脂聯(lián)素在運動調(diào)節(jié)自噬并緩解阿爾茨海默病過程中的效應(yīng)及機制*

簡 曄， 劉文鋒，2△， 袁順靈

（1湖南師范大學(xué)體適能與運動康復(fù)湖南省重點實驗室，湖南 長沙 410012；2湖南師范大學(xué)蛋白質(zhì)化學(xué)與發(fā)育生物學(xué)教育部重點實驗室，湖南 長沙 410081）

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，常稱為老年性癡呆，由德國神經(jīng)病理學(xué)家Alois Alzheimer 發(fā)現(xiàn)。大多數(shù)研究認(rèn)為AD 的發(fā)病機制主要有tau 蛋白假說、β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）瀑布學(xué)說、膽堿能學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說和神經(jīng)炎性假說等［1］。在AD 發(fā)病機制中Aβ 沉積和tau 蛋白過度磷酸化是重要的影響因素，而自噬是解決細胞中聚集的Aβ 和過度磷酸化tau 蛋白的主要途徑［2］。因此，自噬的調(diào)節(jié)是治療AD 的可能方法［3］?，F(xiàn)有研究認(rèn)為，運動能通過調(diào)節(jié)自噬促進Aβ 的降解和磷酸化tau 蛋白的清除［4-8］，但其具體機制尚不明確。

脂聯(lián)素（adiponectin，APN）是一種由脂肪組織分泌的具有224 個氨基酸的蛋白質(zhì)激素，其結(jié)構(gòu)形式有3 種，分別為三聚體、六聚體和多聚體［9］。在體內(nèi)，脂聯(lián)素受體（adiponectin receptor，AdipoR）可分為AdipoR1、AdipoR2和T-鈣黏蛋白，其中AdipoR1和AdipoR2 是APN 的主要受體，AdipoR1 激活A(yù)MP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）通路，AdipoR2 激活過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferator-activated receptor- α，PPARα）通路［9］。APN 能通過調(diào)節(jié)和改善神經(jīng)突觸、胰島素信號傳導(dǎo)、葡萄糖/脂肪酸代謝、炎癥、氧化應(yīng)激和神經(jīng)保護/發(fā)生等6個方面對AD 產(chǎn)生緩解作用，而這些作用主要是通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶（phospha?tidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein ki?nase B，PKB/Akt）/哺乳動物的雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路、AMPK 信號分子和膠質(zhì)細胞實現(xiàn)的［10］。PI3K/Akt 信號通路和AMPK 信號分子對自噬調(diào)節(jié)起到關(guān)鍵作用［11-12］，提示APN 可能通過PI3K/Akt 和AMPK 信號通路對自噬起調(diào)節(jié)作用。研究表明，APN 的表達受骨骼肌狀態(tài)的影響，體育鍛煉與APN 表達和循環(huán)濃度變化有明確的關(guān)系［13］；此外，運動能對APN及其受體產(chǎn)生影響［14-15］。這為解釋運動如何調(diào)節(jié)AD 腦細胞自噬提供了新視角。

本文圍繞AD 自噬異常導(dǎo)致認(rèn)知功能受損、運動緩解AD自噬異常提高認(rèn)知能力、運動通過APN調(diào)節(jié)自噬及相關(guān)分子機制等內(nèi)容進行綜述。

