中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值與糖尿病足潰瘍病情嚴(yán)重程度的關(guān)系及對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

孫丹丹，唐 陽，魯 麗，蔣書平

近年來，我國慢性病患病人數(shù)逐年增加，其疾病管理已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。2019年國際糖尿病聯(lián)盟數(shù)據(jù)顯示，我國約有糖尿病患者1.16億，居全球首位[1]。糖尿病具有較高的發(fā)病率、致殘率，糖尿病足潰瘍(diabetic foot ulcer, DFU)是其常見并發(fā)癥之一，也是其致死、致殘的主要原因之一[2]。既往報(bào)道顯示，DFU易繼發(fā)感染，嚴(yán)重者需截肢[3-4]。因此，早期評(píng)估DFU病變嚴(yán)重程度并預(yù)測(cè)其預(yù)后，對(duì)指導(dǎo)治療方案的選擇、改善患者預(yù)后至關(guān)重要。中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(NLR)是新型免疫-炎癥反應(yīng)標(biāo)志物。近年來研究顯示，NLR與膿毒癥[5]、腫瘤[6]、心血管疾病[7]的預(yù)后關(guān)系密切，但與DFU預(yù)后的關(guān)系研究相對(duì)較少。本研究探討NLR與DFU患者病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性及對(duì)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性分析2016年6月—2020年6月遼寧省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的DFU 176例。納入標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病的診斷符合WHO制定的標(biāo)準(zhǔn)，DFU的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)[8]；可配合治療者；能按規(guī)定隨訪者；有明確的預(yù)后信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：Wagner分級(jí)0和5級(jí)；其他原因引起的DFU，如創(chuàng)傷等；存在其他免疫性疾病、慢性持續(xù)炎癥性疾??；已行下肢血管重建者；合并血液系統(tǒng)疾病、腫瘤者；妊娠、肝腎功能嚴(yán)重障礙者。176例中男95例，女81例；年齡(60.23±8.92)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(24.53±2.59)kg/m2。

1.2方法

1.2.1DFU病情評(píng)定：采用Wagner分級(jí)[9]評(píng)定DFU病情嚴(yán)重程度，共分為6個(gè)等級(jí)：嚴(yán)重缺血、神經(jīng)異常改變，但無潰瘍?yōu)?級(jí)；淺表潰瘍(無感染)為1級(jí)；較深潰瘍，常合并感染(無膿腫、骨感染、骨髓炎)為2級(jí)；深部潰瘍，且合并膿腫和骨髓炎為3級(jí)；局限性壞疽為4級(jí)；大部分或全足壞疽為5級(jí)。

1.2.2下肢血管病變程度及感染的評(píng)定：血管病變程度評(píng)定依據(jù)踝肱指數(shù)≥0.9為正常，0.7～0.9為輕度缺血，0.4～0.7為中度缺血，<0.4為重度缺血[10]。感染的評(píng)定依據(jù)美國感染疾病協(xié)會(huì)[11]制定的標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3資料收集：通過電子病歷系統(tǒng)收集患者臨床資料。一般資料：年齡、性別、BMI、病程、合并疾病等；血清學(xué)指標(biāo)：白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白(CRP)、NLR、血肌酐(Scr)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FPG)等；病變程度、下肢缺血狀況及合并感染等；其他病變：視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病等。

1.3隨訪及研究終點(diǎn) 通過電話、門診、再住院的形式隨訪，每2個(gè)月隨訪1次，共隨訪6個(gè)月，記錄患者預(yù)后情況，包括潰瘍愈合、未愈合、截肢、死亡。其中未愈合、截肢、死亡為預(yù)后不良。

2 結(jié)果

2.1NLR與DFU病情嚴(yán)重程度、下肢缺血程度及感染程度的關(guān)系 隨病情嚴(yán)重程度、下肢缺血程度、感染程度增加NLR逐漸升高(P<0.01)。見表1。

表1 NLR與DFU病情嚴(yán)重程度、下肢缺血及感染程度的關(guān)系

2.2預(yù)后情況 176例隨訪6個(gè)月后潰瘍愈合116例(65.91%)，預(yù)后不良60例(34.09%)，其中未愈合30例(17.05%)、截肢23例(13.07%)、死亡7例(3.98%)。

