腫瘤血管新生及中醫(yī)藥抗腫瘤血管新生的研究進(jìn)展

張金華 田園 楊曉萍

【摘要】 腫瘤血管新生是腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等相互作用的復(fù)雜過(guò)程，其受到多種促血管生長(zhǎng)因子、抑制因子、信號(hào)通路等的調(diào)控，腫瘤血管新生促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移。近年來(lái)，不少研究證實(shí)一些具有扶正、化淤、解毒等功效的單味中藥及活性成分、中藥復(fù)方或中成藥可通過(guò)促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及抑制其增殖遷移，抑制血管生成因子等的表達(dá)，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，多途徑、多靶點(diǎn)抑制腫瘤血管新生。該文就腫瘤血管新生及中醫(yī)藥抗腫瘤血管新生研究進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】 腫瘤;血管新生;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子;中醫(yī)藥;機(jī)制

Research progress on tumor angiogenesis and anti-tumor angiogenesis of traditional Chinese medicine Zhang Jinhua△， Tian Yuan，Yang Xiaoping. △Department of Oncology， Jingmen First People’s Hospital， Jingmen 448000，China

Corresponding author，Zhang Jinhua， E-mail： okfrom@126.com

【Abstract】 Tumor angiogenesis is a complex process of interaction between tumor cells and endothelial cells， which is regulated by a variety of angiogenic factors， inhibitors and signaling pathways， etc. Tumor angiogenesis promotes the incidence， development and metastasis of tumors. Recent studies have validated that some single traditional Chinese medicines and active ingredients， traditional Chinese medicine compounds or Chinese patent medicines with the functions of strengthening， removing blood stasis and detoxifying can promote the apoptosis of tumor vascular endothelial cells， inhibit the proliferation and migration of tumor vascular endothelial cells， suppress the expression of angiogenesis factors and down-regulate the expression of matrix metalloproteinases， thereby suppressing tumor angiogenesis in a multi-channel and multi-target manner. In this article， research progresses on tumor angiogenesis and anti-tumor angiogenesis of traditional Chinese medicine were reviewed.

【Key words】 Tumor; Angiogenesis; Vascular endothelial growth factor; Traditional Chinese medicine; Mechanism

腫瘤血管新生是腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等相互作用的復(fù)雜過(guò)程，其主要過(guò)程是內(nèi)皮細(xì)胞受到腫瘤細(xì)胞等分泌的促血管生長(zhǎng)因子的刺激被激活，分泌多種蛋白酶，使血管基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)被降解，內(nèi)皮細(xì)胞在多種趨化因子作用下增殖游走、出芽，在黏附分子作用下與周細(xì)胞形成管腔，成熟和穩(wěn)定后產(chǎn)生新的腫瘤血管。腫瘤血管新生是腫瘤生長(zhǎng)、侵襲轉(zhuǎn)移的重要基礎(chǔ)，其過(guò)程受到多種促血管生長(zhǎng)因子或抑制因子、信號(hào)通路等的調(diào)控。中醫(yī)藥具有多種有效活性成分，可以多途徑、多靶點(diǎn)抑制腫瘤血管新生，因此在抑制腫瘤血管新生方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

一、腫瘤血管新生的研究

腫瘤血管新生的調(diào)控因素較多，近年來(lái)有關(guān)腫瘤血管新生的研究主要集中在對(duì)血管生長(zhǎng)因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）、環(huán)氧合酶-2（COX-2） 、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）等方面的研究。

1.VEGF

VEGF是一種具有多種生物活性功能的糖蛋白，VEGF包括VEGF-A、VEGF-B及VEGF-C等，與血管內(nèi)皮細(xì)胞上其相應(yīng)受體VEGFR1、VEGFR2及VEGFR3等特異性結(jié)合，引起受體二聚化，胞內(nèi)激酶活化，催化底物蛋白磷酸化，最終啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，增加血管通透性，促進(jìn)腫瘤血管新生[1]。趙春清等（2014）研究發(fā)現(xiàn)，大腸癌組織中VEGF高表達(dá)，且與微血管密度（MVD）呈明顯正相關(guān)，說(shuō)明VEGF促進(jìn)大腸癌血管新生。