1 運動調(diào)節(jié)AD自噬

1.1 AD 自噬異常導(dǎo)致認(rèn)知功能受損自噬是細胞內(nèi)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脫落的雙層膜將胞質(zhì)內(nèi)過度堆積的蛋白質(zhì)、受損的細胞器等細胞成分包被，然后與溶酶體融合形成自噬溶酶體進行降解，從而維持細胞代謝平衡和實現(xiàn)細胞自我更新的一種分解代謝途徑［16］。自噬在正常神經(jīng)元中是基礎(chǔ)性活躍和高效的，而在AD中出現(xiàn)自噬功能障礙［16-17］。在AD中，自噬的過度抑制導(dǎo)致Aβ 和異常tau 蛋白沉積，而在溶酶體清除能力受損時，自噬的過度激活可能會促進病變發(fā)展和細胞凋亡［17］。mTOR被認(rèn)為是自噬的負(fù)調(diào)節(jié)因子，主要受PI3K/Akt 和AMPK 調(diào)控［11-12，17］。然而，這2 條途徑在AD 中均出現(xiàn)了異常。一方面，PI3K 能夠接受細胞外刺激，使得Akt 磷酸化，進而激活mTOR，抑制自噬，并減輕tau 蛋白的磷酸化，減少細胞凋亡［11］。在AD 的早期階段，Aβ 的形成會抑制PI3K/Akt 信號通路誘導(dǎo)自噬代償性增強，而該信號通路被抑制會減弱參與Aβ 降解的胰島素降解酶活性和α-分泌酶表達，增強β-分泌酶表達，持續(xù)增加腦內(nèi)Aβ含量，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致自噬過度激活，神經(jīng)細胞凋亡，認(rèn)知能力下降［18-19］。隨著AD 病情發(fā)展，腦組織PI3K/Akt 信號通路會被過度激活誘導(dǎo)mTOR 過度活躍，導(dǎo)致自噬抑制，Aβ 沉積增加伴隨認(rèn)知功能衰退［20］。此外，在ApoE?/?小鼠腦組織中，p-tau 蛋白含量隨著月齡先急劇升高后緩慢增加，恰恰符合了PI3K/Akt 活性隨月齡先減弱后增強的變化［21］。另一方面，AMPK能夠通過磷酸化結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合體1/2（tuberous sclerosis complex 1/2，TSC1/2）和與mTOR 結(jié)合的Raptor 來調(diào)節(jié)mTOR，進而誘導(dǎo)自噬；同時，AMPK 的激活能夠直接磷酸化絲氨酸（serine，Ser）上的Unc-51 樣自噬激活激酶1（Unc-51-like autophagy-activat?ing kinase 1，ULK1），提高ULK1的活性，進而誘導(dǎo)自噬［12］。有研究發(fā)現(xiàn)，在AD 小鼠海馬中AMPK 被激活，mTOR 被抑制，自噬溶酶體重組相關(guān)蛋白表達增多；而通過抑制AMPK活性、激活mTOR能夠減輕AD小鼠認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)元凋亡［22］。相反的是，7月齡APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠大腦中AMPK 活性顯著降低，mTOR 活性增強，自噬體形成主要標(biāo)志微管相關(guān)蛋 白1 輕 鏈3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3）-II/LC3-I 比值顯著降低，Aβ 積累增多，并出現(xiàn)學(xué)習(xí)與記憶功能障礙［23］。以上研究提示，AD腦細胞的自噬缺陷與PI3K/Akt 及AMPK 通路的異常變化存在密切聯(lián)系。

1.2 運動改善AD 自噬異常自噬與AD 之間存在雙向關(guān)系。一方面，自噬會隨著AD 的發(fā)展變得異常，加劇Aβ 和異常tau 蛋白的堆積，導(dǎo)致病情不斷惡化；另一方面，通過對自噬的調(diào)節(jié)能夠有效地促進AD腦中Aβ和異常tau蛋白的清除和降解［3］。

