SARS-CoV-2對生育的影響

葉玲，馬雪影，王曉慧

嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）是高致病性病毒，可引發(fā)新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19），對公共衛(wèi)生健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。研究表明，SARS-CoV-2會對人體心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)造成一定程度的損傷[1]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin converting enzyme-2，ACE-2）是SARS-CoV-2的功能性受體[2]。理論上，ACE-2高表達(dá)的器官更容易被感染[3]，而ACE-2受體在睪丸和卵巢中濃度均較高。已有研究表明感染SARS-CoV-2會對男性和女性的生殖功能產(chǎn)生影響[4]。然而，病毒攻擊并不是損害器官功能的唯一途徑，這種損害也可能是器官衰竭的系統(tǒng)反應(yīng)或病毒感染引起的有害免疫反應(yīng)的間接結(jié)果[1]。研究表明，SARS-CoV-2可通過病毒介導(dǎo)的直接破壞作用，或通過男性自身免疫睪丸炎或炎性介導(dǎo)血栓形式等途徑導(dǎo)致精子生成受損[5]；而且病毒直接破壞作用也會對女性卵母細(xì)胞的質(zhì)量產(chǎn)生不利影響[1]?？紤]到COVID-19大流行常態(tài)化情況，各個國家的社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展?fàn)顩r、避孕措施多樣性及輔助生殖技術(shù)的差異性，該流行病對生育率和生育趨勢的影響可能有所不同，這就需要關(guān)注感染SARSCoV-2對人類生育的影響?，F(xiàn)從生殖醫(yī)學(xué)科、傳染病學(xué)科的角度探討SARS-CoV-2及其疫苗對人類生育的影響及其性傳播、垂直傳播和母嬰傳播的可能性。

1 SARS-CoV-2與女性生育力

研究表明，ACE-2受體廣泛表達(dá)于女性子宮、卵巢、輸卵管、陰道和胎盤[1]，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)參與了女性生殖過程，如卵泡發(fā)生、類固醇生成、卵母細(xì)胞成熟和排卵，血管緊張素1～7及其Mas受體（Mas receptor）和ACE-2在卵巢中的表達(dá)[1]。因此，感染SARS-CoV-2可能對卵巢顆粒細(xì)胞產(chǎn)生不利影響或干擾卵泡生長，從而影響卵母細(xì)胞質(zhì)量[2]?？姑缋展芗に兀╝nti-Müllerian hormone，AMH）被認(rèn)為是最敏感的卵巢儲備標(biāo)志物，可以在整個月經(jīng)周期檢測[6]。Ding等[7]研究顯示，感染SARS-CoV-2的女性沒有明顯的月經(jīng)周期變化，但血清AMH水平顯著降低，睪酮和催乳素（testosterone/prolactin，T/PRL）比值顯著升高，表明這類患者的卵巢儲備功能顯著降低。但Li等[8]研究了177例月經(jīng)記錄完整的確診COVID-19的女性患者，發(fā)現(xiàn)患者雌二醇、孕酮和AMH水平?jīng)]有明顯改變，但有33例（18%）月經(jīng)周期延長，5例（3%）月經(jīng)周期縮短，12例（7%）月經(jīng)周期紊亂。另有研究顯示，感染SARS-CoV-2的女性黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平升高，提示其性腺機(jī)能減退[9]。此外，有學(xué)者在子宮內(nèi)膜中也發(fā)現(xiàn)了ACE-2受體，提示該病毒可能干預(yù)胚胎著床或可能導(dǎo)致流產(chǎn)[1]。目前尚缺乏SARS-CoV-2對輸卵管影響的證據(jù)，值得進(jìn)一步探討。

