曲美他嗪對(duì)穩(wěn)定性冠心病合并焦慮病人心理應(yīng)激性心肌缺血的影響

曹 俊，秦晉梅，陳文學(xué)，薛偉珍

心理應(yīng)激性心肌缺血(mental stress-induced myocardial ischemia，MSIMI)是指病人在社會(huì)、心理等精神應(yīng)激誘發(fā)下出現(xiàn)的短暫性心肌缺血反應(yīng)[1]。MSIMI易感性與焦慮、抑郁等精神心理障礙密切相關(guān)，其中，冠心病合并焦慮病人MSIMI患病率高達(dá)46.4%[2]。此外，MSIMI不同于藥物、運(yùn)動(dòng)負(fù)荷所導(dǎo)致的心肌缺血，具有癥狀隱匿、診斷困難、預(yù)后差等特點(diǎn)[3]。目前，針對(duì)MSIMI的藥物治療以抗焦慮、抗心絞痛為主，但接受上述治療后仍有66.1%的病人可誘發(fā)出MSIMI[4]。如何更好地控制MSIMI癥狀、提升病人的生活質(zhì)量，已成為臨床急切需要解決的難題。研究發(fā)現(xiàn)，曲美他嗪具有調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、抑制氧化應(yīng)激、促進(jìn)缺血后修復(fù)等作用，能明顯改善冠狀動(dòng)脈與心肌之間的“供需矛盾”，減少心絞痛發(fā)作[5-6]。本研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照方法，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用曲美他嗪治療MSIMI，觀察其對(duì)穩(wěn)定性冠心病合并焦慮病人MSIMI、精神心理障礙以及生活質(zhì)量的影響，旨在為臨床“雙心治療”提供新的證據(jù)，促進(jìn)病人心身的全面和諧統(tǒng)一。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2018年1月1日—2021年3月31日就診于我院心血管內(nèi)科，存在心絞痛癥狀且符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的穩(wěn)定性冠心病[7]病人640例，篩選出焦慮狀態(tài)簡(jiǎn)易自評(píng)量表(Generalized Anxiety Disorder-7，GAD-7)評(píng)分≥5分[8]的病人共246例，予以抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊以及舍曲林(輝瑞制藥有限公司，規(guī)格每片50 mg，批號(hào)：H10980141)抗焦慮治療。治療6周后，予以心理應(yīng)激誘導(dǎo)試驗(yàn)，203例完成測(cè)試獲得完整數(shù)據(jù)，其中74例(36.5%)被最終診斷為MSIMI從而納入研究。本研究經(jīng)山西醫(yī)科大學(xué)附屬太原中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有病人均知情同意并簽署書面知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡>18歲；②冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)至少1支血管狹窄>50%；③無認(rèn)知功能障礙。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)[9]①3個(gè)月內(nèi)發(fā)生心肌梗死或接受冠狀動(dòng)脈支架植入等血運(yùn)重建手術(shù)；②心臟彩超提示左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<30%；③妊娠；④嚴(yán)重肝、腎功能障礙者；⑤惡性腫瘤；⑥存在舍曲林或曲美他嗪用藥禁忌證。

1.3 心理應(yīng)激誘導(dǎo)試驗(yàn) 誘導(dǎo)試驗(yàn)于清晨進(jìn)行，病人少量進(jìn)食后由心內(nèi)科、精神科以及超聲科醫(yī)師共同合作完成。受試者在安靜、明亮、舒適的房間內(nèi)休息20 min后行心臟超聲和心電圖檢查，隨后由精神科醫(yī)師對(duì)受試者依次進(jìn)行心算[10]和干擾性色卡測(cè)試[11]。兩項(xiàng)誘導(dǎo)測(cè)試間隔10 min進(jìn)行。每項(xiàng)測(cè)試持續(xù)5 min后立即進(jìn)行第2次心臟超聲和心電圖檢查。

1.4 MSIMI診斷標(biāo)準(zhǔn) 至少1項(xiàng)誘導(dǎo)測(cè)試過程中出現(xiàn)相對(duì)于靜息狀態(tài)的以下情況之一即可診斷MSIMI[12]：①出現(xiàn)新的室壁運(yùn)動(dòng)異?；蛟惺冶谶\(yùn)動(dòng)障礙惡化；②LVEF下降≥8%；③2個(gè)以上相鄰導(dǎo)聯(lián)≥3個(gè)連續(xù)心跳ST段水平型或下斜型壓低≥0.1 mV。采用16階段模型評(píng)價(jià)左室室壁運(yùn)動(dòng)情況，計(jì)算室壁運(yùn)動(dòng)得分指數(shù)(wall motion score index，WMSI)[13]。WMSI、LVEF由兩位具備10年工作經(jīng)驗(yàn)的超聲科副主任醫(yī)師討論后共同決定。