體育鍛煉能夠通過激活PI3K/Akt 和AMPK 通路調(diào)節(jié)自噬，恢復(fù)自噬的基礎(chǔ)活躍和高效性，從而預(yù)防或減輕AD 認(rèn)知功能障礙。（1）在PI3K/Akt方面，研究發(fā)現(xiàn)，12 周跑臺運動使APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠海馬內(nèi)PI3K/Akt 信號通路和ULK1 表達顯著增強，而mTOR表達水平下降，自噬增強，并且認(rèn)知能力提高［4］。12周跑臺運動可提高tau 蛋白病模型小鼠大腦皮層PI3K/Akt 通路的磷酸化水平，抑制mTOR，增加自噬蛋白beclin-1 和LC3-II 水平，降低選擇性自噬接頭蛋白sequestosome-1/p62 的水平，促進自噬，使tau 蛋白過度磷酸化和認(rèn)知功能得到改善［5］。有趣的是，有研究發(fā)現(xiàn)，5 個月的運動訓(xùn)練干預(yù)使7 月齡3xTg-AD小鼠腦組織中胰島素受體底物1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）水平有升高趨勢，組織蛋白酶B、溶酶體相關(guān)膜蛋白2（lysosomal-associated membrane protein-2，LAMP-2）、LC3-I等自噬標(biāo)志物表達顯著下調(diào)，Aβ 蛋白水平降低，從而起到一定的神經(jīng)保護作用［24］。這提示運動還可能存在抑制AD 過度自噬的情況，有待進一步研究證實。（2）在AMPK 方面，研究發(fā)現(xiàn)，8周跑臺運動提高了AD 大鼠p-AMPK、beclin-1和LC3-II 的水平，從而激活自噬，減輕了CA1 區(qū)海馬神經(jīng)元的損傷，并增強了記憶能力［6］。10 周常規(guī)中等強度有氧運動能夠顯著提高各年齡組大鼠紋狀體的AMPK 活性，并上調(diào)beclin-1 和LC3-II 等自噬標(biāo)志物的表達，挽救了紋狀體的形態(tài)結(jié)構(gòu)［7］。（3）運動不僅通過PI3K/Akt 和AMPK 通路調(diào)節(jié)自噬活躍性，還加強了自噬溶酶體途徑的功能。研究發(fā)現(xiàn)，12 周有氧跑臺運動不僅提高AD 小鼠海馬細胞LC3-II/LC3-I比值和ULK1 表達，促進自噬啟動和形成，還提高溶酶體降解酶——組織蛋白酶D 和溶酶體融合蛋白Rab7 水平，促進溶酶體降解功能和自噬體與溶酶體融合，進而提高細胞自噬通量，減緩認(rèn)知功能衰退［8］。長期運動通過上調(diào)小鼠皮質(zhì)、海馬和紋狀體中轉(zhuǎn)錄因子EB（transcription factor EB，TFEB）表達及核轉(zhuǎn)位，增強溶酶體功能，從而調(diào)節(jié)自噬溶酶體途徑［25］。以上研究提示，運動很可能通過激活A(yù)MPK和PI3K/Akt通路調(diào)節(jié)AD 自噬的異常變化，并通過增強自噬溶酶體途徑提高自噬通量，從而減緩認(rèn)知功能衰退。

2 運動調(diào)節(jié)APN改善AD自噬

2.1 運動促進APN 及其受體表達有關(guān)運動對APN 的影響，大量研究表明，不同的運動強度、運動時間、運動方式、實施對象和運動持續(xù)期對APN產(chǎn)生的影響不盡相同，并且在不同的觀察時相APN 水平也會存在差異［14，26-28］。研究發(fā)現(xiàn)，12 周（每周3 d）的耐力和阻力訓(xùn)練相結(jié)合的訓(xùn)練使老年人血清APN較運動前增加了55%，并且顯著高于對照組［14］。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，老年肥胖大鼠經(jīng)過8 周運動后，其脂肪組織APN mRNA 表達水平和血漿APN 水平均顯著提高［29］。雖然有研究表明，急性跑步會降低腦脊液APN水平［28］。無論男女在單次急性運動后即刻檢測血漿APN 水平均無明顯變化［26］。但有研究發(fā)現(xiàn)，在急性運動后的運動恢復(fù)期，APN 水平升高，認(rèn)為APN 的變化具有時相性特征［27］。以上研究表明，運動能使血液中APN 水平升高，尤其是長期鍛煉。此外，循環(huán)APN 能穿過血腦屏障進入腦內(nèi)，提高腦中APN 水平，進而促進神經(jīng)發(fā)生［30］。自愿跑步提高應(yīng)激與非應(yīng)激小鼠海馬組織和血液中APN 水平，并促進海馬神經(jīng)元發(fā)生［31-32］。這提示運動提高腦和循環(huán)APN水平。