研究表明，與SARS-CoV-2大流行相關(guān)的壓力和恐慌也可能導(dǎo)致月經(jīng)不規(guī)律，并對卵母細(xì)胞質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，同時有壓力和心理障礙的女性會出現(xiàn)性功能障礙[3]。另有研究發(fā)現(xiàn)，感染SARS-CoV-2女性的性生活頻率和滿意度有所下降[10]，但女性生殖系統(tǒng)受SARS-CoV-2感染影響的風(fēng)險(xiǎn)比男性小[2]，其原因需要進(jìn)一步研究。同時，SARS-CoV-2感染對女性生育影響的病理生理因素和心理因素需要進(jìn)一步研究。

2 SARS-CoV-2與男性生育力

有學(xué)者研究了6例并發(fā)睪丸炎和睪丸損傷的SARS-CoV-1感染者，發(fā)現(xiàn)這些患者存在生殖細(xì)胞數(shù)量減少、死亡，間質(zhì)細(xì)胞浸潤[11]。SARS-CoV-1感染對睪丸的損害通常會導(dǎo)致白細(xì)胞浸潤、精子形成受損、大量生殖細(xì)胞破壞（在精管中很少或沒有精子）、基底膜增厚、睪丸中巨噬細(xì)胞陽性染色，由于SARSCoV-1和SARS-CoV-2具有78%的基因同源性，并且屬于同一科/屬[12]，是否可以預(yù)測SARS-CoV-2也會產(chǎn)生這種影響還有待研究。有研究報(bào)道了12例感染SARS-CoV-2的男性死亡病例，通過尸檢發(fā)現(xiàn)了明顯的生殖細(xì)胞損傷，間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少和淋巴細(xì)胞炎癥浸潤[13]。推斷感染SARS-CoV-2對男性生育能力可能產(chǎn)生不利影響。男性精子中有高濃度的ACE-2受體[14]，尤其是支持細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞[5]；ACE-2高表達(dá)的支持細(xì)胞通過形成血睪屏障和調(diào)節(jié)睪丸環(huán)境來保護(hù)生殖細(xì)胞[15]。SARS-CoV-2除直接進(jìn)入細(xì)胞或睪丸組織導(dǎo)致白細(xì)胞浸潤外，還可感染支持細(xì)胞，通過與ACE-2結(jié)合破壞血睪屏障，導(dǎo)致睪丸炎；感染SARS-CoV-2的細(xì)胞可能會影響間質(zhì)細(xì)胞的功能和睪酮的產(chǎn)生，并直接損害精原細(xì)胞上皮；最后，這些浸潤的白細(xì)胞及其產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子可能在腎小管中激活自身免疫反應(yīng)，生成自身抗體，這可能是自身免疫性炎癥性睪丸炎的機(jī)制[5]。另一種機(jī)制是感染SARS-CoV-2導(dǎo)致嚴(yán)重的內(nèi)皮損傷，引起微血管功能障礙和血管收縮、促凝狀態(tài)、毛細(xì)血管微血栓形成和缺血，而血栓形成和缺血現(xiàn)象可能導(dǎo)致缺血性睪丸炎[1]。此外，SARS-CoV-2感染對于男性的生殖損傷不僅表現(xiàn)為睪丸炎，也有學(xué)者報(bào)道了SARSCoV-2感染相關(guān)的附睪炎[16]。

一項(xiàng)單中心研究比較了81例感染SARS-CoV-2的育齡男性和100例年齡匹配的健康男性，發(fā)現(xiàn)男性感染者血清LH升高，但睪酮與LH的比值以及卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）與LH的比值降低，提示SARS-CoV-2可能對精子生成產(chǎn)生不良影響[17]。另有研究發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2感染男性的睪酮水平下降[18]；精子質(zhì)量特別是精子數(shù)量和活力均下降[19]。此外，在感染SARS-CoV-2引起的發(fā)熱期間，患者核心體溫升高也可能對精子生成產(chǎn)生負(fù)面影響[1]。