2. COX-2

COX-2可抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、促進(jìn)其遷移、上調(diào)多種促血管生長(zhǎng)因子的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤血管新生[2]。研究者發(fā)現(xiàn)，COX-2是合成前列腺素的限速酶，通過(guò)前列腺素E2上調(diào)VEGF的表達(dá)，促進(jìn)肝癌的血管新生及發(fā)生發(fā)展。

3. HIF-1α

HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β亞基組成的一種異二聚體轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，在缺氧條件下HIF-1α穩(wěn)定化，HIF-1α易位至細(xì)胞核并與HIF-1β結(jié)合形成活性HIF-1復(fù)合物，激活調(diào)節(jié)細(xì)胞存活的VEGF等各種基因的轉(zhuǎn)錄。俞崢等[3]發(fā)現(xiàn)，在肺轉(zhuǎn)移瘤組織中HIF-1α和VEGF的表達(dá)呈正相關(guān)，且兩者的表達(dá)在轉(zhuǎn)移瘤中明顯高于原發(fā)非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)，提示HIF-1α可能通過(guò)上調(diào)VEGF表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管生成及轉(zhuǎn)移。

4. TGF-β超家族成員

Saito 等（1999年）認(rèn)為T(mén)GF-β1在多種腫瘤組織中都有高表達(dá)，具有調(diào)控上皮細(xì)胞分化增殖的作用，可通過(guò)上調(diào)VEGF表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管新生。

5.血管生成素-2（Ang-2）與特異性酪氨酸激酶受體-2（Tie-2）

Ang-2分布于內(nèi)皮細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等，可以增加內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)相關(guān)生長(zhǎng)因子的敏感性，降低內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移，從而刺激腫瘤血管新生。Tie-2 是Ang的受體，參與調(diào)控腫瘤血管的成熟、重塑。劉新蘭等[4]發(fā)現(xiàn)，Ang-2及Tie-2在大腸癌組織中高表達(dá)，Ang-2及Tie-2的表達(dá)與MVD呈正相關(guān)，提示Ang-2及Tie-2促進(jìn)大腸癌血管新生。

6.堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）

bFGF 是一種多肽類(lèi)生長(zhǎng)因子，可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，促進(jìn)腫瘤血管新生。有研究發(fā)現(xiàn)，大腸癌組織中bFGF 高表達(dá)，而且其表達(dá)與MVD呈正相關(guān)，提示bFGF可能通過(guò)刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖等作用，促進(jìn)大腸癌血管新生。

7.信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）

STAT3是一種可調(diào)控細(xì)胞增殖、血管新生等多種細(xì)胞過(guò)程的轉(zhuǎn)錄因子，可促進(jìn)VEGF的表達(dá)，參與腫瘤血管新生。伍婧等[5]發(fā)現(xiàn)，大腸癌組織中STAT3、VEGF的表達(dá)明顯上調(diào)，而且與微血管計(jì)數(shù)呈正相關(guān)，提示STAT3可上調(diào)VEGF的表達(dá)，促進(jìn)大腸癌血管新生。

8. Wnt/β-catenin信號(hào)通路

Wnt/β-catenin信號(hào)通路主要由β-catenin匯集到細(xì)胞核內(nèi)激活下游靶基因如VEGF、c-myc、cyclinDl、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-7等的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，參與腫瘤的血管新生、增殖轉(zhuǎn)移等。劉宣等[6]研究發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin信號(hào)通路的激活可誘導(dǎo)人結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞VEGF的表達(dá)，從而促進(jìn)大腸癌血管新生。

9. MMP

MMP可降解血管基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原等基質(zhì)成分，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移，從而促進(jìn)血管新生。江忠清（2003）等研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9在宮頸癌細(xì)胞膜、細(xì)胞漿中高表達(dá)，且與MVD呈正相關(guān)，表明MMP-9可促進(jìn)宮頸癌血管生成。高雙英等[7]研究表明，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可上調(diào)MMP-2表達(dá)，促進(jìn)結(jié)腸癌血管新生。

