良性肝臟腫瘤肝移植相關進展

倪遠之 張武

肝移植是臨床上治療各類終末期肝病的有效手段之一，包括肝衰竭、肝硬化失代償期、肝惡性腫瘤及肝膽系統(tǒng)先天性畸形等[1]。良性肝臟腫瘤的治療則以隨訪觀察、介入治療為主，僅少數病灶影響器官正常功能、存在出血風險、快速進展或有惡變風險的情況需要外科手術切除治療，肝移植術通常不作為良性肝臟腫瘤的治療手段。然而，近年來部分臨床癥狀嚴重影響生活質量且傳統(tǒng)手術難以根除的良性肝臟腫瘤患者接受肝移植治療的報告逐漸增加，肝移植也逐漸成為部分良性肝臟腫瘤治療的最終手段。本文對良性肝臟腫瘤肝移植相關病例報道及研究進展進行總結，希望為臨床肝移植治療良性肝臟腫瘤提供參考。

1 肝移植治療肝血管瘤

成人肝血管瘤是最常見的良性肝臟腫瘤，人群發(fā)病率約為1.5%，以海綿狀血管瘤最為多見[2]，目前有研究認為血管瘤與異常的血管生成以及促血管生成因子增加有關[3]。肝血管瘤通常無明顯癥狀，大多數患者可隨訪觀察，僅少數患者需要進行臨床干預，臨床上治療手段也以介入栓塞、射頻消融、局部外科手術切除為主，僅極少數常規(guī)手術難以根治又威脅患者生存的情況具備肝移植指征。

臨床研究表明，肝血管瘤越大，各種臨床癥狀的發(fā)生率均增加，手術風險與術后并發(fā)癥發(fā)生率也升高[4]。部分巨大血管瘤患者殘余肝組織較少，且肝內主要血管已被血管瘤侵犯或壓迫導致異常側支循環(huán)形成甚至門靜脈高壓，該類患者傳統(tǒng)手術切除風險極高，術后出血及肝衰竭等不良預后難以控制，應考慮肝移植。Eghlimi等[5]報道了1例原位肝移植治療巨大肝血管瘤的病例，該患者因肝巨大占位繼發(fā)門靜脈高壓，同時壓迫右側膈肌與右腎移位，肝移植術后未發(fā)生并發(fā)癥且長期健康生存。國內學者王連江等[6]也報道了1例54歲女性因巨大肝血管瘤接受肝移植治療的病例，患者術后生存良好。

臨床工作中，影像學一般能清晰鑒別診斷肝血管瘤與肝惡性腫瘤，但部分肝血管瘤表現出類似肝惡性腫瘤的特征。通常來說，影像學手段對于＞5 cm的血管瘤有著更高的診斷準確率，≤5 cm以下的病灶則相對難以確診[4]。肝炎病毒感染者小血管瘤與惡性腫瘤的鑒別診斷準確率進一步下降，臨床上不乏將這類血管瘤視作惡性腫瘤直接進行手術切除的情況。一些罕見的血管瘤例如硬化性血管瘤表現出的非典型影像學表現也不利于與惡性腫瘤的鑒別診斷[7]。對于難以排除惡變風險且常規(guī)手術難以切除的肝血管瘤患者，肝移植是有效的治療手段。Unal等[8]報道了1例患者，CT血管造影與MRI血管造影均診斷為肝細胞癌后接受肝移植手術，術后病理診斷為混合毛細血管-海綿狀血管瘤。Sood等[9]報道了1例肝海綿狀血管瘤被診斷為血管內皮瘤，接受介入治療與化學藥物治療后再接受肝移植的案例。上述2例患者術前腫瘤標志物檢查結果未見異常，出于各種原因在術前沒有完成病理穿刺活組織檢查（活檢），僅依靠影像學完成診斷，所幸移植術后患者均獲得長期生存。

Kasabach-Merritt綜 合 征（Kasabach-Merritt syndrome，KMS）是一類少見的肝血管瘤并發(fā)癥，主要表現為出血、凝血功能障礙、血小板減少、黃疸等癥狀，嚴重者甚至可出現全身凝血功能紊亂甚至多器官衰竭。肝血管瘤并發(fā)KMS患者的腫瘤破裂出血風險增加。干擾素被認為有助于控制血管畸形以及腫瘤生長[10]，預防性動脈栓塞以及手術切除也是控制腫瘤破裂出血的常用手段。肝移植是治療肝血管瘤合并KMS且存在血管瘤破裂出血風險患者的有效手段，術后免疫抑制藥對KMS肝外癥狀也具有治療作用[11]。