此外，與SARS-CoV-2大流行相關(guān)的壓力和恐慌也會對男性生育功能有影響，如Li等[3]研究發(fā)現(xiàn)感染SARS-CoV-2的男性心理應(yīng)激導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂，從而對精子生成產(chǎn)生不良影響。目前關(guān)于SARS-CoV-2對男性生育能力的影響還需要更多的人群調(diào)查數(shù)據(jù)，以有利于臨床實(shí)踐和公共衛(wèi)生事件的處理。

3 SARS-CoV-2與性傳播、垂直傳播及母嬰傳播

3.1 SARS-CoV-2與性傳播有研究發(fā)現(xiàn)感染SARS-CoV-2的男性在急性感染期和恢復(fù)期的精液中均不存在SARS-CoV-2[20]。另有研究也發(fā)現(xiàn)，COVID-19恢復(fù)期男性精液中未檢測到SARS-CoV-2，且ACE-2稀疏表達(dá)，提示ACE-2介導(dǎo)的SARS-CoV-2進(jìn)入靶宿主細(xì)胞的可能性不大[3]。但Li等[21]研究38例SARS-CoV-2感染的男性患者精液，23例（60.5%）已實(shí)現(xiàn)臨床康復(fù)，15例（39.5%）處于感染的急性期，精液檢測結(jié)果有6例（15.8%）SARS-CoV-2陽性，其中感染急性期患者4例（26.7%，4/15），臨床康復(fù)者中2例（8.7%，2/23）。Gacci等[22]回顧性研究210例COVID-19臨床康復(fù)男性患者后也發(fā)現(xiàn)，精液檢測陽性率（精液陽性患者和臨床康復(fù)總患者的比值）僅為1.4%，低于58例SARS-CoV-2急性期男性感染患者的6.9%（精液陽性患者和急性感染期總患者的比值），提示隨著患者康復(fù)，病毒可能會被逐漸清除。Vogels等[23]研究也表明，感染SARS-CoV-2 患者檢測到的SARS-CoV-2可能存在于血液中，而不是睪丸組織中；對于精液的陽性結(jié)果，也不能完全排除來自非精液來源的SARS-CoV-2感染可能性。但目前研究發(fā)現(xiàn)男性患者精液中存在SARS-CoV-2可能有感染他人的可能性，鑒于目前數(shù)據(jù)還沒有表明這一觀點(diǎn)，其長期影響仍有待研究。

3.2 SARS-CoV-2與垂直傳播關(guān)于SARS-CoV-2從母親垂直傳播給胎兒的風(fēng)險(xiǎn)尚存在爭議。目前尚無數(shù)據(jù)顯示嚴(yán)重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS） 和 中 東 呼 吸 綜 合 征（Middle East respiratory syndrome，MERS）垂直傳播的報(bào)告，但不能排除SARS-CoV-2存在垂直傳播的可能性。Schwartz等[24]調(diào)查了38例感染SARS-CoV-2的妊娠晚期孕婦，沒有發(fā)現(xiàn)任何垂直傳播，胎盤逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）結(jié)果為陰性，沒有孕產(chǎn)婦死亡記錄。Chen等[25]研究了9例妊娠晚期感染SARSCoV-2的孕婦，在剖宮產(chǎn)時選擇檢測羊水、臍帶血和新生兒喉部拭子樣本發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2均為陰性，沒有死亡的報(bào)告。

但也有研究證實(shí)了SARS-CoV-2在胎盤中存在，這表明了SARS-CoV-2可能出現(xiàn)了垂直傳播[26]。有學(xué)者報(bào)道1例SARS-CoV-2陽性女性通過剖宮產(chǎn)出生的嬰兒進(jìn)行SARS-CoV-2的IgG和IgM檢測均呈陽性[27]，因IgM不能通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，提示可能存在子宮內(nèi)感染[27]。另有研究報(bào)道1例妊娠中期感染SARS-CoV-2的流產(chǎn)患者的胎盤SARS-CoV-2陽性，且胎盤組織學(xué)顯示，在絨毛膜下間隙有中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞混合的炎癥浸潤，絨毛間纖維蛋白沉積非特異性增加，提示可能存在胎盤炎癥[28]。另有學(xué)者研究11例患有中度至重度COVID-19的孕婦，分娩后11例胎盤或胎膜拭子中，有3例SARS-CoV-2陽性[29]。上述研究中，考慮到分娩時母親和胎兒的液體和組織混合在一起，檢測到的SARS-CoV-2的來源尚不清楚，來源可能是母體血液、羊水或胎膜和羊膜囊，對于那些經(jīng)陰道分娩的嬰兒，陰道分泌物也可能是感染的來源；此外，研究還受到樣本量小和隨訪時間短的限制，因此，SARS-CoV-2是否存在垂直傳播，有待進(jìn)一步數(shù)據(jù)支持。