10.血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制素

血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制素是內(nèi)源性抗血管生成因子，通過(guò)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、抑制其增殖及遷移，抗血管生成。姚強(qiáng)等[8]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞抑制素抑制小鼠肉瘤移植瘤的血管生成及腫瘤生長(zhǎng)，且其作用具有濃度依賴(lài)性。

二、中醫(yī)藥抗腫瘤血管新生的研究

腫瘤血管新生在不少中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為是因痰濁、淤血、濕毒等伏邪、余毒長(zhǎng)期搏結(jié)、侵蝕絡(luò)脈，導(dǎo)致其無(wú)節(jié)制過(guò)度增生發(fā)生改變，導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[9]。有學(xué)者認(rèn)為，正氣虛損能影響機(jī)體的免疫自穩(wěn)和監(jiān)視功能，形成免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤血管新生，故正氣虛損是腫瘤血管新生的內(nèi)在因素[10]。不少具有活血化淤、健脾祛濕解毒、化痰降濁、扶助正氣等功效的中藥及復(fù)方等已被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)具有抗腫瘤血管新生的作用，其主要作用機(jī)制體現(xiàn)在3個(gè)方面：促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及抑制其增殖遷移，抑制腫瘤血管生長(zhǎng)因子的表達(dá)，抑制MMP的表達(dá)。

1.促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及抑制其增殖遷移

1.1單味中藥及活性成分

腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移是腫瘤血管新生的重要過(guò)程?，F(xiàn)代研究表明，一些具有扶正、解毒等功效的單味中藥及活性成分可直接作用于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)其凋亡、抑制其增殖遷移。王志雄等[11]發(fā)現(xiàn)桑葉可誘導(dǎo)乳腺癌血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，阻滯細(xì)胞周期，抑制乳腺癌血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。李卓虹等[12]研究表明，中藥青黛的活性成分靛玉紅，可抑制肝癌血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖遷移，抗肝癌血管新生。

1.2 中藥復(fù)方或中成藥

部分解毒祛淤、扶正功效的中藥復(fù)方或中成藥也可直接作用于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)其凋亡或抑制其增殖遷移。尹麗慧等（2002年）發(fā)現(xiàn)，參麥注射液可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移，抗血管新生，而且其作用呈劑量依賴(lài)性。賈英杰等（2004年）研究發(fā)現(xiàn)解毒祛淤?gòu)?fù)方（姜黃、蜂房等）可促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，抑制家兔角膜移植瘤的血管生成。

2.抑制VEGF等血管生成因子的表達(dá)

2.1單味中藥及活性成分

現(xiàn)代研究表明，一些活血化淤、扶正、化痰、解毒功效的單味中藥及活性成分可抑制VEGF等血管生成因子的表達(dá)。Sui等[13]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA磺酸鈉能夠抑制裸鼠大腸癌移植瘤的微血管生成，并下調(diào)HIF-1α的表達(dá)抑制腫瘤血管新生。徐步遠(yuǎn)等[14]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可能通過(guò)下調(diào)Lewis肺癌小鼠內(nèi)VEGF的表達(dá)、上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制素的表達(dá)，抑制腫瘤血管生成。陳敏遠(yuǎn)等[15]研究表明，大黃素可能通過(guò)下調(diào)Ang-2、Tie-2及VEGF等的表達(dá)，對(duì)胰腺癌SW1990細(xì)胞裸鼠原位移植瘤的新生血管有抑制作用。Liu等[16]發(fā)現(xiàn)，氧化白藜蘆醇可下調(diào)CD31、VEGFR3及VEGF-C表達(dá)，抑制小鼠H22肝癌血管新生。Lin等[17]研究發(fā)現(xiàn)，夏枯草可能通過(guò)抑制STAT3信號(hào)通路活性，下調(diào)VEGF-A、VEGFR2的表達(dá)，抗人結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞裸鼠移植瘤血管新生。

