拉莫三嗪與丙戊酸鈉聯(lián)合治療腦卒中繼發(fā)性癲癇的臨床效果

許家華 陳丹

（廈門醫(yī)學(xué)院附屬海滄醫(yī)院廈門市第六醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 福建廈門 361026）

腦卒中繼發(fā)性癲癇是腦卒中嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制為患者卒中發(fā)病時(shí)炎癥介質(zhì)的分泌失去平衡，使細(xì)胞膜通透性增加，導(dǎo)致腦細(xì)胞呈異常放電現(xiàn)象，從而產(chǎn)生癲癇[1]。腦卒中繼發(fā)性癲癇會(huì)加重腦組織損傷程度，直接影響患者預(yù)后，及時(shí)有效地治療腦卒中繼發(fā)性癲癇對患者預(yù)后有重要意義[2～3]。腦卒中繼發(fā)性癲癇最為常用、保守的治療方式為藥物治療[4]。拉莫三嗪是一種新型抗癲癇藥物，能夠延長間歇期無癲癇發(fā)作時(shí)間，且吸收迅速，通過腎臟排泄，有較高的耐受性[5]。丙戊酸鈉作為一線非鎮(zhèn)靜性抗癲癇藥，具有廣譜抗癲癇作用，通過有效抑制氨基丁酸轉(zhuǎn)化酶和丁醛酸脫氫酶起到抗癲癇作用[6]。本研究分析拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療腦卒中繼發(fā)性癲癇的臨床效果。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料按照隨機(jī)數(shù)字表法將醫(yī)院2018年1月至2021年12月收治的腦卒中繼發(fā)性癲癇患者80例分為對照組與觀察組，每組40例。觀察組男21例，女19例；腦出血18例，腦梗死22例；病程1～16個(gè)月，平均（8.23±3.02）個(gè)月；單純性發(fā)作10例，混合型發(fā)作3例，復(fù)發(fā)發(fā)作7例，全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作20例；年齡58～70歲，平均（61.26±4.25）歲。對照組男20例，女20例；腦出血21例，腦梗死19例；病程1～17個(gè)月，平均（8.18±3.05）個(gè)月；單純性發(fā)作11例，混合型發(fā)作2例，復(fù)發(fā)發(fā)作8例，全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作19例；年齡57～71歲，平均（62.32±4.28）歲。兩組一般資料均衡可比（P＞0.05）。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2018KYJ-1423）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合腦卒中以及癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；經(jīng)磁共振成像確診為腦卒中繼發(fā)性癲癇；癲癇發(fā)作和腦卒中有明確的時(shí)間相關(guān)性和部位相關(guān)性；患者均對本研究知情且簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并顱腦外傷、顱內(nèi)腫瘤等病變；伴有心臟病、高血壓；其他原因?qū)е碌陌d癇；既往有癲癇病史；意識(shí)不清、精神障礙；對本研究用藥過敏。

1.3 治療方法兩組患者入院后均給予常規(guī)腦卒中治療。在此基礎(chǔ)上，對照組給予口服丙戊酸鈉片（國藥準(zhǔn)字H61021048）0.2 g/次，3次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上口服拉莫三嗪片（國藥準(zhǔn)字H20050596）治療，初始量為25 mg/次，1次/d；服用2周后調(diào)整為50 mg/次，1次/d；然后每2周增加25 mg，若癥狀得以控制則維持此劑量，若未得到控制則逐漸加至100～200 mg/d。兩組均持續(xù)治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)（1）臨床療效。顯效：經(jīng)治療患者無癲癇發(fā)作；有效：經(jīng)治療癲癇發(fā)作頻率降低≥50%；無效：經(jīng)治療癲癇發(fā)作頻率＜50%；惡化：經(jīng)治療癲癇發(fā)作頻率＜25%[8]。顯效率+有效率=總有效率。（2）癲癇癥狀。于治療前及治療后記錄患者每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間、癲癇發(fā)作頻次。（3）血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron-specific Enolase,NSE）水平[9]。于患者治療前后采集5 ml空腹靜脈血，進(jìn)行離心處理，離心半徑10 cm，離心10 min，轉(zhuǎn)速3 500 r/min，獲得上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法（ELISA）測定NSE水平。（4）腦電圖變化。比較兩組患者治療前與治療后癲樣放電及累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)。（5）神經(jīng)功能缺損程度與認(rèn)知功能。分別于治療前與治療后采用美國國立衛(wèi)生研究卒中量表（NIHSS）[10]表評估兩組患者神經(jīng)功能缺損程度，評分范圍為0～42分，總評分越高說明神經(jīng)受損越嚴(yán)重；分別于治療前與治療后采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）[11]評估兩組患者認(rèn)知功能，該量表包括11個(gè)檢查項(xiàng)目，總分為30分，＞26分為正常。（6）不良反應(yīng)。觀察轉(zhuǎn)氨酶升高、皮疹、胃腸道反應(yīng)等發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS22.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較觀察組治療總有效率高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組癲癇癥狀指標(biāo)及NSE水平比較治療前，兩組癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、NSE水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組癲癇發(fā)作次數(shù)少于對照組，發(fā)作持續(xù)時(shí)間短于對照組，NSE水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組癲癇癥狀指標(biāo)及NSE水平比較（±s）