3.3 SARS-CoV-2與母嬰傳播研究表明SARSCoV-2存在母嬰傳播的可能性。Centeno-Tablante等[30]觀察了46對母嬰的母乳樣本，所有母親SARSCoV-2檢測呈陽性，但只有3名母親的母乳樣本經(jīng)RT-PCR檢測呈病毒顆粒陽性；在母親的母乳中含有病毒RNA顆粒但沒有活病毒的3名嬰兒中，有1名嬰兒SARS-CoV-2檢測呈陽性，但在該病例中沒有報(bào)告嬰兒喂養(yǎng)方式，不能確定嬰兒是通過母乳感染SARS-CoV-2還是與其受感染母親密切接觸感染SARS-CoV-2。但也有學(xué)者在SARS-CoV-2感染母親的母乳樣本中未發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2[25]，認(rèn)為只要采取正確的感染和控制措施，母乳喂養(yǎng)是安全的[31]。

綜上，目前尚不清楚SARS-CoV-2是否存在性傳播、垂直傳播和母嬰傳播，以及這些傳播途徑是否局限于某些感染階段，或取決于感染的嚴(yán)重程度。未來仍需要進(jìn)行大規(guī)模數(shù)據(jù)研究，以便進(jìn)一步的數(shù)據(jù)分析和更好的隨訪。

4 mRNA疫苗與人類生育能力

目前關(guān)于COVID-19 mRNA疫苗對人類生育能力影響的證據(jù)仍非常有限。研究表明，mRNA疫苗接種不影響精子參數(shù)，包括精子濃度、精液體積、精子活力、精子體積和可活動精子總數(shù)[32-33]。而與未接種疫苗的婦女相比，接種疫苗的女性，卵泡類固醇生成和卵母細(xì)胞質(zhì)量的評估沒有差異[34]。另有學(xué)者比較了36對健康夫婦接種疫苗前后的卵母細(xì)胞數(shù)、成熟卵母細(xì)胞數(shù)、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎（在第3天產(chǎn)生7個或7個以上的卵裂球，卵裂球大小相等，破碎率≤10%；top quality embryos，TQE）、TQE/2PN比值及精液分析（精液體積、精子濃度、精子能動性的百分比），發(fā)現(xiàn)疫苗接種前后上述參數(shù)無差異[35]?？傊?，目前接種疫苗暫不會對女性或男性生殖系統(tǒng)造成不利影響。

5 結(jié)語與展望

SARS-CoV-2感染對人類生育能力有潛在的不利影響，年輕人群的生殖系統(tǒng)可能會出現(xiàn)內(nèi)分泌紊亂、精子數(shù)量減少及不孕不育。雖然SARS-CoV-2感染對生育的影響程度還不清楚，但研究表明該病毒對男性生育能力的影響比女性更大。而感染SARSCoV-2對性傳播、垂直傳播及母嬰傳播的影響，結(jié)論尚不一致，還需進(jìn)一步研究。目前研究尚未發(fā)現(xiàn)接種疫苗對人類生育能力有不利影響。考慮SARS-CoV-2是一種新型病毒，目前多數(shù)研究是觀察性研究，且樣本量小，未來還需大樣本量數(shù)據(jù)分析進(jìn)一步研究。