多索茶堿聯(lián)合復(fù)方異丙托溴銨霧化吸入應(yīng)用于慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期的效果

何炳福

（江西省上饒市余干縣人民醫(yī)院 余干 335100）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是以氣流受限同時伴肺功能減弱的呼吸內(nèi)科疾病，COPD患者穩(wěn)定期的咳痰、咳嗽、氣短等表現(xiàn)相對較輕，針對穩(wěn)定期COPD患者的治療，臨床常采取肺康復(fù)訓(xùn)練、藥物等治療方式幫助患者改善肺功能，延緩病情進展[1～2]。多索茶堿經(jīng)可抑制外周與中樞平滑肌中的磷酸二酯酶，減少組織中環(huán)磷酸腺苷被破壞，解除氣道不適癥狀[3]。但COPD發(fā)病機制復(fù)雜，單純多索茶堿治療可在一定程度上緩解患者臨床癥狀，整體治療效果與遠期療效仍有待提高。復(fù)方異丙托溴銨屬于復(fù)方制劑，抗炎、擴張支氣管作用相對較佳[4～5]。本研究將多索茶堿聯(lián)合復(fù)方異丙托溴銨霧化吸入治療應(yīng)用于COPD患者穩(wěn)定期，觀察其臨床療效。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料采用隨機數(shù)字表法將余干縣人民醫(yī)院2020年1月至2021年12月收治的68例COPD患者分為對照組與研究組，各34例。對照組男14例，女20例；年齡59～73歲，平均（62.01±3.13）歲；病程1～5年，平均（3.31±0.63）年；合并癥：高血壓19例，糖尿病15例。研究組男13例，女21例；年齡58～74歲，平均（60.03±3.17）歲；病程1～5年，平均（3.33±0.61）年；合并癥：高血壓16例，糖尿病18例。兩組患者一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（倫理審批號：20191225）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：患者符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[6]中COPD穩(wěn)定期有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；均在我院接受COPD常規(guī)支持治療；入組前1個月內(nèi)無急性發(fā)作；依從性好，可配合完成本研究。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：伴重要臟器功能障礙者，如冠心病、腎衰竭等；入組前1個月內(nèi)接受激素治療者；合并惡性疾病者，如肺癌；伴其他慢性肺部疾病者，如肺結(jié)核發(fā)作導(dǎo)致感染。

1.3 治療方法對照組：在抗炎、吸氧、止咳化痰、平喘等基礎(chǔ)治療上聯(lián)合注射用多索茶堿（國藥準(zhǔn)字H20060770）治療。注射用多索茶堿0.2 g+0.9%氯化鈉注射液（國藥準(zhǔn)字H32024047）100 ml靜脈滴注，1次/d。研究組：在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液（國藥準(zhǔn)字H20193086）治療。將復(fù)方異丙托溴銨2.5 ml+0.9%氯化鈉注射液3 ml放置霧化器儲液槽內(nèi)（歐姆龍<大連>有限公司生產(chǎn)的NE-C803），設(shè)置氧流量5～6 L/min，霧化時間15～20 min/次，2次/d。兩組均治療1周。

1.4 觀察指標(biāo)（1）治療效果[7]。顯效：患者咳嗽顯著減少，痰液易咳出，無呼吸困難、氣促等不適表現(xiàn)，聽診哮鳴音、啰音消失，實驗室檢查均正常；有效：患者咳嗽頻次減少，痰量減少，呼吸困難、喘息等表現(xiàn)明顯緩解，聽診中細濕啰音、哮鳴音顯著緩解，實驗室檢查指標(biāo)顯著下降但未至正常；無效：咳嗽頻率未見改變或增多，痰量增加且多黏稠，痰液咳出困難，呼吸困難、喘促等不適癥狀加重，實驗室檢查無變化或進行性加重?？傆行?顯效率+有效率。（2）肺功能。采用上海百杰醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn)的CHESTGRAPHHI-101肺功能儀檢測患者治療前、治療結(jié)束時的1秒用力呼氣容積（FEV1）、FEV1與用力肺活量比值（FEV1/FVC）、最大呼氣流量（PEF）。（3）炎癥介質(zhì)。治療前、治療結(jié)束時抽取患者空腹肘靜脈血5 ml，高速離心后提取上清液，檢測血清白細胞介素-8（IL-8）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。（4）兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS24.0軟件處理數(shù)據(jù)，以（±s）表示經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗符合正態(tài)分布的計量資料，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用%表示，行χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較研究組總有效率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療效果比較[例（%）]

2.2 兩組肺功能比較治療前，兩組FEV1、FEV1/FVC、PEF比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療結(jié)束時，兩組FEV1、FEV1/FVC、PEF均明顯改善，且研究組FEV1、FEV1/FVC、PEF值優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組肺功能比較（±s）

表2 兩組肺功能比較（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

PEF（L/s）治療前 治療結(jié)束時對照組研究組組別 n FEV 1（L）治療前 治療結(jié)束時FEV 1/FVC（%）治療前 治療結(jié)束時34 34 t P 1.15±0.20 1.12±0.18 0.650 0.518 2.06±0.37*2.67±0.28*7.665 0.000 50.68±6.23 50.62±6.21 0.040 0.968 69.65±7.22*82.95±6.62*7.917 0.000 2.42±0.45 2.40±0.42 0.190 0.850 3.10±0.42*4.96±0.65*14.014 0.046

