腹膜表面惡性腫瘤全球攻堅(jiān)戰(zhàn)：PSOGI的使命和貢獻(xiàn)*

Paul H. Sugarbaker 吳合亮 蘇延冬 李雁

腹膜癌是指在腹膜上發(fā)生和（或）發(fā)展的一類惡性腫瘤，包括原發(fā)性腹膜癌和繼發(fā)性腹膜癌兩種，前者的典型代表是原發(fā)性腹膜癌和惡性腹膜間皮瘤，后者的典型代表是各種腫瘤所形成的腹膜轉(zhuǎn)移癌，如來自胃腸道腫瘤和婦科腫瘤的腹膜轉(zhuǎn)移癌[1]。

早在20世紀(jì)80年代，惡性腹膜間皮瘤，闌尾癌、卵巢癌、胃癌和結(jié)直腸癌來源的腹膜轉(zhuǎn)移癌被認(rèn)為是疾病的終末期，幾乎不存在能夠改善生存的有效療法。為攻克腹膜轉(zhuǎn)移癌這一難題，世界各地的腫瘤學(xué)家共同創(chuàng)立了國際腹膜表面惡性腫瘤學(xué)會(huì)（Peritoneal Surface Oncology Group International，PSOGI）。當(dāng)前，PSOGI 已成立20 余年，在該聯(lián)盟的引導(dǎo)和支持下，腫瘤學(xué)界逐漸認(rèn)識(shí)到腹膜轉(zhuǎn)移癌實(shí)際上是一種可治療的局部-區(qū)域性癌轉(zhuǎn)移。

1 PSOGI 的時(shí)代背景

在缺乏專注研究的情況下，太多胃腸道惡性腫瘤或婦科惡性腫瘤的患者死于腹膜轉(zhuǎn)移（表1）。以結(jié)直腸癌為例，1989年，Chu 等[2]研究發(fā)現(xiàn)，45 例結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的中位總生存（median overall survival，mOS）期僅為6.0 個(gè)月。2000年，Sadeghi 等[3]研究發(fā)現(xiàn)，118 例結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的mOS 為5.2 個(gè)月。2002年，Jayne 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，349 例同時(shí)性結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的mOS 為7.0 個(gè)月。上述早期研究結(jié)果表明，結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的生存期很短。因此，過去“腹膜轉(zhuǎn)移癌”通常稱為“腹膜癌病”，意指致死性疾病，姑息性治療是唯一選擇。但在2003年，PSOGI主席Paul H. Sugarbaker[5]研究發(fā)現(xiàn)，R0 切除的結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者與R0 切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的生存期非常相似。這個(gè)研究打破了以往腫瘤學(xué)家的認(rèn)知，其術(shù)語也由“腹膜癌病”變更為“腹膜轉(zhuǎn)移癌”，后者類似于其他癌轉(zhuǎn)移，有較大可能從治療中獲益，甚至可以達(dá)到長期生存。2011年，F(xiàn)ranko 等[6]研究發(fā)現(xiàn)，與其他結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移部位（non-peritoneal carcinomatosis colorectal cancer，non-pcCRC）相比，結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者（peritoneal carcinomatosis colorectal cancer，pcCRC）的mOS 和無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）更短（mOS：12.7 個(gè)月vs.17.6 個(gè)月；PFS：5.8 個(gè)月vs.7.2 個(gè)月）。2014年，van Gestel 等[7]研究發(fā)現(xiàn)，197 例結(jié)直腸癌異時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移患者的mOS 為6.0 個(gè)月。2016年，F(xiàn)ranko 等[8]對(duì)10 553 例結(jié)直腸癌患者進(jìn)行了大樣本研究，發(fā)現(xiàn)在單器官轉(zhuǎn)移中：肝轉(zhuǎn)移者的mOS 為19.1 個(gè)月、肺轉(zhuǎn)移者為24.6個(gè)月、腹膜轉(zhuǎn)移者為16.3 個(gè)月；在多器官轉(zhuǎn)移中：非腹膜轉(zhuǎn)移者的mOS 為15.7 個(gè)月、腹膜轉(zhuǎn)移者為12.6個(gè)月。這3 項(xiàng)研究進(jìn)一步表明，結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者治療難度大、預(yù)后差。