2.3臨床資料比較 預(yù)后不良組病程>10年、合并糖尿病腎病、Wagner分級(jí)3～4級(jí)、重度下肢缺血、中重度感染所占比例及CRP、NLR、Scr水平高于預(yù)后良好組(P<0.05，P<0.01)，兩組年齡、性別、BMI、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、TG、FPG比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同預(yù)后DFU兩組臨床資料比較

2.4DFU患者預(yù)后不良危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析 以單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量(連續(xù)變量以中位數(shù)為分界點(diǎn)轉(zhuǎn)化為二分類變量)，DFU患者預(yù)后狀況為因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示NLR>6.58、CRP>58.35 mg/L、Wagner分級(jí)3～4級(jí)、重度下肢缺血是DFU患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素(P<0.01)。見表3。

表3 DFU患者預(yù)后不良危險(xiǎn)因素多因素Logistic回歸分析

2.5NLR、CRP對(duì)DFU患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值 由于Wagner分級(jí)、下肢缺血程度為分類變量，進(jìn)行ROC曲線分析的價(jià)值不高，本研究僅比較NLR、CRP對(duì)DFU患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示NLR以7.17為臨界值預(yù)測(cè)DFU患者預(yù)后不良的曲線下面積(AUC)為8.33(95%CI為0.770，0.896,P<0.001)，敏感度為81.67%，特異度為78.45%；CRP以61.25 mg/L為臨界值預(yù)測(cè)DFU患者預(yù)后不良的AUC為7.17(95%CI為0.640,0.790,P<0.001)，敏感度為80.00%,特異度為57.76%。NLR預(yù)測(cè)DFU患者預(yù)后不良的AUC高于CRP(P<0.01)。見圖1。

圖1 NLR、CRP預(yù)測(cè)DFU患者預(yù)后不良的ROC曲線

3 討論

糖尿病患者由于微血管病變，導(dǎo)致外周末端血液循環(huán)差、氧供不足，加上其對(duì)遠(yuǎn)端神經(jīng)的影響，使足部血流灌注不足、缺血壞死,導(dǎo)致足部潰瘍、壞死與壞疽，發(fā)生DFU。由于DFU患者局部血液供應(yīng)差，常引起局部感染，影響潰瘍愈合，而后者又可加劇感染，導(dǎo)致患者預(yù)后不良[12]。既往研究報(bào)道，DFU是導(dǎo)致糖尿病患者截肢的最主要原因，且此類截肢占非創(chuàng)傷性截肢的80%以上[4]。但即使截肢后，患者一年預(yù)后不良率仍可高達(dá)30%[13]。陳金逸等[14]對(duì)275例DFU隨訪6個(gè)月發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良率為28.4%。李驕陽等[15]對(duì)194例DFU的回顧性分析結(jié)果顯示，預(yù)后不良率為39.52%。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨訪6個(gè)月預(yù)后不良率為34.09%。提示DFU患者短期預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)仍較高，應(yīng)引起高度重視。不同研究之間DFU患者預(yù)后不良率差異較大，分析原因：①納入的人群存在差異，如年齡、合并基礎(chǔ)疾病以及病情嚴(yán)重程度(Wagner分級(jí))；②樣本量存在差異，檢驗(yàn)效能不同；③不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)的診治能力不同，影響患者預(yù)后。因此，準(zhǔn)確判斷病情并早期評(píng)估患者預(yù)后，有助于選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨?，降低預(yù)后不良率。