運動不僅能提高APN 水平，還能影響AdipoR 表達。許多學(xué)者認(rèn)為，長期的運動訓(xùn)練使得胰島素抵抗減輕，可能不僅僅是由于提高了APN水平，還是通過使AdipoR 表達增強，進而影響AdipoR 的下游信號通路實現(xiàn)的［26］。健康小鼠急性運動后骨骼肌和肝臟中AdipoR1 表達水平顯著升高，而AdipoR2 的mRNA水平降低［15］。代謝綜合征小鼠肌肉中AdipoR2 表達增加，而8 周運動訓(xùn)練后觀察到小鼠肌肉中AdipoR1表達增加，并逆轉(zhuǎn)了高脂飲食導(dǎo)致的一些副作用（如熱量攝入增加、血糖增加等）［33］。運動訓(xùn)練能增加肝臟、脂肪和骨骼肌組織中的AdipoR1-2/磷酸酪氨酸銜接蛋白1，同時降低小鼠由于高脂飲食導(dǎo)致的胰島素抵抗程度及提高胰島素作用［34］。目前只發(fā)現(xiàn)運動對腦以外其他組織中的AdipoR 產(chǎn)生影響。但有研究表明，APN 能促進腦組織中AdipoR1 的表達［35］。因而運動很可能通過提高腦組織中APN 含量促進AdipoR1的表達。

2.2 APN 調(diào)節(jié)自噬APN 與AD 自噬存在關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，APN敲除小鼠表現(xiàn)出空間記憶和學(xué)習(xí)障礙，還出現(xiàn)了AD 的病理特征，包括腦Aβ42水平增加、Aβ沉積、tau 蛋白過度磷酸化、小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞增生、神經(jīng)元凋亡增加和突觸蛋白減少［36］。外源性APN預(yù)處理可以明顯提高AD小鼠的空間學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能，減輕AD 小鼠腦內(nèi)Aβ 沉積，減少tau 蛋白過度磷酸化［37］。APN 在硫化氫逆轉(zhuǎn)抑郁樣大鼠海馬組織過度自噬和突觸受損中發(fā)揮關(guān)鍵作用［38］。APN 旁系同源物C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白1 具有抑制小膠質(zhì)細胞自噬和炎癥反應(yīng)的作用［39］。APN 能夠抑制脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細胞過度自噬，從而減輕炎性損傷［40］。APN 處理可逆轉(zhuǎn)整體性腦缺血再灌注誘導(dǎo)的神經(jīng)元自噬下降和細胞凋亡［35］。這提示APN 對AD 的有益作用可能是部分通過對自噬的調(diào)節(jié)實現(xiàn)的。

通過自噬保護神經(jīng)元，僅僅是調(diào)節(jié)自噬的啟動和形成是不夠的，還應(yīng)當(dāng)重視對自噬降解階段的調(diào)節(jié)，以提高自噬通量。在AD 有關(guān)的研究中發(fā)現(xiàn)，盡管自噬分子的表達和形成顯著高于對照組，AD 的病情卻不斷惡化［18，22，41］。APN 也能起到類似運動改善自噬溶酶體途徑的功能［8，25］。研究表明，APN缺乏引起腦組織中溶酶體功能障礙，導(dǎo)致自噬/溶酶體途徑受損，Aβ沉積，認(rèn)知能力下降，而AdipoR激動劑治療逆轉(zhuǎn)上述變化［42］。在老年雄性adipoq（編碼APN 的基因）?/?小鼠的心肌細胞中，APN 治療能夠通過促進自噬體與溶酶體的融合并增加溶酶體組織蛋白酶B的活性來提高自噬通量［43］。用AdipoR 激動劑治療患有糖尿病的小鼠，可刺激其自噬體形成，同時提高自噬體清除率，減少自噬體堆積，從而改善心臟功能，而低APN 血癥會損害自噬通量［44］。這提示APN對自噬的調(diào)節(jié)在一定程度上是通過改善自身溶酶體途徑實現(xiàn)的。