表2 兩組癲癇癥狀指標(biāo)及NSE水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

NSE水平（μg/L）治療前 治療后對照組觀察組組別 n 發(fā)作持續(xù)時(shí)間（min/次）治療前 治療后癲癇發(fā)作次數(shù)（次/月）治療前 治療后40 40 t P 5.98±1.13 5.95±1.16 0.117 0.907 3.38±0.95*2.46±0.73*4.857 0.000 3.08±0.43 3.05±0.46 0.301 0.764 1.31±0.31*0.56±0.38*9.672 0.000 19.35±2.43 19.65±2.75 0.517 0.607 14.63±1.75*10.14±1.25*13.205 0.000

2.3 兩組癲樣放電及累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)變化比較治療前，兩組癲樣放電及累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)變化比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組點(diǎn)樣放電和累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)均低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組癲樣放電及累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)變化比較（±s）

表3 兩組癲樣放電及累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)變化比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)（180 s）-1治療前 治療后對照組觀察組組別 n 癲樣放電（180 s）-1治療前 治療后40 40 t P 15.08±12.83 15.05±12.65 0.011 0.992 11.52±7.65*7.06±5.93*2.912 0.005 7.95±5.03 6.60±4.86 1.221 0.226 5.61±4.11*3.56±2.28*2.759 0.007

2.4 兩組NIHSS與MoCA評分比較治療前，兩組NIHSS與MoCA評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組MoCA評分高于對照組，NIHSS評分低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組NIHSS與MoCA評分比較（分，±s）

表4 兩組NIHSS與MoCA評分比較（分，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

MoCA評分治療前 治療后對照組觀察組組別 n NIHSS評分治療前 治療后40 40 t P 19.10±5.95 18.98±5.65 0.093 0.927 10.42±3.85*7.25±2.53*4.352 0.000 19.05±5.03 18.95±4.86 0.090 0.928 24.05±2.35*27.56±2.48*6.498 0.000

2.5 兩組不良反應(yīng)比較兩組不良發(fā)應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

腦卒中繼發(fā)性癲癇發(fā)病機(jī)制主要由于大腦神經(jīng)元異常放電，引起神經(jīng)細(xì)胞興奮性增高，導(dǎo)致中樞神經(jīng)出現(xiàn)短暫性功能障礙，從而引發(fā)癲癇發(fā)作[12～13]。癲癇發(fā)作時(shí)患者會(huì)出現(xiàn)四肢抽搐、突然倒地、失去意識(shí)等癥狀。腦卒中繼發(fā)性癲癇患者長期癲癇發(fā)作易對心理、精神障礙和智力等造成影響，加重患者腦組織損害以及原有的卒中癥狀，甚至對患者生命造成威脅[14]。目前，臨床對腦卒中繼發(fā)性癲癇治療主要以控制、終止癲癇發(fā)作為主，患者一般需服用抗癲癇藥物，但由于該病具有反復(fù)發(fā)作、病程較長等特點(diǎn)，單藥治療難以控制患者病情，達(dá)不到理想的治療效果，且長時(shí)間服用會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，選擇合理有效的治療方法已經(jīng)成為臨床研究重點(diǎn)。

丙戊酸鈉是一種非鎮(zhèn)靜性抗癲癇藥物，可以調(diào)節(jié)鈉離子通道活性，增加神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的活性與含量，調(diào)節(jié)神經(jīng)元的分化，具有抑制碳酸酐酶發(fā)揮抗癲癇的效果，能夠有效作用于全面性、繼發(fā)性癲癇發(fā)作[15]。拉莫三嗪是一種新型抗癲藥物，對興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的病理釋放起到抑制作用，有研究指出，拉莫三嗪可以保護(hù)神經(jīng)元免受損傷，減輕細(xì)胞水腫等，從而發(fā)揮抗癲癇作用[16]。此外，拉莫三嗪能夠使GABS能神經(jīng)傳遞增強(qiáng)，降低興奮性突觸后電位，與丙戊酸鈉聯(lián)用具有協(xié)同增效作用，延長拉莫三嗪半衰期，提高其血藥濃度，進(jìn)而提高臨床療效，減少藥物使用量。NSE在機(jī)體細(xì)胞的糖代謝過程中具有重要作用，當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞受到損傷時(shí)，血液中NSE水平會(huì)增加，通過檢測血清NSE水平能夠?qū)颊呱窠?jīng)細(xì)胞受損程度進(jìn)行評估[17]。本研究觀察組治療總有效率高于對照組，治療后各項(xiàng)癲癇癥狀指標(biāo)、NSE水平、癲樣放電、累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)均低于對照組（P＜0.05），提示在腦卒中繼發(fā)性癲癇患者中加用拉莫三嗪能夠提高其臨床療效，減少患者發(fā)作頻次，縮短發(fā)作時(shí)間，降低NSE水平，從而促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)。

NIHSS主要用于患者神經(jīng)功能缺損程度的評估，MoCA能夠快速評定患者認(rèn)知功能。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，觀察組治療后的MoCA評分較高、NIHSS評分較低（P＜0.05），且兩組不良發(fā)應(yīng)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示丙戊酸鈉與拉莫三嗪聯(lián)合治療腦卒中繼發(fā)性癲癇能夠有效改善患者神經(jīng)功能缺損程度以及認(rèn)知功能，且具有較好的安全性。與于奇研究結(jié)果基本一致[18]。綜上所述，與單用丙戊酸鈉治療腦卒中繼發(fā)性癲癇患者相比，加用拉莫三嗪聯(lián)合治療能夠減少患者癲癇發(fā)作頻次，縮短發(fā)作時(shí)間，降低NSE水平，控制癲癇癥狀，減輕患者神經(jīng)功能缺損程度，改善認(rèn)知功能，且安全性較高。