針刺聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片治療卒中后抑郁的療效及對患者血清單胺類神經遞質和神經營養(yǎng)因子的影響※

劉永闊 秦麗娜 蔡淵斌 王子未

(1.北京中醫(yī)藥大學2021級博士研究生，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院康復科，北京 100029；3.上海中醫(yī)藥大學附屬普陀醫(yī)院麻醉科，上海 200062)

卒中又稱腦血管意外，是以腦部出血性損傷或缺血癥狀為主要臨床表現的疾病，具有高致殘率和高致死率，盡管目前血管介入、去骨瓣減壓術及開顱血腫切除等技術水平的提升，能一定程度上提高卒中患者的搶救成功率，但因腦組織內細胞不可避免的損傷，因此會遺留不同程度的并發(fā)癥和后遺癥[1-2]。除常見的軀體障礙、語言障礙、認知功能障礙外，卒中后抑郁(post-stroked depression，PSD)發(fā)病率逐年增高，其使患者神經功能恢復遲緩，嚴重影響病后康復和生活質量[3]。PSD的發(fā)生主要與神經功能損傷相關，既往研究指出神經損傷越嚴重，PSD發(fā)病的幾率越高，PSD的發(fā)病機制多與血清5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)等單胺類神經遞質及腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)、神經生長因子(NGF)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)等神經營養(yǎng)因子密切相關[4]。PSD治療早期多采用選擇性5-HT再吸收抑制劑，目前更推薦聯(lián)合制劑，雖然聯(lián)合用藥提高了臨床治療效果，但停藥后仍會出現一些不良反應[5]。2020年8月至2021年7月，我們在氟哌噻噸美利曲辛片治療基礎上應用針刺治療PSD 36例，并與單純應用氟哌噻噸美利曲辛片治療36例對照，觀察臨床療效及對患者血清單胺類神經遞質和神經營養(yǎng)因子的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部72例均為北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院腦病科門診PSD患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組36例，男23例，女13例；年齡50～72歲，平均(58.58±4.5)歲；病程1～3個月，平均(1.1±0.4)個月；發(fā)病原因：腦出血13例，腦梗死23例。對照組36例，男22例，女14例；年齡52～75歲，平均(57.25±3.1)歲；病程1～3.5個月，平均(1.2±0.5)個月；發(fā)病原因：腦出血15例，腦梗死21例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 ①明確的卒中病史。②卒中后出現抑郁表現[6]；抑郁程度劃分依據漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分[7]：無抑郁癥狀<8分，輕度抑郁8～20分，中度抑郁21～35分，嚴重抑郁>35分。③根據《中醫(yī)內科病證診斷療效標準》[8-9]，中風診斷標準以暈仆、半身麻木或不遂、口眼斜、口不得語等為主癥，多有先兆，臨床分為中經絡和中臟腑，且根據中醫(yī)“郁病”的診斷標準，以持續(xù)性情緒低落為主癥，兼有思想消極、睡眠障礙、興趣缺失、行為緩慢等伴隨癥狀。

1.2.2 納入標準 符合上述中醫(yī)、西醫(yī)診斷標準；年齡20～78歲，性別不限；HAMD評分為8～20分；本研究經北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及家屬自愿簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 發(fā)生卒中前已被診斷為焦慮、抑郁等精神障礙；對本研究用藥過敏者；因其他原因導致的繼發(fā)性抑郁；心、肝、腎嚴重功能障礙及其他器質性疾??；既往有其他精神疾病病史；近3個月內口服抗抑郁藥物治療或接受其他干預方法；認知功能嚴重損害，意識障礙，言語或語言功能障礙不能配合治療；哺乳期或妊娠期婦女；暈針、不能耐受針刺者。