Vage fi等[12]報道了1例多器官血管瘤伴KMS接受肝移植治療的病例，患者血管瘤累及肝臟、肺、網膜、脾臟，并發(fā)KMS導致凝血功能障礙及血小板減少，因腫瘤破裂出血而接受肝移植，術后患者正常生存。

筆者查閱相關研究后對既往（1989年至2020年）共計23例肝血管瘤肝移植病例進行匯總分析，受者年齡為4周至56歲，男性5例（22%）與女性14例（61%）（4例性別未記錄），其中有9例（39%）存在KMS相關癥狀，8例（33%）存在巨大腫瘤占位壓迫，部分患者還伴有破裂出血、呼吸窘迫、肝衰竭等嚴重并發(fā)癥。術后有9例（39%）出現了不同程度的并發(fā)癥，包含2例（9%）死亡[5,6,8,9,12-26]。肝血管瘤接受肝移植患者中并發(fā)KMS比例遠高于肝血管瘤患者中KMS的總體發(fā)生率，對于合并KMS的肝血管瘤患者，應將肝移植術提前納入治療方案。肝移植對于治療存在巨大占位壓迫、KMS、破裂出血風險以及惡變風險的肝血管瘤效果總體較為理想，術后生存質量較高。

2 肝移植治療多囊肝

多囊肝是一類表現為肝內多發(fā)囊腫的遺傳病，常伴發(fā)多囊腎，臨床中最常見的是常染色體顯性遺傳的多囊腎伴發(fā)多囊肝（1∶400），其次是常染色體隱性遺傳的多囊腎伴發(fā)多囊肝（1∶20 000），單獨的常染色體顯性遺傳多囊肝則相對罕見（1∶100 000）[27]。多囊肝存在感染、出血、肝功能損傷的風險，持續(xù)進展會導致肝腫大進而壓迫鄰近器官，部分晚期患者臨床癥狀類似肝硬化失代償期，包括肝衰竭、腹腔積液、脾腫大、門靜脈高壓及繼發(fā)的食管胃底靜脈曲張等，預后較差。內科治療多囊肝效果有限，生長抑素、血管加壓素、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑及雌激素等均可在一定程度上延緩病情進展[28]，外科則主要通過囊腫穿刺抽液、注射硬化劑、開窗去頂術以及肝切除等進行治療。而肝移植是治療重癥多囊肝唯一有效手段[29]。對美國器官獲取和移植網絡（Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）肝移植相關數據進行分析后發(fā)現，多囊肝患者接受肝移植治療后生存率明顯高于肝細胞癌患者及慢性肝衰竭患者，3年和5年生存率分別為88.8%和85.1%[30]。Drenth等[31]的研究則指出多囊肝肝移植術后并發(fā)癥發(fā)生率約為41%，病死率不高于17%。Rodríguez-Aguilar等[32]開展的一項對多囊肝肝移植以及肝腎聯(lián)合移植預后的回顧性研究中，肝移植受者生存率達100%，肝腎聯(lián)合移植受者生存率達93.8%。一項歐洲范圍內多囊肝肝移植數據的分析則指出受者1年及5年生存率分別達到94.8%與92.3%[33]。國內也有研究統(tǒng)計得出多囊肝患者接受肝移植后1、5、10年生存率分別為81.8%、81.8%、65.5%[34]。Coquillard等[35]發(fā)現多囊肝合并腎病患者接受肝腎聯(lián)合移植的生存率較單純肝移植更高，1、3、5年生存率分別為91%、90%、90%。由此可見，肝移植不僅是治療終末期多囊肝唯一有效手段，其手術效果也非常理想，預后及遠期生存率均較高，與肝細胞癌及慢性肝衰竭肝移植預后相比具有優(yōu)勢。但也有研究認為對于尚未出現肝硬化失代償癥狀的多囊肝患者，以肝移植術后終身抗排斥反應治療為代價改善嚴重的壓迫、惡病質等癥狀仍需要進一步倫理學討論及評分細化[36]。合并終末期腎病的多囊肝患者則應考慮肝腎聯(lián)合移植，移植術前應合理謹慎評估病情并選擇受者。

3 肝移植治療肝細胞腺瘤

肝細胞腺瘤在良性肝臟腫瘤中較多見，危險因素包括雌激素避孕藥、肥胖、糖原貯積病、代謝綜合征等[37-39]。這類腫瘤通常無明確臨床癥狀，肝功能損害較為少見，影像學診斷缺乏特異性。肝細胞腺瘤分化程度較高，但仍存在惡變風險，盡管相關分子生物學機制暫未明確[40]。一般認為存在＞5 cm、彌漫性生長、男性患者等特征時肝細胞腺瘤惡變風險增高[41-42]。存在巨塊狀或彌漫性增生、破裂出血風險、糖原貯積病及其他難以排除的惡變風險等因素的肝細胞腺瘤患者可考慮進行肝移植治療。Fonseca等[43]報道了1例肝細胞腺瘤患者接受肝移植的病例，由于肝細胞腺瘤彌漫至全肝并發(fā)進行性加重的呼吸受限以及腹腔間隔室綜合征接受了肝移植，術后長期生存。

