腦血疏口服液對(duì)高血壓腦出血病人急性期周圍水腫的影響及療效分析

程進(jìn)超，朱 敏，李 陳，榮 軍，宣 浩

腦出血(cerebral hemorrhage)是指非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血管破裂引起的出血，占全部腦卒中的10%～15%，急性期病死率為30%～50%[1-2]。腦出血分為原發(fā)性腦出血和繼發(fā)性腦出血，50%以上的原發(fā)性腦出血由高血壓引起，腦血管淀粉樣病變占原發(fā)性腦出血的30%[3]。多項(xiàng)研究表明，腦出血可引起凝血功能障礙，血腫對(duì)周圍正常腦組織壓迫產(chǎn)生水腫及繼發(fā)性損傷，致殘率及致死率較高，腦出血引起的凝血功能障礙主要是由纖維蛋白溶解增加和高水平的纖維蛋白降解產(chǎn)物導(dǎo)致[4-5]。近年來(lái)，腦出血的死亡率較前明顯下降，但腦出血的致死率及致殘率仍然較高。有研究報(bào)道，腦出血急性期病死率為30%～50%，致殘率高達(dá)75%[1]。腦出血引起的病理改變?cè)诔毙云谥饕憩F(xiàn)為血腫對(duì)周圍腦組織的擠壓及占位，造成顱內(nèi)壓力升高及周圍腦組織的生理功能紊亂，急性期就會(huì)引起周圍組織的水腫，氧化應(yīng)激及自由基產(chǎn)生導(dǎo)致周圍腦組織的炎性因子增加，細(xì)胞毒性引起的周圍組織細(xì)胞凋亡等相關(guān)病理改變[6]。腦出血導(dǎo)致的血腫及周圍水腫對(duì)腦組織的擠壓引起一系列病理改變被認(rèn)為是腦出血的主要病理?yè)p害，已有研究報(bào)道其與腦出血的預(yù)后及治療密切相關(guān)[6-7]，因此，盡早清除出血部位的血腫和周圍組織水腫，以盡快恢復(fù)顱內(nèi)神經(jīng)功能是腦出血的主要治療方法。

腦血疏口服液(Naoxueshu oral liquid)是近年來(lái)臨床上使用較廣泛的治療腦血管疾病的活血化瘀中成藥，其主要成分為黃芪、水蛭、川芎、牛膝、牡丹皮、石菖蒲、大黃等。黃芪具有益氣活血化瘀的功效，可用于治療氣虛血瘀及出血性腦卒中。水蛭有破血化瘀的功效，現(xiàn)代研究表明，水蛭具有抗凝、抑制血小板聚集、改善血液流變學(xué)、緩解急性腦損傷和腦水腫等腦保護(hù)作用[8-9]。動(dòng)物試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，腦血疏口服液可改善大鼠腦出血預(yù)后，促進(jìn)血腫吸收，改善腦組織血氧供應(yīng)，增強(qiáng)腦組織細(xì)胞能量代謝，減輕腦組織水腫[10]。但腦血疏口服液在腦出血急性期使用的安全性和對(duì)周圍水腫的影響仍有爭(zhēng)議。本研究探討腦血疏口服液對(duì)高血壓腦出血病人急性期的使用情況及其對(duì)周圍水腫的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年7月—2021年7月于安徽省宣城市中心醫(yī)院確診并接受治療的高血壓腦出血病人146例，其中，男83例，女63例；年齡59～81歲，平均年齡68.66歲。根據(jù)治療藥物的不同分為觀察組和對(duì)照組，其中，觀察組78例，對(duì)照組68例。所有病人均隨訪1個(gè)月，隨訪方式為電話及門診隨訪。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有病人或家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①發(fā)病至入院6 h以內(nèi)；②經(jīng)CT或顱腦磁共振成像(MRI)診斷為腦出血，經(jīng)CT血管造影(CTA)或磁共振血管造影(MRA)排除動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形，根據(jù)《高血壓性腦出血中國(guó)多學(xué)科診治指南》[11]診斷為高血壓腦出血無(wú)需手術(shù)治療，可行保守治療者；③無(wú)意識(shí)障礙或者僅有輕度意識(shí)障礙；④無(wú)精神疾病史；⑤格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale，GCS)評(píng)分≥12分；⑥大腦中線移位≤1 cm。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①酗酒、肝功能異常、凝血機(jī)制異常及長(zhǎng)期應(yīng)用抗凝藥物治療者；②既往12個(gè)月內(nèi)有臨床診斷及臨床證據(jù)證明有血栓病史者；③繼發(fā)于其他血液系統(tǒng)疾病及與凝血相關(guān)的其他疾病(如凝血因子異?；蜓翰〉?；④腦梗死后腦出血及其他非高血壓原因?qū)е碌哪X出血者；⑤近2周使用低分子肝素或利伐沙斑等抗凝藥物者；⑥嚴(yán)重的肝腎功能障礙及其他疾病，具有腦血疏類藥物的禁忌證等；⑦脫離隨訪者。