1.3 治療方法 考慮患者病情恢復及倫理要求，2組患者均予基礎治療，包括抗凝、降脂、降壓等內科治療及常規(guī)肢體、語言康復訓練。

1.3.1 對照組 予氟哌噻噸美利曲辛片(丹麥靈北制藥有限公司，進口藥品注冊證號H20130126，每片含氟哌噻噸0.5 mg、美利曲辛10 mg)，每日早晨、中午各1片口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上聯(lián)合針刺治療。主穴：百會、四神聰、安眠(雙側)、內關(雙側)、太沖(雙側)。配穴：氣血瘀滯證[8-9]配血海(雙側)；痰濁內蘊證[8-9]配豐隆(雙側)；正氣虧虛證[8-9]配氣海、關元；肝腎陰虛證[8-9]配太溪(雙側)、三陰交(雙側)。采用0.35 mm×40 mm亳針(北京天宇恒科技有限責任公司)針刺，先進行穴位常規(guī)消毒，常規(guī)直刺、斜刺或平刺入不同穴位，虛證行補法，實證行瀉法，留針30 min。每日1次，每周治療5次。

1.3.3 療程 2組均治療4周。

1.4 觀察指標及方法 ①采用HAMD評分評估患者抑郁心理狀態(tài)，共24項條目。②應用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[10]評估患者神經功能水平，分值越低說明患者神經功能損傷程度越輕。③采集患者治療前后外周靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清單胺類神經遞質5-HT、DA、NE水平及血清神經營養(yǎng)因子BDNF、NGF、IGF-1水平，試劑盒購自石家莊大為生物技術有限公司和美國貝克曼庫爾特有限公司。

1.5 療效標準 痊愈：HAMD評分降低≥80%；顯效：HAMD評分降低>50%，<80%；有效：HAMD評分降低≥25%，≤50%；無效：HAMD評分無明顯變化，甚至增加[11]?？傆行?(痊愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組治療前后HAMD評分比較 治療后2組HAMD評分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療后治療組HAMD評分低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后HAMD評分比較 分，

2.2 2組治療前后NIHSS評分比較 治療后2組NIHSS評分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療后治療組NIHSS評分低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后NIHSS評分比較 分，

2.3 2組療效比較 治療組總有效率86.11%(31/36),對照組總有效率83.33%(30/36)，2組療效相當 (P>0.05)。見表3。

表3 2組療效比較 例(%)

2.4 2組治療前后血清單胺類神經遞質水平比較 治療后2組5-HT、DA、NE水平均較本組治療前升高(P<0.05)，治療后治療組5-HT、DA、NE水平均高于對照組 (P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血清單胺類神經遞質水平比較

2.5 2組治療前后血清神經營養(yǎng)因子水平比較 治療后2組血清BDNF、NGF水平均較本組治療前升高(P<0.05)，IGF-1水平較本組治療前降低(P<0.05)，治療后治療組BDNF、NGF水平高于對照組(P<0.05)，IGF-1水平低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后血清神經營養(yǎng)因子水平比較

3 討論

PSD多見于卒中恢復期，為繼發(fā)性抑郁。由于卒中后遺留不同程度的后遺癥，降低了患者的生活能力和質量，社交缺失導致的社會角色發(fā)生改變，可能會產生焦躁、自殺傾向、自責等消極心理及病恥感，同時康復預后不明朗等因素導致PSD的發(fā)生，因此提高早期識別率至關重要[12-13]。PSD患者的核心癥狀為精力不足、興趣喪失、情緒低落甚至產生自殘、自殺等念頭，而非核心癥狀為頭暈無力、體質量下降、失眠多夢、悲觀消極等表現，還可能導致治療積極性、依從性不高，從而影響康復進展，增加卒中復發(fā)風險[14]。因此，在治療PSD患者時除保證其生命體征穩(wěn)定、加速康復進程以外，還應早識別、早診斷其不良心理狀態(tài)?，F代醫(yī)學治療PSD以抗抑郁藥物為主，氟哌噻噸美利曲辛片內含氟哌噻噸和美利曲辛，是臨床治療PSD的常規(guī)用藥，前者為神經阻滯劑，小劑量可抗焦慮抑郁，后者為雙相抗抑郁藥物，根據劑量的不同具有鎮(zhèn)靜或興奮作用[15]。