1.5 方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將最終納入研究的74例病人按照1∶1的比例隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組37例。對(duì)照組繼續(xù)予以常規(guī)抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、抗焦慮治療；試驗(yàn)組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用鹽酸曲美他嗪片[施維雅(天津)制藥有限公司，規(guī)格為每片20 mg，批號(hào)：H20055465]，每次20 mg，每日3次，連續(xù)治療3個(gè)月。隨訪期間每周通過門診或電話隨訪方式評(píng)估受試者用藥依從性。在3個(gè)月的隨訪終點(diǎn)重復(fù)進(jìn)行心理應(yīng)激誘導(dǎo)試驗(yàn)，但需使用不同于第1次的心算方案以防止習(xí)慣化。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 MSIMI療效 比較兩組治療前后心理應(yīng)激誘導(dǎo)測(cè)試過程中的WMSI和LVEF變化情況。

1.6.2 焦慮、抑郁狀態(tài) ①比較兩組治療前后GAD-7評(píng)分：GAD-7由7個(gè)項(xiàng)目組成，每個(gè)項(xiàng)目0～3分，總分0～21分，其中，0分為完全不會(huì)發(fā)生或出現(xiàn)，3分為幾乎每天都會(huì)發(fā)生或出現(xiàn)，分值越高，提示焦慮狀態(tài)越明顯[8]。②病人健康問卷-9項(xiàng)(Patient Health Questionnaire-9，PHQ-9)評(píng)分：PHQ-9由9個(gè)項(xiàng)目組成，每個(gè)項(xiàng)目0～3分，總分0～27分，其中，0分為完全不會(huì)發(fā)生或出現(xiàn)，3分為幾乎每天都會(huì)發(fā)生或出現(xiàn)，分值越高，提示抑郁狀態(tài)越明顯[14]。

1.6.3 生活質(zhì)量 采用西雅圖心絞痛問卷(Seattle Angina Questionnaire，SAQ) 進(jìn)行比較。SAQ由身體受限程度、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、心絞痛發(fā)作情況、治療滿意度、疾病認(rèn)知度5個(gè)維度組成，通過對(duì)每個(gè)維度給予一個(gè)順序值來評(píng)分，標(biāo)準(zhǔn)得分=(實(shí)際得分-該維度最低得分)×100/(該維度最高得分-該維度最低得分)，每個(gè)維度滿分均為100分，評(píng)分越高，病人生活質(zhì)量及機(jī)體功能狀態(tài)越好[15]。

1.6.4 藥物安全性 記錄兩組用藥期間的不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、高脂血癥、應(yīng)用β受體阻滯劑、應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/AngⅡ受體拮抗劑(ARB)、病變冠狀動(dòng)脈數(shù)目、是否行血運(yùn)重建等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組MSIMI療效比較 治療后，試驗(yàn)組病人2項(xiàng)測(cè)試的WMSI、LVEF均較治療前改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且治療后，試驗(yàn)組 WMSI、LVEF改善優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前后所有病人均未出現(xiàn)心理應(yīng)激引起的缺血性ST段改變。詳見表2。

表2 心算測(cè)試和干擾性色卡測(cè)試WMSI和LVEF比較 (±s)

2.3 兩組焦慮、抑郁狀態(tài)比較 治療后，試驗(yàn)組GAD-7、PHQ-9評(píng)分均較治療前改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且治療后，試驗(yàn)組GAD-7評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后GAD-7評(píng)分、PHQ-9評(píng)分比較 (±s) 單位：分

2.4 兩組生活質(zhì)量比較 治療后，兩組病人SAQ的5個(gè)維度積分均較治療前提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且治療后，試驗(yàn)組在身體受限程度、治療滿意度方面優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組SAQ評(píng)分比較 (±s) 單位：分

2.5 不良反應(yīng)比較 治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)頭暈1例，試驗(yàn)組未發(fā)生任何藥物相關(guān)不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