破裂出血是肝細胞腺瘤常見的并發(fā)癥之一，肝移植也是治療突發(fā)破裂出血急癥肝細胞腺瘤的有效手段。Santambrogio等[44]報道了1例孕37周產婦在剖宮產后失血性休克，剖腹探查發(fā)現患者肝右葉肝細胞腺瘤破裂出血并行肝移植的病例，患者及嬰兒均生存良好。

4 肝移植治療肝臟間葉錯構瘤

肝臟間葉錯構瘤是一種罕見的間葉組織良性腫瘤，主要分為肝實質錯構瘤與肝內膽管錯構瘤，發(fā)病機制尚未明確，患者多為嬰幼兒，成人患者則極為罕見。肝臟間葉錯構瘤多為良性，瘤體通常表現為多分葉的囊腫，由間葉組織、肝細胞、膽管以及淋巴管混合組成，常無特異性癥狀。部分患者會出現甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）升高，影像學則易與肝細胞癌、肝囊腫混淆，其潛在的未分化肉瘤轉化風險已得到廣泛的報道[45]，因此應盡可能明確病理，謹慎評估患者的手術治療時機。此類腫瘤發(fā)病率極低，接受肝移植治療的病例極為罕見，肝移植主要應用于治療巨大占位壓迫以及惡變風險難以排除的肝臟間葉錯構瘤。Li等[46]報道了1例術前被診斷為多發(fā)肝囊腫而接受肝移植的成人患者，患者腫瘤標志物均正常，術后肝臟病理提示肝臟間葉錯構瘤。Hernández等[47]也報道了1例AFP正常成人肝臟間葉錯構瘤接受肝移植的病例。2例患者肝移植術后均長期生存。

肝移植也可用于治療小兒肝臟間葉錯構瘤。Tepetes等[16]報道了2例兒童肝移植治療肝臟間葉錯構瘤的病例，其中1例存活，另1例死于術中出血。Pan等[48]報道了1例Beckwith-Wiedemann綜合征（Beckwith-Wiedemann syndrome，BWS）患兒由于多發(fā)肝臟間葉錯構瘤接受肝移植并長期生存的病例，患兒肝功能正常但是AFP最高達167 000 ng/mL。BWS是一種存在鑲嵌現象的基因組印記病，患兒主要表現出過度生長、巨舌、腹壁畸形、低血糖及高胰島素血癥等臨床癥狀，常伴發(fā)胚胎來源的良、惡性腫瘤[49]。肝移植在根治了BWS患兒肝臟間葉錯構瘤的同時，也降低了患兒再次患肝臟間葉錯構瘤的風險。

5 肝移植治療其他肝臟良性腫瘤

肝血管平滑肌脂肪瘤是一種相對罕見的良性腫瘤，典型組織學構成主要包括平滑肌、血管及成熟型脂肪細胞。血管平滑肌脂肪瘤作為血管周圍上皮樣腫瘤的一種，可同時多發(fā)于心臟、肺、肝臟、輸卵管、精索、腹膜后和胃腸道，肝臟單獨發(fā)病情況較為罕見，且女性相對多發(fā)[50]。肝血管平滑肌脂肪瘤的影像學診斷特異度較低，易與肝細胞癌等惡性腫瘤混淆[51-52]。目前認為該類腫瘤存在潛在的惡變風險，且由于病理結構的非均質表現，存在通過穿刺活檢仍不能正確診斷的情況，即對瘤體進行完整摘除才能進行最終確診[51,53]。肝移植主要用于治療不存在肝外多發(fā)的巨大占位壓迫鄰近組織器官或不能排除惡變風險的肝血管平滑肌脂肪瘤。Dumortier等[54]報道了1例肝移植治療肝內多發(fā)血管平滑肌脂肪瘤的病例，患者出現厭食、吞咽困難以及胃部受壓的癥狀后接受肝移植治療，術后生存良好。Wang等[55]則報道了1例經肝切除術治療后，肝血管平滑肌脂肪瘤復發(fā)并接受肝移植的病例，患者術后未再復發(fā)。臨床上常用西羅莫司治療肝血管平滑肌脂肪瘤，肝移植術后常規(guī)使用西羅莫司作為免疫抑制藥也能兼顧控制肝外再次復發(fā)的風險[50]。