卒中屬中醫(yī)學“中風”范疇，病理因素以痰、虛、瘀為主[16]?！督饏T要略·中風歷節(jié)》記載“中風絡脈空虛，經絡之血氣虛……邪入于腑，即不識人；邪入于臟，舌即難言，口吐涎”，說明卒中常因內虛外邪相互搏結，邪入于臟則發(fā)生中樞神經癥狀，邪入于腑則出現周圍神經癥狀。PSD屬“因病致郁”，由于卒中后臟腑功能運行失衡，痰濁、瘀血等病理產物長期瘀滯，繼而出現全身氣機逆亂，內傷積損，情志不暢，終致郁證，因此本病基本治療原則為滌蕩瘀邪，調暢氣機，安神解郁[17]。本研究中針刺治療以百會、四神聰、安眠、內關、太沖為主穴。百會屬督脈，督脈循身之背，對全身陽經之氣具有統(tǒng)率、督促作用，而百會位于頭頂中央，又名三陽五會，為諸陽之會，經氣匯聚之處，因此為調暢氣機、鎮(zhèn)靜安神要穴；四神聰為經外奇穴，位于百會四周，主治顱腦疾病，可加強百會功效；安眠為經外奇穴，為不寐之要穴，可調節(jié)患者睡眠狀態(tài)；內關為心包經穴，寧心安神，達“心腦同治”之效；太沖屬肝經，解肝氣之郁結，調暢氣機。同時辨證取穴，根據不同體征、癥狀針對性選取配穴治療，增強臨床效果。

單胺類神經遞質失衡為PSD發(fā)病的神經生物學基礎，研究發(fā)現PSD患者血漿、腦脊液中單胺類神經遞質DA、NE、5-HT含量均顯著低于健康人，其機制可能是病變損傷相關部位及通路，導致單胺類神經遞質釋放和傳遞數量減少、生物活性降低，繼而導致PSD[18]。另外，研究表明神經功能障礙是PSD發(fā)生的直接原因，神經營養(yǎng)因子水平改變與神經功能恢復具有直接的相關性[19]。BDNF與NGF均是作用于神經元的細胞因子，其高表達可營養(yǎng)神經，促進損傷神經元的分化及再生，具有修復神經功能[20]。IGF-1是一種促生長細胞因子，可通過血腦屏障,具有調節(jié)中樞神經細胞生長及分化等能力，PSD發(fā)病時其水平升高，可能是因為PSD導致神經元數量和體積發(fā)生了變化，導致IGF-1代償性增加[21]。又有研究發(fā)現[22]，抑郁癥患者血清BDNF、NGF水平較正常人降低。因此，可把BDNF、NGF、IGF-1作為評估PSD的重要血清指標。本研究結果顯示，治療后2組5-HT、DA、NE水平均較本組治療前升高(P<0.05)，治療后治療組5-HT、DA、NE水平均高于對照組 (P<0.05)。治療后2組血清BDNF、NGF水平均較本組治療前升高(P<0.05)，IGF-1水平較本組治療前降低(P<0.05)，治療后治療組BDNF、NGF水平高于對照組(P<0.05)，IGF-1水平低于對照組(P<0.05)。研究發(fā)現，氟哌噻噸和美利曲辛協(xié)同治療PSD的機制可能影響了血漿P物質、促腎上腺皮質激素釋放因子、神經肽Y水平，并調節(jié)血清5-HT、NE、DA、NGF、BDNF釋放，保護神經遞質和細胞因子合成，改善神經系統(tǒng)功能，2種物質共同發(fā)揮作用對抗抑郁癥狀[23]。目前，實驗研究同樣驗證了針刺可通過調節(jié)神經遞質釋放，提高神經營養(yǎng)蛋白生長因子水平，延緩海馬神經元凋亡、修復海馬神經元損傷，調節(jié)信號通路相關蛋白的表達、抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸異常分泌發(fā)揮防治PSD的作用[24]。

本研究結果顯示，治療后2組HAMD評分、NIHSS評分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療后治療組HAMD評分、NIHSS評分均低于對照組(P<0.05)。治療組總有效率86.11%(31/36),對照組總有效率83.33%(30/36)，2組療效相當 (P>0.05)。說明2組均能有效改善PSD患者臨床癥狀，但針刺聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片治療對患者不良心理狀態(tài)和神經功能缺損程度改善作用更顯著。

綜上所述，針刺聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片治療PSD，可促進單胺類神經遞質釋放，調節(jié)神經營養(yǎng)因子水平，改善患者抑郁癥狀、神經功能缺損程度，充分發(fā)揮中西醫(yī)結合康復治療的優(yōu)勢，值得臨床推廣應用。