穩(wěn)定性冠心病(即穩(wěn)定性心絞痛、缺血性心肌病和急性冠脈綜合征后的穩(wěn)定階段)是臨床最為常見的冠心病類型，患病率高，嚴(yán)重影響我國(guó)居民健康[16]。越來越多的證據(jù)表明，除高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等傳統(tǒng)冠心病危險(xiǎn)因素外，精神心理應(yīng)激亦與冠心病心肌缺血密切相關(guān)[17]。研究顯示，30%～70%的冠心病病人存在精神心理壓力導(dǎo)致的心肌缺血，即MSIMI[3]。MSIMI不同于傳統(tǒng)運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的心肌缺血，常發(fā)生在較低心臟負(fù)荷(如心率較慢、每搏量較低)時(shí)，臨床表現(xiàn)通常沒有典型的胸憋、胸痛等心絞痛癥狀，發(fā)作隱匿，同時(shí)發(fā)作期間多無缺血性心電圖改變，造成MSIMI的漏診率較高[3，18-19]。MSIMI在影響生活質(zhì)量的同時(shí)常導(dǎo)致病人預(yù)后不良?！睹绹?guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》(The Journal of the American Medical Association，JAMA)一項(xiàng)包括918例穩(wěn)定性冠心病病人的5年隨訪研究顯示，與未誘發(fā)出心肌缺血的病人相比，MSIMI病人心血管死亡或非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加1倍[20]。除經(jīng)典的冠心病二級(jí)預(yù)防藥物外，抗焦慮藥物是MSIMI的常用治療藥物[21]，然而臨床上仍有部分病人在接受抗心絞痛和抗焦慮治療后存在MSIMI。

曲美他嗪作為調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞氧化代謝的藥物，已被廣泛應(yīng)用于心絞痛的治療，其通過限制游離脂肪酸代謝，促進(jìn)葡萄糖氧化，增加心肌細(xì)胞對(duì)缺血缺氧的耐受性，從而改善心功能。Jiang等[6]研究發(fā)現(xiàn)，曲美他嗪通過誘導(dǎo)熱休克蛋白(heat shock proteins，HSPs)表達(dá)對(duì)心肌細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用，同時(shí)通過激活細(xì)胞自噬促進(jìn)缺血后損傷修復(fù)。此外，動(dòng)物研究報(bào)道，服用槲皮素(一種具有抗氧化作用的黃酮醇)和曲美他嗪的兩組小鼠出現(xiàn)相似的抗焦慮效果，提示抗氧化應(yīng)激可能是曲美他嗪改善焦慮、減輕MSIMI的潛在機(jī)制[22]。內(nèi)皮功能障礙是MSIMI的主要病理生理基礎(chǔ)[23]，曲美他嗪可通過抑制鈉泵促進(jìn)Ca2+釋放，增加內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，激活一氧化氮合酶，促進(jìn)內(nèi)皮舒張因子的生成，保護(hù)血管內(nèi)皮功能[24]，這一作用為曲美他嗪改善MSIMI提供了重要可能。同時(shí)，曲美他嗪對(duì)血壓、心率等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的影響較小，相較于其他抗缺血藥物有較少的不良反應(yīng)，對(duì)于老年、多合并癥病人更為安全[25]。然而，目前尚無研究涉及曲美他嗪對(duì)MSIMI的影響。

本研究結(jié)果顯示，對(duì)于冠心病合并焦慮的MSIMI病人接受3個(gè)月的曲美他嗪治療后，心理應(yīng)激誘導(dǎo)測(cè)試過程中的WMSI、LVEF指標(biāo)均較治療前和對(duì)照組改善(P<0.05)，提示心血管系統(tǒng)對(duì)心理應(yīng)激壓力的耐受性增強(qiáng)，心功能得以好轉(zhuǎn)。同時(shí)，誘發(fā)MSIMI的不良情緒亦得到改善，生活質(zhì)量明顯提升。用藥期間，試驗(yàn)組病人未發(fā)現(xiàn)任何藥物相關(guān)不良反應(yīng)，表明曲美他嗪是MSIMI有效且安全的治療藥物。但該試驗(yàn)存在單中心、小樣本的缺陷，需要前瞻性大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證；同時(shí)，本研究并未對(duì)曲美他嗪改善MSIMI的機(jī)制及其對(duì)該類人群長(zhǎng)期預(yù)后的影響進(jìn)行深入探究。

綜上所述，在冠心病二級(jí)預(yù)防藥物和舍曲林抗焦慮治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用曲美他嗪可以顯著緩解MSIMI病人不良情緒、改善病人生活質(zhì)量、提高心理應(yīng)激耐受性，是MSIMI安全、有效的治療方式。但本試驗(yàn)存在部分局限和不足，仍需要相關(guān)研究進(jìn)一步加以完善。