表1 結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的中位生存早期研究匯總

為了改善腹膜癌患者生存，PSOGI 協(xié)同全世界腫瘤學(xué)家的力量，通過對(duì)腹膜腫瘤學(xué)的不斷鉆研，首先實(shí)現(xiàn)了認(rèn)識(shí)轉(zhuǎn)變，將腹膜癌視為可治性區(qū)域癌轉(zhuǎn)移而非終末期的全身癌轉(zhuǎn)移?；谏鲜稣J(rèn)識(shí)，開創(chuàng)了以腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）加腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）為核心的整合治療技術(shù)體系。前者通過仔細(xì)的外科手術(shù)切除肉眼可見的腫瘤結(jié)節(jié)，后者通過熱療和化療的協(xié)同作用根除微轉(zhuǎn)移灶和游離腫瘤細(xì)胞。從組織學(xué)水平根治上升到細(xì)胞學(xué)水平根治，顯著延長了患者生存。2021年，Quénet 等[9]研究表明，CRS+HIPEC治療結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的mOS 為41.7 個(gè)月。

此外對(duì)于其他類型腹膜癌，2011年，Yang 等[10]研究發(fā)現(xiàn)CRS+HIPEC 治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的mOS為11.0 個(gè)月，較對(duì)照組延長1 倍。2018年，van Driel 等[11]研究發(fā)現(xiàn)CRS+HIPEC 治療初治卵巢癌患者的mOS 為45.7 個(gè)月，較對(duì)照組延長1年。2020年，Ji 等[12]對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞減滅程度（completeness of cytoreduction，CC）評(píng)分為0 者（CC 0），mOS 為30.0 個(gè)月。

2 PSOGI 雙年會(huì)歷程

全球化的學(xué)術(shù)推廣和技術(shù)培訓(xùn)，一直是PSOGI的重點(diǎn)任務(wù)之一。25年來，PSOGI 共召開雙年會(huì)12次（表2）。1998年，PSOGI 的第一次雙年會(huì)在英國貝辛斯托克召開，當(dāng)時(shí)只有20 名專家對(duì)腹膜轉(zhuǎn)移癌感興趣。2年后，發(fā)展到30 人。之后，再次在貝辛斯托克召開會(huì)議，參會(huì)人數(shù)50 人。2008年，450 名專家齊聚意大利米蘭，采用德爾菲方法，達(dá)成腹膜轉(zhuǎn)移癌診治的專家共識(shí)。越來越多的專家學(xué)者投身于腹膜癌的基礎(chǔ)和臨床研究。2021年，中國北京PSOGI 會(huì)議共收到全球各地投稿課件錄像資料等200 余篇件，世界各地的106 名專家進(jìn)行了大會(huì)報(bào)告，來自全球40 多個(gè)國家地區(qū)的15 000 多人觀看了會(huì)議盛況。

表2 25年來PSOGI 雙年會(huì)歷程

在中國，腹膜癌的臨床診治起步雖晚，但得益于PSOGI 委員們的大力支持及PSOGI 雙年會(huì)的歷史性貢獻(xiàn)，腹膜腫瘤學(xué)發(fā)展迅速，已然成為PSOGI 的中堅(jiān)力量。2012年，第8 屆PSOGI 大會(huì)，李雁教授第1 次代表中國腹膜腫瘤學(xué)家受邀走向國際舞臺(tái)，其關(guān)于CRS+HIPEC 治療胃癌腹膜癌的Ⅲ期臨床研究，被列為國際腹膜癌領(lǐng)域的里程碑事件。2014年，第9 屆PSOGI 大會(huì)，李雁教授參與制定了第一個(gè)腹膜癌診療國際指南，這一綱領(lǐng)性指南的制定，促使國際上腹膜癌診療走向規(guī)范，也使得中國對(duì)腹膜癌的診療實(shí)現(xiàn)了有章可循，不再是“靈活性”有余，而“嚴(yán)謹(jǐn)性”不足。2016年，第10 屆PSOGI 大會(huì)，中國通過競(jìng)選獲得第12 屆PSOGI 大會(huì)承辦權(quán)，這是第一次將會(huì)議中心設(shè)在歐美以外的國家，具有里程碑意義。2017年，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院腹膜腫瘤外科成為PSOGI 中國中心及歐洲外科腫瘤學(xué)會(huì)歐洲腹膜癌學(xué)院中國中心，PSOGI 主席Paul H. Sugarbaker 教授和歐洲外科腫瘤學(xué)會(huì)主席Santiago Gonzalez-Moreno 教授親自為中心授牌，這標(biāo)志著中國腹膜癌診治進(jìn)入了一個(gè)新的歷史階段。2018年，第11 屆PSOGI 大會(huì)，李雁教授代表中國腹膜癌研究組織，向大會(huì)重點(diǎn)報(bào)告了中國的腹膜癌臨床流行病學(xué)、國內(nèi)主要腹膜癌中心的臨床防治成果，并詳細(xì)介紹北京為第12 屆國際腹膜癌大會(huì)進(jìn)行的籌備和安排。2021年，在PSOGI 的大力支持下，第12 屆PSOGI 大會(huì)順利在北京召開，此次大會(huì)，中國參會(huì)人數(shù)達(dá)到一個(gè)全新的高度，極大的推動(dòng)了腹膜癌在中國的普及，為進(jìn)一步推廣規(guī)范化診療奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