2.2 中藥復(fù)方或中成藥

部分健脾解毒、活血化淤等功效的中藥復(fù)方或中成藥，可直接或間接抑制VEGF等血管生成因子的表達(dá)。劉寧寧等[18]發(fā)現(xiàn)，健脾解毒方（黃芪、野葡萄藤等）可能通過(guò)調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路，使幽門(mén)螺桿菌誘導(dǎo)的人胃癌細(xì)胞VEGF、bFGF、Ang-2表達(dá)下調(diào)，從而抑制胃癌血管新生。王興龍[19]發(fā)現(xiàn)，健脾益氣方劑（黨參、白術(shù)、當(dāng)歸等）可能通過(guò)下調(diào)VEGF、VEGFR2、HIF-1α及COX-2的表達(dá)，抑制胃癌SGC-7901血管新生。夏雨等[20]發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方腸復(fù)康膠囊（薏苡仁、人參、莪術(shù)等）可能通過(guò)下調(diào)VEGF、VEGFR2的表達(dá)，抑制人結(jié)腸癌HT29細(xì)胞裸鼠移植瘤的腫瘤血管新生。

3.抑制MMP的表達(dá)

3.1單味中藥及活性成分

研究表明，一些具有活血化淤、解毒功效的單味中藥及活性成分，可抑制MMP的表達(dá)。袁昌勁等[21]發(fā)現(xiàn)，去甲斑蝥素能抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-116裸鼠皮下移植瘤血管新生，其機(jī)制可能是下調(diào)MMP-2、VEGF及內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏蛋白等的表達(dá)。Sinha等[22]發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B抑制乳腺癌血管新生的機(jī)制，可能與抑制VEGF介導(dǎo)的FAK磷酸化和MMP-9的表達(dá)有關(guān)。

3.2 中藥復(fù)方或中成藥

部分扶正、活血化淤、解毒等功效的中藥復(fù)方也可直接或間接下調(diào)MMP-2、MMP-9的表達(dá)。王中奇等[23]研究發(fā)現(xiàn)，肺巖寧方（黃芪、白術(shù)等）能抑制C57BL/6小鼠Lewis肺癌血管新生，其機(jī)制可能是下調(diào)MMP-2、MMP-9的表達(dá)。張夢(mèng)月等[24]發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯（黃連、黃芩等）可能通過(guò)抑制MMP-9、VEGF的表達(dá)，抗小鼠S180肉瘤血管新生。楊彥等[25]發(fā)現(xiàn)，解毒活血復(fù)方（喜樹(shù)果、薏苡仁）抑制人結(jié)腸癌LoVo細(xì)胞裸鼠原位移植瘤血管新生，可能機(jī)制與抑制STAT3的活性，下調(diào)VEGF、MMP-2的表達(dá)有關(guān)。

三、小 結(jié)

腫瘤血管新生是腫瘤發(fā)展轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，因此為有效控制腫瘤進(jìn)展，必將不斷深入研究腫瘤血管新生的相關(guān)機(jī)制等。目前腫瘤血管新生的研究主要集中在VEGF及與之相關(guān)的血管生長(zhǎng)因子、信號(hào)通路方面，研究顯示HIF、TGF-β1、STAT3、Wnt/β-catenin信號(hào)通路等都可通過(guò)調(diào)控VEGF的表達(dá)，參與腫瘤血管新生，為靶向抗腫瘤血管新生提供了依據(jù)。目前不少中醫(yī)學(xué)者對(duì)于腫瘤血管新生方面的認(rèn)識(shí)是正氣虧虛為本，痰濁、淤血、濕毒等伏邪、余毒為標(biāo)。根據(jù)中醫(yī)對(duì)腫瘤血管新生的理論認(rèn)識(shí)，不少學(xué)者運(yùn)用扶正、化淤、解毒等功效的單味中藥或中藥單體、中藥復(fù)方等進(jìn)行現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究，證實(shí)了不少中藥可通過(guò)不同途徑、靶點(diǎn)抑制腫瘤血管新生，為今后的中醫(yī)藥抗腫瘤血管新生的臨床研究提供了科學(xué)依據(jù)。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2021-09-05）

（本文編輯：楊江瑜）