3.1NLR與DFU病情嚴(yán)重程度 炎癥反應(yīng)與DFU病情嚴(yán)重程度關(guān)系密切，通過監(jiān)測(cè)血清炎性因子水平有助于早期評(píng)估其病變程度、治療效果及預(yù)后狀況。但常規(guī)炎性因子如CRP、降鈣素原(PCT)雖然可在一定程度反映感染情況，但均存在局限性。如CRP受年齡、營養(yǎng)狀況及激素水平的影響，且病毒和表淺的細(xì)菌感染時(shí)CRP通常升高不明顯；而PCT水平在局部感染患者中變化不顯著，且部分革蘭陽性菌、真菌、霉菌感染后可能并不能引起PCT升高。NLR是新型炎癥反應(yīng)標(biāo)志物。既往研究顯示，NLR水平隨膿毒癥[16]、急性胰腺炎[17]、創(chuàng)傷性顱腦損傷[18]病情嚴(yán)重程度增高而升高。高慧禎等[19]發(fā)現(xiàn)，單純糖尿病足組、DFU組血清NLR均高于健康對(duì)照組，且DFU組高于單純糖尿病足組。丁勝蘭等[20]研究發(fā)現(xiàn)，合并骨髓炎DFU患者血清NLR高于非骨髓炎組，截肢患者血清NLR亦顯著高于非截肢患者。本研究結(jié)果顯示，隨Wagner分級(jí)、下肢缺血程度、感染程度加重，血清NLR呈逐漸增高的趨勢(shì)，提示血清NLR水平能反映DFU患者病情嚴(yán)重程度，與上述報(bào)道[19-20]相符。可能的原因：①發(fā)生DFU時(shí)，局部損傷可趨化中性粒細(xì)胞至損傷部位，釋放各種蛋白水解酶，進(jìn)一步加重組織損傷；②中性粒細(xì)胞同時(shí)釋放白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6等多種炎性因子，引起級(jí)聯(lián)性炎癥反應(yīng)；③中性粒細(xì)胞亦可釋放大量氧自由基，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞凋亡增多，引起免疫反應(yīng)減弱，進(jìn)一步加重感染[21-23]。

3.2NLR與DFU患者預(yù)后 早期預(yù)測(cè)DFU患者預(yù)后情況并及時(shí)調(diào)整治療方案，有助于改善患者預(yù)后。既往研究顯示，NLR升高與糖尿病腎病關(guān)系密切，并可早期預(yù)測(cè)糖尿病腎病發(fā)生[23]。谷沛等[24]研究顯示，入院時(shí)NLR升高可能是DFU患者下肢嚴(yán)重缺血的標(biāo)志，截肢的風(fēng)險(xiǎn)升高。丁勝蘭等[20]的研究中，入院時(shí)NLR預(yù)測(cè)DFU患者截肢的敏感度為73.2%。曹志遠(yuǎn)等[25]研究表明，NLR升高是DFU患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且NLR預(yù)測(cè)DFU患者預(yù)后不良的AUC高于CRP及D-二聚體。李志超等[13]研究認(rèn)為，入院時(shí)NLR升高的DFU患者截肢后預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)增加96.8%。侯懷哲等[26]認(rèn)為，檢測(cè)NLR水平能評(píng)估DFU患者康復(fù)效果。但上述研究的多因素分析中，NLR多作為連續(xù)變量處理，其結(jié)果可接受性及臨床實(shí)用性較差。本研究將NLR作為分類變量處理，結(jié)果顯示，入院時(shí)NLR>6.58的DFU患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)是入院時(shí)NLR≤6.58的1.58倍，符合上述報(bào)道[23-25]結(jié)果，可能是由于NLR水平越高，DFU患者下肢缺血越嚴(yán)重，且病變不可逆，雖然經(jīng)過積極治療，但預(yù)后也很難改善。且進(jìn)一步行ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，NLR預(yù)測(cè)DFU患者預(yù)后不良的AUC高于CRP，提示其可能替代CRP作為評(píng)估DFU患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的分子標(biāo)志物。

綜上所述，DFU患者短期預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)高，NLR能反映其病變程度且早期預(yù)測(cè)預(yù)后不良。DFU作為糖尿病慢性并發(fā)癥之一，不僅影響其肢體功能，且嚴(yán)重影響心理健康，有效的干預(yù)對(duì)患者的恢復(fù)有積極作用。因此，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)積極探索合理、適宜的干預(yù)模式，以改善DFU患者的預(yù)后[27]。本研究存在的局限性：①為單中心研究，結(jié)果需大樣本量研究進(jìn)一步證實(shí)；②回顧性分析，可能存在未被控制的混雜因素；③單個(gè)指標(biāo)預(yù)測(cè)的價(jià)值相對(duì)有限，未聯(lián)合其他指標(biāo)進(jìn)行綜合分析，且NLR臨界值的臨床指導(dǎo)意義需進(jìn)一步明確。