激素作用的發(fā)揮與受體相關(guān)聯(lián)。AD 過程破壞AdipoR 會減弱APN 的下游信號通路活性［45］。因此對于APN生物學(xué)效應(yīng)的發(fā)揮，不僅要關(guān)注AD的APN水平，還應(yīng)關(guān)注AD 腦內(nèi)的AdipoR。研究發(fā)現(xiàn)，在老年5×FAD 小鼠腦中AdipoR 的表達出現(xiàn)了明顯紊亂，AdipoR 在神經(jīng)元處表達降低，位于內(nèi)皮的AdipoR1表達減少，但活化的星形膠質(zhì)細胞中AdipoR2 表達強烈［45］。在APP/PS1小鼠、APN敲除小鼠和老年AD患者大腦中AdipoR1的表達均顯著降低，且AMPK活性均顯著下降，IRS-1 在Ser636/312/307 過度磷酸化，而APN 模擬物的使用逆轉(zhuǎn)了上述變化，從而增強AD動物的認(rèn)知功能［46］。這提示AD 腦內(nèi)AdipoR 受損可能加重APN對自噬的調(diào)節(jié)障礙，從而導(dǎo)致自噬異常。

綜合上述研究，運動促進APN 及其受體的表達是運動調(diào)節(jié)AD自噬、改善認(rèn)知功能的重要途徑。

3 運動通過APN調(diào)節(jié)AD自噬的可能機制

3.1 運動通過APN/AdipoR1/AMPK 激活自噬運動對大腦的有益作用很多是通過APN實現(xiàn)的。研究表明，體育鍛煉通過增強中年小鼠APN-Notch 通路，促進海馬神經(jīng)發(fā)生，從而提高認(rèn)知功能，但APN缺乏會減弱體育鍛煉所帶來的上述有益效果［47］。無論是否有壓力的條件下，運動都能通過上調(diào)小鼠海馬組織中APN水平，促進海馬神經(jīng)元發(fā)生，從而減輕小鼠抑郁樣行為，但APN 缺乏會消除運動的這種有益作用［31-32］。2周自愿運動能顯著恢復(fù)1型糖尿病小鼠海馬神經(jīng)元發(fā)生，但APN敲除會消除這一有益變化［48］。這提示APN在體育鍛煉保護腦組織結(jié)構(gòu)和改善認(rèn)知功能的有益作用中扮演重要角色。而自噬信號通路就在很大程度上受到APN 的影響。（1）在AMPK 方面，運動通過促進APN 表達提高AMPK 活性，進而調(diào)節(jié)自噬。研究發(fā)現(xiàn)，自愿運動提高了小鼠海馬組織和循環(huán)中APN 水平，同時顯著上調(diào)了AMPK 活性，并且APN 和AMPK 存在一定相關(guān)性［31-32］。在人膠質(zhì)母細胞瘤N2a/APPswe 細胞中，AdipoR 激動劑處理和AdipoR1 過表達均能促進自噬，抑制Aβ 水平，而AMPK 抑制劑處理逆轉(zhuǎn)上述變化［42］。AdipoR 激動劑通過激活A(yù)PP/PS1小鼠腦內(nèi)AdipoR1/AMPK 而減少Aβ 沉積，促進受損海馬神經(jīng)干細胞的增殖，從而改善認(rèn)知功能［49］。在糖尿病小鼠中，激活A(yù)dipoR1 可促進AMPK 介導(dǎo)的自噬體形成及抗氧化劑介導(dǎo)的自噬體清除［44］。APN 處理可增加腦組織中AdipoR 的表達和AMPK 的磷酸化，進而逆轉(zhuǎn)整體性腦缺血再灌注誘導(dǎo)的神經(jīng)元自噬下降和細胞凋亡［35］。9 月齡AD 小鼠海馬中星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞活性過高，p-AMPK 水平下降，但APN 預(yù)處理能夠有效抑制星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的過度活化，并提高p-AMPK 水平［50］。以上研究提示，運動通過上調(diào)APN/AdipoR1/AMPK通路激活A(yù)D腦細胞自噬（圖1）。