基于上述發(fā)展歷程，有理由相信，依托于PSOGI，得益于雙年會(huì)的巨大貢獻(xiàn)，中國腹膜癌的研究將蓬勃發(fā)展，以CRS+HIPEC 為核心的規(guī)范化綜合診療技術(shù)體系將被全面推廣，最終使腹膜癌患者受益。

3 PSOGI 會(huì)議成果

20 多年來，PSOGI 在外科腫瘤學(xué)期刊上發(fā)表了大量的學(xué)術(shù)論文（表3）。2004年，西班牙馬德里會(huì)議后，在European Journal of Surgical Oncology 雜志上，發(fā)表的主題為“腹膜表面惡性腫瘤”的?？喿x量達(dá)到最高。2008年，意大利米蘭會(huì)議后，在Journal of Surgical Oncology 雜志上，發(fā)表了主題為“腹膜表面惡性腫瘤治療國際共識(shí)”的?？?，確定了腹膜癌的預(yù)后指標(biāo)和病理。2010年，法國里昂會(huì)議后，在Cancer 雜志上，發(fā)表了主題為“來源結(jié)直腸癌和闌尾惡性腫瘤的腹膜癌管理”的?？?016年，美國華盛頓會(huì)議后，發(fā)表?？驎? 本，其中NOVA Scientific Publishers 出版社發(fā)行的Pictorial Essays on Peritoneal Metastases Imaging: CT, MRI and PET-CT，是腹膜癌領(lǐng)域的影像學(xué)教科書。2020年，由于“新冠”疫情的影響，PSOGI 會(huì)議雖未能如期召開，但仍在Journal of Gastrointestinal Oncology 雜志上，發(fā)表了主題為“腹膜轉(zhuǎn)移的腹腔內(nèi)化療：HIPEC、EPIC、NIPEC、PIPAC 等”的?？?，為腹膜癌腹腔內(nèi)化療提供了實(shí)驗(yàn)和理論依據(jù)。

表3 PSOGI 雙年會(huì)產(chǎn)生的關(guān)于腹膜轉(zhuǎn)移的?？?書籍

4 PSGOI 發(fā)起的多機(jī)構(gòu)注冊(cè)研究

近年來，PSGOI 發(fā)起的多機(jī)構(gòu)注冊(cè)研究共7 項(xiàng)（表4）。2016年，Carr 等[13]重新修訂了闌尾惡性腫瘤病理診斷標(biāo)準(zhǔn)。2017年，Sugarbaker 等[14]出版了《腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和腹腔熱灌注化療實(shí)踐手冊(cè)：2018年腹膜轉(zhuǎn)移癌治療指南》，該書為腹膜癌領(lǐng)域的國際教科書。2018年，Mehta 等[15]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心大樣本的國際調(diào)查，結(jié)果表明，未達(dá)成一致的治療方案會(huì)導(dǎo)致患者的預(yù)后不同，需要進(jìn)一步細(xì)化整合CRS 和HIPEC。2019年，Alzahrani 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于經(jīng)選擇的結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，行多次CRS 者生存期長于單次CRS 者，死亡率和不良事件率相當(dāng)。2020年，Steffen 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于原發(fā)性和復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，HIPEC 有著重要的地位，腹膜癌指數(shù)評(píng)分是決定患者是否接受HIPEC 治療的最重要評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。2021年，Kusamura 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在1 924 例腹膜假黏液瘤患者的傾向得分分析中，接受HIPEC 的患者總生存期更長，通常不會(huì)增加術(shù)后30 天、90 天死亡率、不良事件率。同年，Lo Dico 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，肝切除術(shù)和CRS+HIPEC 治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，患者mOS 達(dá)48 個(gè)月。

