基于數(shù)據(jù)挖掘探討中藥治療高血壓伴焦慮、抑郁狀態(tài)的用藥規(guī)律

郝鵬樂，于 瑞，王琳梓，包 宇，劉子賢，朱正望，衛(wèi)靖靖，喬利杰，彭廣操，李 彬，朱明軍

高血壓是臨床常見的循環(huán)系統(tǒng)疾病，患病人數(shù)逐年增多，我國18歲以上的高血壓人數(shù)已經(jīng)超過2.45億人[1]，該病臨床預(yù)后不佳且并發(fā)癥較多，對病人造成極大的心理負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致病人處于焦慮或抑郁狀態(tài)。研究顯示，在我國醫(yī)院心內(nèi)科門診，約14.27%的病人處于焦慮或抑郁狀態(tài)，其中，高血壓病人的情緒障礙發(fā)生率處于較高水平，為68.4%[2-3]。高血壓一方面直接導(dǎo)致病人處于焦慮或抑郁狀態(tài)，另一方面這種情緒狀態(tài)又是高血壓的重要危險(xiǎn)因素之一[4-5]。目前，西醫(yī)治療焦慮、抑郁狀態(tài)多采用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑等藥物，雖可改善病人癥狀，但存在副作用較多且停藥后反跳現(xiàn)象嚴(yán)重等不足[6]。

高血壓伴焦慮、抑郁狀態(tài)屬中醫(yī)“眩暈”“臟躁”“郁證”“癲狂”及“百合病”諸病范疇，中醫(yī)認(rèn)為此病是由于先天不足與后天情志所致，病位在肝、脾、腎，病因?yàn)楦螣?、脾虛、腎虛[7-8]。中藥治療高血壓伴焦慮、抑郁狀態(tài)療效確切，依從性較好，且可短期發(fā)揮療效，停藥后不易復(fù)發(fā)[9]。目前，高血壓伴焦慮、抑郁狀態(tài)的中醫(yī)研究較多，但關(guān)于此病中醫(yī)具體用藥無明確的用藥規(guī)律與標(biāo)準(zhǔn)，故本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘方法分析高血壓伴焦慮、抑郁狀態(tài)的中藥用藥規(guī)律，為治療該類疾病提供新的方法與思路。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 以“高血壓”“焦慮抑郁狀態(tài)”“焦慮”“抑郁”“中醫(yī)”“中藥”等為檢索詞，檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普等中文數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為自建庫至2022年3月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 診斷為高血壓伴有焦慮、抑郁狀態(tài)；中藥湯藥、顆粒劑及中成藥有明確藥物組成且效果明確。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 中藥注射液；單味中藥干預(yù)；非中藥干預(yù)；中藥湯劑無明確藥物說明及劑量；綜述類及非特殊醫(yī)案；動物實(shí)驗(yàn)及會議論文；重復(fù)文獻(xiàn)研究；無法獲取全文的文獻(xiàn)等。

1.4 數(shù)據(jù)處理 將納入文獻(xiàn)中的中藥錄入Excel軟件，根據(jù)《中華人民共和國藥典一部》[10]、《中華本草》[11]、《中藥大辭典》[12]進(jìn)行名稱規(guī)范、功效及性味歸經(jīng)處理，如“丹皮”規(guī)范為“牡丹皮”，“綠萼梅”規(guī)范為“梅花”，“山芋肉”規(guī)范為“山茱萸”，“微寒”規(guī)范為“寒”；相同藥物的不同炮制方法按照炮制后的名稱進(jìn)行規(guī)范。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Rstudio、R version 4.1.3、Excel等軟件對藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則、系統(tǒng)聚類分析等，探討該類疾病組方的配伍規(guī)律。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)及藥物篩選結(jié)果 檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)1 217篇，剔除重復(fù)及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)等文獻(xiàn)后共獲得文獻(xiàn)99篇，涉及中藥方101首及中藥170味，使用頻次1 237次，其中高頻中藥31味(單次使用頻率>15次)，見表1。所有藥物共分為17類，頻率較高的是補(bǔ)虛藥(345次，占27.89%)、安神藥(177次，占14.31%)、清熱藥(136次，占10.99%)、平肝息風(fēng)藥(131次，占10.59%)，詳見圖1。四氣頻數(shù)共1 228次，其中較多的是寒(413次，占33.63%)、溫(334次，占27.20%)與平(333次，占27.12%)；五味共1 936次，其中較多的是甘(688次，占35.53%)、苦(506次，占26.14%)；歸經(jīng)共3 314次，以肝經(jīng)(767次，占23.14%)、心經(jīng)(520次，占15.69%)居多，詳見圖2。

表1 治療高血壓伴焦慮、抑郁狀態(tài)高頻中藥統(tǒng)計(jì)(使用頻次>15次)

圖1 治療高血壓伴焦慮、抑郁狀態(tài)中藥分類情況

圖2 治療高血壓伴焦慮、抑郁狀態(tài)中藥四氣、五味及歸經(jīng)情況

2.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及可視化網(wǎng)絡(luò) 將納入方劑中的高頻中藥采用Rstudio進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及可視化網(wǎng)絡(luò)圖展示，運(yùn)用Apriori函數(shù)挖掘潛在的藥物組合，設(shè)置支持度>20%、置信度>60%、提升度>1，獲得藥物組合19組，其中兩味藥對13組、3味藥對6組，詳見表2、表3及圖3。