1.3 治療方法 所有病人的診斷及治療均依據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)(AHA/ASA)于2015年頒布的指南[12]進(jìn)行。對(duì)照組給予控制性降血壓、脫水、降低顱內(nèi)壓及鎮(zhèn)靜等對(duì)癥治療。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予口服或鼻飼腦血疏口服液(山東沃華醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20070059，批號(hào)5010549，規(guī)格：每支10 mL)每次10 mL，每日3次，連續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 凝血功能及血小板計(jì)數(shù)指標(biāo) 包括血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原。

1.4.2 神經(jīng)功能的評(píng)估 采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表[13](National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)估病人神經(jīng)功能，改善率=(治療前NIHSS評(píng)分-治療后NIHSS評(píng)分)/NIHSS治療前評(píng)分×100%[14]。

1.4.3 血腫及水腫面積評(píng)估 于入院時(shí)及入院后8 h、24 h、72 h，7 d復(fù)查頭顱CT，如有病情變化則隨時(shí)復(fù)查CT。分別對(duì)各個(gè)時(shí)段的頭顱CT圖像采用多田公式進(jìn)行水腫體積計(jì)算，腦水腫體積=水腫半暗帶體積-血腫體積，采用Dodge公式進(jìn)行血腫測(cè)量，血腫量(mL)=3.14/6×長(zhǎng)(mm)×寬(mm)×高(mm)。其中，血腫體積增加>6 mL或體積>33%[15]認(rèn)為是有臨床統(tǒng)計(jì)意義的血腫擴(kuò)大。

1.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察組于治療前后檢測(cè)病人肝腎功能，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人一般資料比較 治療前，兩組病人一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

2.2 兩組NIHSS評(píng)分比較 治療后，觀察組NIHSS評(píng)分改善率為53.16%，對(duì)照組NIHSS評(píng)分改善率為37.13%，兩組病人NIHSS評(píng)分改善率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明腦血疏口服液治療可明顯改善腦出血病人的神經(jīng)功能。詳見表2。

表2 兩組NIHSS評(píng)分比較

2.3 兩組凝血功能及血小板計(jì)數(shù)指標(biāo)比較 與治療前比較，隨訪1個(gè)月時(shí)兩組凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間較治療組下降更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與治療前比較，隨訪1個(gè)月時(shí)觀察組纖維蛋白原升高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；隨訪1個(gè)月時(shí)，與對(duì)照組比較，觀察組纖維蛋白原升高更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組病人凝血功能及血小板計(jì)數(shù)指標(biāo)比較 (±s)

2.4 兩組血腫及水腫面積評(píng)估比較 兩組病人在入院時(shí)及入院后24 h、72 h、7 d復(fù)查頭顱CT結(jié)果顯示，治療后24 h、72 h及7 d，觀察組血腫體積和腦水腫體積均明顯小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明腦血疏口服液可以減少高血壓腦出血病人急性期周圍水腫的形成，加速血腫吸收。詳見表4。

表4 兩組病人復(fù)查頭顱CT水腫情況比較 (±s) 單位：mL

2.5 兩組急性期血腫擴(kuò)大情況比較 兩組入院8 h及24 h血腫擴(kuò)大情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明早期使用腦血疏口服液是安全的，不會(huì)造成高血壓腦出血病人出血率的增加。詳見表5。

表5 兩組急性期血腫擴(kuò)大情況比較 單位：例(%)

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察組有1例(1.28%)病人出現(xiàn)腹痛；3例(3.84%)病人出現(xiàn)腹脹伴腹瀉。經(jīng)對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)，且無(wú)直接證據(jù)表明這些癥狀的出現(xiàn)與腦血疏口服液相關(guān)。觀察組未出現(xiàn)肝腎功能異常、皮疹、口鼻腔黏膜出血、體表皮膚出血點(diǎn)及消化道出血等不良反應(yīng)。