表4 PSOGI 發(fā)起的多機(jī)構(gòu)注冊(cè)研究

5 PSOGI 執(zhí)行委員會(huì)

PSOGI 執(zhí)行委員會(huì)（executive committee of PSOGI）是國際腹膜癌領(lǐng)域的決策和執(zhí)行機(jī)構(gòu)，由來自世界各地的18 位執(zhí)行委員組成（表5），分別為：Yutaka Yonemura（日本，大阪）、David Morris（澳大利亞，悉尼）、李雁（中國，北京）、Aditi Bhat（印度，艾哈邁達(dá)巴德）、SP Somashekhar（印度，班加羅爾）、David Bartlett（美國，匹茲堡）、Paul H. Sugarbaker（美國，華盛頓）、Claudio Quadros（巴西，巴伊亞）、Aviram Nissan （以色列，特拉維夫）、Beate Rau（德國，柏林）、PompiliuPiso（德國，雷根斯堡）、Ignace de Hingh（荷蘭，埃因霍溫）、Diane Goere（法國，巴黎）、Olivier Glehen（法國，里昂）、Vic Verwaal（丹麥，奧胡斯）、Marcello Deraco（意大利，米蘭）、Santiago Gonzalez-Moreno（西班牙，馬德里）、Brendan Moran（英國，倫敦）。

表5 PSOGI 執(zhí)行委員會(huì)的組成

6 PSOGI 的未來

以CRS+HIPEC 為核心的綜合診療技術(shù)體系，雖極大改善了腹膜癌患者生存，但目前仍有部分患者因就診時(shí)腫瘤負(fù)荷重，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)；部分患者在初次CRS+HIPEC 后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致預(yù)后不佳。對(duì)于此類難治性腹膜癌患者，尚需全球腹膜腫瘤學(xué)家共同努力，探索新的治療方案。此外，各國的研究中HIPEC 方案仍存在顯著差異，仍需探索標(biāo)準(zhǔn)化、精準(zhǔn)化HIPEC 方案。而對(duì)于發(fā)展中國家，目前仍存在對(duì)腹膜癌的認(rèn)識(shí)不足，專業(yè)化腹膜腫瘤診療中心少甚至于無的問題，使得患者群體幾乎得不到有效、規(guī)范治療。因此，PSOGI 的未來仍充滿挑戰(zhàn)。

在造?；颊摺⒓缲?fù)使命的巨大動(dòng)力下，依靠全球腫瘤學(xué)家的信任與支持，PSOGI 將繼續(xù)以學(xué)院和學(xué)術(shù)的方式，建設(shè)攻克腹膜癌轉(zhuǎn)移的協(xié)作網(wǎng)。進(jìn)一步普及腹膜癌基礎(chǔ)理論知識(shí)，完善并推廣以CRS+HIPEC 為核心的治療體系，提高腹膜癌患者療效；進(jìn)一步研發(fā)安全可靠的預(yù)防及診療方法，阻斷腹膜癌發(fā)生發(fā)展的道路，防止高?；颊叱霈F(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移。

第12 屆PSOGI 會(huì)議匯聚了PSOGI 的使命和貢獻(xiàn)：通過全球腫瘤學(xué)家的協(xié)同努力，深入研究腹膜癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制和防治策略，大力推廣普及腹膜癌診治技術(shù)體系，在胃腸道腫瘤和婦科腫瘤的自然病史中，阻斷腹膜癌發(fā)生發(fā)展進(jìn)程，最終實(shí)現(xiàn)腹膜癌可控可治。