表2 兩味藥對組合

表3 3味藥對組合

圖3 常用藥對網(wǎng)絡(luò)圖

2.3 高頻藥物聚類分析及樹狀圖 使用Rstudio對高頻藥物進(jìn)行聚類分析并進(jìn)行分類，獲得6類新藥組，詳見表4及圖4。

表4 高頻藥物聚類分析結(jié)果

3 討 論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為高血壓伴焦慮、抑郁狀態(tài)是虛實(shí)夾雜之證，《內(nèi)經(jīng)》首述：“人有五臟化五氣，以生喜怒悲憂恐”，說明情志與五臟之間關(guān)系密切，“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥”“邪在心，則病心痛，喜悲，時(shí)眩仆”，言眩暈與郁證病因病機(jī)，《景岳全書》載：“無虛不能作眩”，《四圣心源》述：“癲病者，安靜而多悲恐，肺腎之氣旺也?？癫≌?，躁動而多喜怒，肝心之氣旺也”，彭子益于“圓運(yùn)動”中講“氣降則悲，氣降則哭”，故虛實(shí)兼雜可致此病[13-16]。

本研究通過對101首中藥方劑進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，對于高血壓伴焦慮、抑郁狀態(tài)疾病的治療使用最多的中藥種類是補(bǔ)虛藥、安神藥、清熱藥及平肝息風(fēng)藥，四氣頻數(shù)最多的是寒、溫與平；五味最多的是甘、苦；歸經(jīng)以肝經(jīng)、心經(jīng)居多。本研究對高血壓伴焦慮、抑郁狀態(tài)的治療與目前已總結(jié)的對于該病的認(rèn)識有相同之處，補(bǔ)虛藥、安神藥、清熱藥及平肝息風(fēng)藥諸藥合用，或補(bǔ)其虛或安其神或清其熱或平其肝盛。失眠是焦慮、抑郁狀態(tài)病人的主要合并癥狀，安神藥不僅可直接安撫其焦慮、抑郁狀態(tài)，而且可以幫助其睡眠，減少焦慮、抑郁發(fā)生時(shí)長[17]?！盁嵴吆保瑢ζ溲灠榻箲]、抑郁上熱之癥，以寒苦之藥折之火熱，“虛者補(bǔ)之”，對其上下虛之癥，以甘溫藥補(bǔ)其虛，平性藥物有著遇寒則寒、遇熱則熱的雙向奇特作用，現(xiàn)代藥理研究表明平性藥物有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜及解毒安神的功效，對于該病虛實(shí)寒熱錯(cuò)雜情況有著較好療效，其次平性藥物多以補(bǔ)藥為主，更加適合本病治療[18-19]。黃元御等[20-21]認(rèn)為人身之氣呈一圓周，腎、肝、脾主人身左部生發(fā)之氣，心、肺主人身右部沉降之氣，左升右降而成氣機(jī)之升降出入，“癲病責(zé)肺腎氣旺，狂病責(zé)肝心氣旺，氣降則悲”，肝木如若疏泄太過會有頭暈、耳鳴等，心火過盛不能沉降則有上熱之焦慮、心悸等，肝木疏泄太過則要?dú)w咎于腎水虛不能封藏，心火盛則有肺金不足不能攜心火下潛，這與本研究藥物歸經(jīng)以肝、心為主，種類以補(bǔ)虛藥最多相契合。

對高頻藥物統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，柴胡、茯苓、當(dāng)歸、白芍、梔子等藥使用次數(shù)最多。柴胡辛、苦，微寒，入肝、膽、肺經(jīng)，不止可以生發(fā)，疏泄肝氣，且有上行頭目消眩暈，入膽經(jīng)沉降助瀉心火功效，研究表明，柴胡可通過調(diào)節(jié)代謝譜和腸道微生物群改善抑郁樣行為，乙酰膽堿酯酶與單胺氧化酶A可能是柴胡治療焦慮藥理譜中的核心靶基因[22-24]；茯苓甘淡滲濕寧心，現(xiàn)代藥理表明其可以通過減少谷氨酸含量與加強(qiáng)γ-氨基丁酸A型受體α1亞單位(GABAARα1)表達(dá)，發(fā)揮抗焦慮作用[25]；當(dāng)歸甘、辛、溫，入肝經(jīng)，善補(bǔ)肝血而達(dá)木氣，藥理試驗(yàn)表明，當(dāng)歸多糖對于焦慮及抑郁狀態(tài)均有改善作用，并且當(dāng)歸有較好的降壓作用，對于心肌細(xì)胞也有保護(hù)作用[26-29]；白芍，同當(dāng)歸善補(bǔ)肝血，酸性兼有收斂肝膽浮越熱氣，苦寒直折肝膽熱，有研究顯示不同劑量的白芍對于高血壓、抑郁有明顯改善作用，且可以減緩交感神經(jīng)的過度興奮[30-31]；梔子苦寒入心經(jīng)可除心中煩熱，如《傷寒論》中梔子豉湯“心中懊惱”，從而緩解焦慮癥狀，同時(shí)梔子單藥亦可通過多通路發(fā)揮降壓、抗抑郁、抗焦慮功效[32-34]。

