1 314 例CRS+HIPEC 手術(shù)，3 例術(shù)后死亡）。本文報(bào)道25 例CRS+TPE+HIPEC，術(shù)中均未行消化道造瘺（2 例術(shù)前即為結(jié)腸造瘺狀態(tài)，因直腸殘端過(guò)短，未行還納），14 例患者亦未行尿路改道，證明CRS+TPE+HIPEC 可在無(wú)需任何造瘺的前提下完成，極大改善此類(lèi)患者生活質(zhì)量。

患者選擇對(duì)CRS+TPE+HIPEC 整合治療策略至關(guān)重要。僅有治愈可能，且有治愈意愿的患者適用于該治療策略。TPE 過(guò)程中涉及的神經(jīng)和血管切除，僅限于閉孔神經(jīng)和髂血管，而坐骨神經(jīng)、主動(dòng)脈分叉及骨受侵，或需要大規(guī)模重建骨盆缺損為該治療策略的禁忌證。推薦術(shù)前新輔助化療，以檢測(cè)藥物療效，縮小腫瘤體積，降低手術(shù)創(chuàng)傷，僅對(duì)新輔助化療有客觀響應(yīng)的患者適用該整合治療。采用腹膜癌指數(shù)，評(píng)估不同來(lái)源腹膜癌完全CRS+HIPEC 及R0 盆腔腫瘤切除的可行性。

本研究聚焦CRS+TPE+HIPEC 聯(lián)合應(yīng)用的臨床指征，首次詳細(xì)描述了無(wú)需造瘺術(shù)的TPE 在切除和重建階段的技術(shù)要點(diǎn)，證實(shí)了其安全性和可行性，但其短期和長(zhǎng)期臨床療效仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。