2.3 兩組炎癥介質(zhì)比較治療前，兩組IL-8、TGF-β1、TNF-α等炎癥介質(zhì)水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療結(jié)束時，兩組IL-8、TGF-β1、TNF-α水平均下降，且研究組IL-8、TGF-β1、TNF-α水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組炎癥介質(zhì)比較（ng/L，±s）

表3 兩組炎癥介質(zhì)比較（ng/L，±s）

TNF-α治療前 治療結(jié)束時對照組研究組組別 n IL-8治療前 治療結(jié)束時TGF-β1治療前 治療結(jié)束時34 34 t P 25.12±5.12 25.10±5.10 0.016 0.987 16.35±3.75 10.32±2.35 7.945 0.000 4.58±0.82 4.55±0.80 0.153 0.879 3.42±0.60 2.10±0.40 10.674 0.000 35.42±6.25 35.40±6.23 0.013 0.990 22.45±5.60 15.65±3.25 6.124 0.000

2.4 兩組不良反應(yīng)比較治療過程中，研究組出現(xiàn)胃腸道不適2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.88%（2/34），對照組患者未出現(xiàn)不適癥狀，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.485，P=0.591）。

3 討論

COPD患者因炎癥引起肺組織、氣道結(jié)構(gòu)被破壞，可出現(xiàn)氣道塌陷、狹窄，導(dǎo)致呼吸功能下降，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。因此選取有效的治療方案對患者氣道重塑，幫助肺功能康復(fù)尤為關(guān)鍵。

多索茶堿屬于甲基黃嘌呤衍生物，緩解支氣管平滑肌的效果較氨茶堿高15倍左右，且可迅速發(fā)揮藥效，藥物進入機體后30 min即可奏效，同時抑制諸多炎癥介質(zhì)的釋放，控制炎癥[8]。COPD穩(wěn)定期是以中性粒細胞及巨噬細胞介導(dǎo)為主的慢性炎癥，常規(guī)吸入性激素、短效支氣管擴張劑治療效果不理想，臨床常聯(lián)合其他藥物提高治療效果[9]。復(fù)方異丙托溴銨溶液是沙丁胺醇與異丙托溴銨的復(fù)合劑型，其中異丙托溴銨作為抗膽堿類藥物之一，在促進大、中氣道舒張方面具有重要價值，但異丙托溴銨藥效發(fā)揮相對較慢，進入體內(nèi)后約30～90 min方可達到峰值，可有效維持約5 h；沙丁胺醇為短效β2受體激動劑，利于舒張小氣道，且奏效快，進入體內(nèi)15～30 min內(nèi)即可達藥效峰值，聯(lián)合上述兩種藥物各自治療機制優(yōu)勢，使得復(fù)方異丙托溴銨氣霧劑在治療呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病方面具有重要價值[10～12]。

本研究結(jié)果顯示，研究組整體治療效果優(yōu)于對照組；治療結(jié)束時，研究組FEV1、FEV1/FVC、PEF值高于對照組，提示復(fù)方異丙托溴銨氣霧劑聯(lián)合多索茶堿治療穩(wěn)定期COPD效果顯著，對促進肺功能改善有積極意義。這可能是因為復(fù)方異丙托溴銨氣霧劑屬于復(fù)方氣霧劑，其中異丙托溴銨一方面作為膽堿能受體抑制劑，通過抑制氣道重塑，改善肺功能；另一方面通過松弛氣道平滑肌，改善患者咳嗽咳痰、氣促等不適癥狀；復(fù)方制劑中沙丁胺醇為β2受體激動劑，可在數(shù)分鐘內(nèi)舒張小氣道，30 min左右達到藥效高峰，且維持時間長[13～15]。復(fù)方異丙托溴銨氣霧劑中兩種藥物作用機制各不相同，彼此協(xié)同，同時擴張大、中、小氣道，強化并延長藥效時間。

IL-8可增強中性粒細胞對炎癥病灶的黏附作用，促進白細胞移行；TGF-β1可促進成纖維細胞增生、轉(zhuǎn)化，參與氣道炎癥、免疫反應(yīng)，導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)纖維化；TNF-α是參與氣道高反應(yīng)與局部炎癥狀態(tài)的重要因子[16～17]。這些促炎介質(zhì)均可破壞肺結(jié)構(gòu)，參與氣道免疫與炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，治療結(jié)束時，研究組IL-8、TGF-β1、TNF-α水平低于對照組，提示復(fù)方異丙托溴銨氣霧劑聯(lián)合多索茶堿利于控制COPD患者穩(wěn)定期的炎癥狀態(tài)。其原因可能與復(fù)方異丙托溴銨氣霧劑可抑制副交感神經(jīng)末端，加速乙酰膽堿釋放，抑制炎癥介質(zhì)釋放有關(guān)[18]。本研究中復(fù)方異丙托溴銨氣霧劑通過霧化給藥，利于藥物直達病灶，增強局部病灶藥物濃度，提高藥效，減少藥物因口服經(jīng)腎臟代謝的負(fù)擔(dān)，同時還可稀釋痰液，促進排痰。本研究結(jié)果還顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)有意義，研究組患者雖出現(xiàn)胃腸道不適癥狀，但患者用藥結(jié)束后胃腸道不適癥狀均消失，表明多索茶堿聯(lián)合復(fù)方異丙托溴銨氣霧劑聯(lián)合治療安全性可靠。