Figure 1.Possible mechanism of exercise activating autophagy through adiponectin （APN）/adiponectin receptor 1（AdipoR1）/AMP-activated protein kinase （AMPK）signaling pathway.Exercise increases the expression of APN and AdipoR1 in the brain.The latter activates its downstream signal molecule AMPK，which pro?motes the expression of the mammalian target of rapa?mycin（mTOR）negative regulator tuberous sclerosis complex 1/2（TSC1/2）and weakens the mTOR activi?ty essential protein Raptor，thereby inhibiting mTOR activity and up-regulating autophagy activity.At the same time，AMPK directly promotes autophagy by ac?tivating the downstream signaling molecule Unc-51-like autophagy-activating kinase 1（ULK1），thereby inhibiting Aβ and abnormal tau content.圖1 運動通過APN/AdipoR1/AMPK激活自噬的可能機制

3.2 運動通過APN/PI3K/Akt 抑制自噬APN 在運動激活PI3K/Akt信號通路方面具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，2周的自愿跑輪提高了小鼠海馬組織和血清中APN 含 量 及AMPK 活性，并輕 度 增加p-Akt/Akt 比值［31］。急性運動能引起肥胖和瘦小鼠血清APN及下丘腦中APN 途徑相關(guān)蛋白表達和含量的增加，如PI3K［51-52］。APN 可通過激 活A(yù)D 大 鼠腦內(nèi)PI3K/Akt信號通路，增加神經(jīng)細胞樹突分支，減輕tau 蛋白過度磷酸化和認(rèn)知功能損傷［53］。在脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細胞炎癥損傷模型中，p-Akt水平下降，LC3-B表達升高，自噬水平顯著升高，細胞炎癥水平升高，但APN處理后發(fā)生逆轉(zhuǎn)，p-Akt 升高，LC3-B 降低，過度自噬被抑制，炎癥水平下降，并且在使用Akt 抑制劑后這些逆轉(zhuǎn)作用消失［40］。以上研究提示，運動可能通過激活A(yù)PN/PI3K/Akt 通路抑制AD 腦細胞自噬的過度活躍，同時抑制tau 蛋白過度磷酸化。此外，AMPK在APN促進PI3K/Akt信號通路活性增強中發(fā)揮重要的中介作用。研究發(fā)現(xiàn)，APN 提高AD 小鼠海馬體中AMPK 和IRS-1 的表達，而AMPK 抑制劑消除了APN對IRS-1 表達的促進作用［54］。 AdipoR1 通過激活A(yù)MPK 通路調(diào)節(jié)胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗［55］；胰島素可以通過IRS-1激活PI3K/Akt信號通路，抑制叉頭框蛋白O1（forkhead box protein O1，F(xiàn)oxO1）與AdipoR1啟動子的結(jié)合，進而影響AMPK 的激活，形成負(fù)反饋［56］。這提示，AMPK 的激活能夠引起PI3K/Akt信號通路的負(fù)反饋增強，以防止自噬的過度激活和tau 蛋白過度磷酸化。綜合上述研究，運動可能通過促進APN 表達影響AMPK 激活和腦內(nèi)胰島素信號傳導(dǎo)通路，從而激活PI3K/Akt 信號通路，抑制自噬（圖2）。

Figure 2.Possible mechanism of exercise inhibiting autophagy through adiponectin（APN）/phosphatidylinositol 3-ki?nase（PI3K）/protein kinase B（PKB/Akt）signaling.Exercise increases the expression of APN and adipo?nectin receptor 1（AdipoR1）in the brain.The latter activates its downstream signaling molecule AMP-acti?vated protein kinase（AMPK），which increases insu?lin sensitivity，thereby activating the downstream in?sulin signaling pathway insulin receptor substrate-1（IRS-1）/PI3K/Akt/mammalian target of rapamycin（mTOR）and inhibiting tau phosphorylation.In addi?tion，activation of mTOR and inhibition of forkhead box protein O1（FoxO1）by PI3K/Akt show a negative feedback effect on AMPK，effectively slowing down the overactive autophagy.圖2 運動通過APN/PI3K/Akt抑制自噬的可能機制