本研究通過關(guān)聯(lián)規(guī)則獲得藥物組合19組，與統(tǒng)計(jì)的高頻藥物具有一致性，提升度較高的藥物組合有天麻-鉤藤，石決明-梔子，當(dāng)歸、茯苓-白術(shù)，柴胡、當(dāng)歸-白芍。其中當(dāng)歸、茯苓-白術(shù)提升度最高，柴胡、當(dāng)歸、白芍、茯苓、白術(shù)這幾味藥是名方逍遙散的重要組成部分，有疏肝健脾、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)的功效，此方是治療高血壓與焦慮、抑郁狀態(tài)的常用方，有研究表明柴胡與白芍聯(lián)合對于改善抑郁狀態(tài)有較好作用，其作用機(jī)制可能與氧化應(yīng)激反應(yīng)、神經(jīng)可塑性、免疫反應(yīng)和神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)[35-38]。天麻、鉤藤、石決明與梔子是天麻鉤藤飲的重要組成，有平肝補(bǔ)腎活血之功效，天麻鉤藤飲可調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)與內(nèi)皮素-一氧化氮系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)降壓作用，且對于高血壓伴焦慮、抑郁的治療也有較好的療效[39-40]。

聚類分析獲得6類新藥組，1類：茯苓，本研究顯示單藥茯苓對高血壓伴焦慮、抑郁狀態(tài)有治療作用[41]，其抗抑郁作用機(jī)制可能與神經(jīng)元細(xì)胞的促進(jìn)及NLRP3炎性小體信號通路的調(diào)節(jié)有關(guān)，抗焦慮機(jī)制與谷氨酸脫羧酶、谷氨酰胺合成酶等有關(guān)[42-43]。高血壓與焦慮、抑郁是相互聯(lián)系的危險(xiǎn)因素，緩解焦慮、抑郁狀態(tài)對于血壓水平也有一定的調(diào)節(jié)作用，該藥臨床較適用于伴有水飲者[44]。2類：酸棗仁、梔子、石決明、白術(shù)、薄荷、遠(yuǎn)志、生姜、黨參、黃連、合歡花、香附、黃芪，全方共奏益氣養(yǎng)血、清熱解郁安神功效，臨床可用于氣郁伴氣虛、郁熱所致的高血壓伴焦慮、抑郁狀態(tài)。3類：當(dāng)歸、柴胡、白芍，這3味藥的關(guān)聯(lián)分析得出藥對一致，臨床可用于氣郁血虛所致的高血壓伴焦慮、抑郁狀態(tài)。4類：首烏藤、黃芩、牛膝、甘草、鉤藤、天麻，除甘草外余藥均為天麻鉤藤飲的組成，黃元御言甘草“交媾精神之妙藥”，可立中州而善通心腎以安精神，葉天士謂其又可清熱，“主五臟六腑寒熱邪氣也”，臨床此方可用于肝陽上亢所致的高血壓伴焦慮、抑郁狀態(tài)。5類：炙甘草、川芎、郁金，炙甘草與川芎是柴胡疏肝散的重要組成，加郁金增其解郁活血功效，川芎善提清氣，可使清升濁降而腦安，況川芎與郁金單藥均對焦慮、抑郁有治療作用[45-46]，故該方適于氣郁兼有血瘀所致此病者。6類：龍骨、牡蠣、牡丹皮、茯神、夏枯草、合歡皮，龍骨、牡蠣重鎮(zhèn)安神，又加茯神養(yǎng)心安神，丹皮解郁行瘀瀉熱，枯草清瀉肝火，合歡皮解郁安神活血，臨床可用于肝火上炎而心神不寧者。上述6類新藥組有經(jīng)典名方，又有根據(jù)病者患病不同偏重而成的新方，辨證論治可見一斑。

4 小 結(jié)

本研究通過對高血壓伴焦慮、抑郁狀態(tài)的中藥方劑進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘以及理論分析，得出了治療該病的常用藥物有柴胡、茯苓、當(dāng)歸、白芍、鉤藤、梔子等，核心藥對有當(dāng)歸、茯苓-白術(shù)，天麻-鉤藤等，核心方劑為逍遙散與天麻鉤藤飲，治療大法為解郁安神，對于伴水飲者，伴氣虛、郁熱者，伴血虛者，伴血瘀者，或肝陽上亢者均予以辨證施治，可為中醫(yī)藥臨床治療高血壓伴焦慮、抑郁狀態(tài)提供一定思路與方法。因中成藥亦為中醫(yī)藥不可或缺的一部分[47]，故本研究納入文獻(xiàn)有部分中成藥類臨床數(shù)據(jù)，研究具有一定局限性，本病的中醫(yī)證型、用藥劑量、臨床癥狀等的規(guī)律未得到體現(xiàn)，有待進(jìn)一步的數(shù)據(jù)挖掘得以展示。