肝臟上皮樣血管內皮瘤也是一種較為罕見的肝臟腫瘤，相對多見于軟組織、肺、骨、腦等器官或組織。肝臟上皮樣血管內皮瘤進展較慢，但臨床病理分化差異較大，常表現為肝內多發(fā)，手術機會較少且生存情況較差，因此一些國家目前已將其納入肝移植指征例外優(yōu)先情況。肝臟上皮樣血管內皮瘤屬于交界性，臨床中病理分化差異較大，從高級別肉瘤到低級別惡性腫瘤均有報道，因此惡變風險不能排除時可按照肝惡性腫瘤評估行肝移植。王連江等[6]報道了2例肝臟上皮樣血管內皮瘤接受肝移植治療的病例，1例患者術后長期生存但是出現腫瘤復發(fā)，另1例患者術后死于心室顫動。Brahmbhatt等[56]對OPTN相關數據進行分析后，認為肝移植顯著改善了肝臟上皮樣血管內皮瘤的生存預后情況，受者1、3、5年生存率分別為88.6%、78.9%、77.2%。Lai等[57]則指出歐洲范圍內肝臟上皮樣血管內皮瘤成年患者接受肝移植后平均生存時間超過7.6年，可見肝移植顯著延長了患者的生存時間。

6 小 結

良性肝臟腫瘤肝移植的病例報告以及相關研究報道遠少于肝惡性腫瘤以及各種原因導致肝衰竭的肝移植治療，表明良性肝臟腫瘤肝移植的開展規(guī)模相對有限。筆者認為原因主要包括以下3點：（1）常規(guī)外科手段治療良性肝臟腫瘤安全有效，肝移植僅作為常規(guī)治療手段無效后的最終選擇；（2）目前器官捐獻肝臟分配參照終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分，將肝臟的主要功能相關指標作為評價參數，而從目前報道的病例及相關研究中可以發(fā)現，良性肝臟腫瘤肝移植受者肝功能受損程度相對較輕，因此良性肝臟腫瘤患者獲得合適肝源的難度相對更高；（3）良性肝臟腫瘤病情進展相對緩慢，部分類型腫瘤性質難以確診，長期治療過程中治療手段造成的解剖結構改變使得肝移植風險、難度增加，甚至導致患者無法接受手術。

肝移植可用于治療多種良性肝臟腫瘤，手術指征主要包括巨大占位壓迫、腫瘤破裂出血、嚴重的全身并發(fā)癥、惡變風險或病理診斷不明確、肝衰竭等。目前報道病例中良性肝臟腫瘤肝移植的預后、術后并發(fā)癥以及遠期生存均較為理想。通常來說，肝移植時肝功能越好、肝移植時間越早、等待期間病情進展越緩慢，預后越好。良性肝臟腫瘤導致嚴重肝功能損傷的情況較為少見，疾病進展較為緩慢，預示著更為理想的肝移植預后，這與目前臨床病例中的情況相符。

結合文獻資料與臨床實際工作經驗，筆者認為，具備肝移植指征的良性肝臟腫瘤患者中存在較高比例的上腹部巨大占位以及腫瘤壓迫導致的伴隨癥狀。相較于其他終末期肝病患者，這些患者的解剖結構往往更加復雜，腹腔內粘連也更加廣泛且嚴重，而肝移植前的任何侵入性操作都有可能加重這一情況——復雜嚴重且廣泛的腹腔內粘連以及前期綜合治療造成的解剖學結構改變均會加大肝移植手術的難度及風險，甚至導致患者喪失肝移植的機會。因此對于已有肝移植計劃且傳統(tǒng)手術難以根治的良性肝臟腫瘤患者，在姑息治療階段應謹慎評估侵入性操作，尤其是可能改變肝外解剖結構的操作，如減瘤手術等。若確實需要進行姑息性手術治療，則應避免或盡可能減少對肝移植相關解剖結構的改變。

實際臨床工作中，部分良性肝臟腫瘤存在與惡性腫瘤難以鑒別的情況，啟動肝移植程序前，應經過充分嚴格的多學科討論和謹慎評估。術前應通過影像學檢查及活檢明確腫瘤病理診斷，避免因誤診造成肝源浪費以及患者不必要的風險與經濟負擔，當惡性腫瘤風險確實不能排除時，可按照惡性腫瘤肝移植進行充分評估。

目前肝移植最主要的適應證仍然是終末期肝硬化，良性肝臟腫瘤患者按照目前現行的器官分配原則獲得合適肝源的難度相對高，一部分良性肝臟腫瘤患者病情尚無法很好經由目前的評分標準量化，筆者相信完善良性肝臟腫瘤專用的器官分配評價標準，將有利于良性肝臟腫瘤肝移植事業(yè)更加穩(wěn)定地發(fā)展。