3.3 運動通過APN/AdipoR1/TFEB 增強自噬溶酶體途徑APN 通過AMPK 和TFEB 增強自噬溶酶體途徑。 研究發(fā)現(xiàn)，APN 通過增強小鼠骨骼肌細胞AMPK 活性而提高ULK1（Ser555）磷酸化、beclin-1、LC3-B 和溶酶體酶活性水平，降低p62 蛋白水平，從而提高自噬通量［57］。APN 通過激活乳腺癌細胞中AMPK/ULK1 促進LC3-B 轉(zhuǎn)化，溶酶體功能增強，自噬體-溶酶體融合和p62降解，進而提高自噬通量［58］。AMPK 對自噬溶酶體途徑的有益作用與TFEB 有關(guān)。研究表明，TFEB 通過上調(diào)LAMP-1 和LC3-B 的表達水平增強自噬溶酶體途徑，減少神經(jīng)凋亡，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用［59］。小鼠腦內(nèi)AMPK-SIRT1 信號通路可以上調(diào)TFEB基因轉(zhuǎn)錄，一定程度上改善自噬溶酶體途徑，但對TFEB 核轉(zhuǎn)位的影響微乎其微［25］。這可能解釋了AD 自噬異常時為什么AMPK 活性升高而自噬溶酶體途徑卻仍存在障礙。研究發(fā)現(xiàn)，AdipoR激動劑促進TFEB核轉(zhuǎn)位及TFEB控制的自噬基因表達，包括LC3、p62、LAMP-1 和LAMP-2A，且這種激活取決于細胞內(nèi)Ca2+，而與AMPK、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）、Akt 和mTOR 無關(guān)［60］。而運動能夠有效促進循環(huán)APN水平提高，進而提高腦內(nèi)APN含量［14，29-30］。這提示，運動可能激活A(yù)D 腦內(nèi)APN/AdipoR1/TFEB 信號通路，增強自噬溶酶體途徑，提高自噬通量（圖3）。

Figure 3.Possible mechanism of exercise enhancing autophagy/lysosomal pathway through adiponectin（APN）/adipo?nectin receptor 1（AdipoR1）/transcription factor EB（TFEB）signaling.Exercise increases the expression of APN and AdipoR1 in the brain.The latter pro?motes the nuclear translocation of TFEB，and acti?vates the downstream signal molecule AMP-activated protein kinase（AMPK）to promote the expression of TFEB.TFEB enhances the autophagy/lysosomal path?way by promoting the expression of autophagy-related genes，thereby increasing autophagy flux and effec?tively inhibiting Aβ and abnormal tau content.圖3 運動通過APN/AdipoR1/TFEB增強自噬溶酶體途徑的可能機制

4 小結(jié)與展望

運動是調(diào)節(jié)AD 腦細胞自噬異常、增強AD 患者認(rèn)知功能的有效手段。APN 是由脂肪組織分泌的脂肪因子，其受體存在于大腦各部位，APN 與其受體結(jié)合可產(chǎn)生對神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用［55］。運動促進APN及其腦內(nèi)受體的表達，但APN介導(dǎo)的運動調(diào)節(jié)AD自噬異常的具體機制尚不清楚，目前的資料提示可能的機制為：運動通過APN 激活A(yù)dipoR1/AMPK 和PI3K/Akt 等腦內(nèi)胰島素信號傳導(dǎo)通路來調(diào)節(jié)AD 自噬異常，并通過激活A(yù)PN/AdipoR1/TFEB 信號通路，增強自噬溶酶體途徑，以恢復(fù)自噬基礎(chǔ)活躍性和高效性，進而減少Aβ 和異常tau 蛋白的含量，保護神經(jīng)元，從而增強AD患者的認(rèn)知功能。

目前APN 及其受體在運動改善AD 腦細胞自噬中的作用和機制的研究仍有許多空白，需要繼續(xù)深入研究。應(yīng)該進一步了解在多種AD 模型中，不同運動形式對APN、AdipoR和腦細胞自噬過程的影響，并利用基因敲除、拮抗劑和激動劑等手段探究APN 在運動調(diào)節(jié)AD 自噬異常中的病理生理意義，從而為揭示運動調(diào)節(jié)AD自噬的機制乃至AD的治療提供新的思路。