3 討 論

高血壓腦出血是臨床常見疾病，具有較高的致殘率及致死率[1]，早期干預(yù)和治療對(duì)于病人的預(yù)后具有重要意義。高血壓腦出血可導(dǎo)致病人出現(xiàn)頭疼、惡心、嘔吐等臨床癥狀，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)呼吸障礙、昏迷甚至死亡，殘留較大的神經(jīng)功能障礙，影響病人的生活質(zhì)量并危及生命安全[16-17]。對(duì)于輕度及出血量少的腦出血，采用基礎(chǔ)對(duì)癥治療可獲得良好的治療效果，部分病人因血腫所致周圍水腫壓迫正常腦組織致繼發(fā)性病理反應(yīng)，導(dǎo)致殘留神經(jīng)功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，因此，減少血腫周圍水腫的發(fā)生對(duì)腦出血病人的恢復(fù)至關(guān)重要[18]。

腦血疏口服液是復(fù)方中成藥，具有活血化瘀、祛瘀生新、益氣通經(jīng)的功效。動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，腦血疏可通過(guò)有效降低炎性因子表達(dá)、降低血腦屏障通透性、減輕腦組織水腫、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，對(duì)出血后腦組織發(fā)揮保護(hù)作用[10，19]。腦出血后血腫周圍腦組織會(huì)發(fā)生一系列炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)進(jìn)一步導(dǎo)致血腦屏障被破壞，導(dǎo)致水腫加重。在神經(jīng)細(xì)胞中廣泛表達(dá)的細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)是一種單鏈糖蛋白，其是介導(dǎo)黏附反應(yīng)的一個(gè)重要黏附分子。研究表明，腦出血病人的ICAM-1水平明顯增高，加重了腦出血后早期的炎癥反應(yīng)和水腫[20]。腦血疏口服液可以通過(guò)抑制ICAM-1的表達(dá)減輕炎癥反應(yīng)的發(fā)生、降低血腦屏障的通透性，從而減輕腦水腫[21]。

本研究結(jié)果顯示，腦血疏口服液可改善高血壓腦出血病人的神經(jīng)功能，具有良好的治療效果。通過(guò)復(fù)查頭顱CT計(jì)算血腫及其周圍水腫面積可以發(fā)現(xiàn)，使用腦血疏口服液可促進(jìn)顱內(nèi)血腫和腦水腫的吸收。

腦血疏口服液中的水蛭和與黃芪苷可共同作用于凝血酶，減少腦內(nèi)血腫周圍水腫帶的形成[22]。Ouyang等[23]研究顯示，水蛭共有42個(gè)主要活性成分，關(guān)鍵靶點(diǎn)為纖維蛋白原、纖溶酶原、凝血酶原、血小板，其通過(guò)作用于關(guān)鍵靶點(diǎn)產(chǎn)生活血化瘀作用。Song等[24]研究發(fā)現(xiàn)，口服腦血疏口服液21 d后可降低急性腦出血病人的顱內(nèi)血腫、改善神經(jīng)功能評(píng)分，并且口服腦血疏口服液組病人的活化部分凝血酶時(shí)間、纖溶酶原、凝血酶原與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；隨機(jī)對(duì)照研究同樣證實(shí)急性腦出血血腫清除術(shù)后聯(lián)合腦血疏口服液治療7 d后，顱內(nèi)血腫比對(duì)照組明顯降低，而凝血酶原時(shí)間及活化部分凝血活酶時(shí)間無(wú)延長(zhǎng)，證明腦血疏口服液具有降低顱內(nèi)血腫、改善神經(jīng)功能的作用，且不會(huì)增加病人再出血的風(fēng)險(xiǎn)[25]。本研究通過(guò)隨訪，檢測(cè)了服用腦血疏病人的凝血功能及血小板計(jì)數(shù)，發(fā)現(xiàn)口服腦血疏口服液對(duì)病人的血小板計(jì)數(shù)、凝血功能等重要靶點(diǎn)無(wú)影響，入院8 h、24 h的頭顱CT復(fù)查也證明急性期高血壓腦出血病人服用腦血疏口服液不會(huì)增加病人的出血概率，具有良好的安全性，與既往研究結(jié)果一致[8，26]。

綜上所述，腦血疏口服液可在高血壓腦出血急性期減少顱內(nèi)血腫周圍水腫的形成，并加速周圍水腫的吸收及神經(jīng)功能的改善且安全有效。