孤獨(dú)癥譜系障礙患兒的執(zhí)行功能特征和影響因素

楊振嬌 柳春華 衣明紀(jì)

1 青島大學(xué)，青島 266071；2 青島西海岸新區(qū)婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心，青島266000；3青島大學(xué)附屬醫(yī)院兒童保健科，青島 266003

孤獨(dú)癥譜系障礙（ASD）是一種兒童期發(fā)病的神經(jīng)發(fā)育障礙，其特征是社會(huì)交流障礙以及行為刻板、興趣狹窄等。近年來(lái)，其患病率不斷升高，已成為常見(jiàn)病。2020 年，Zhou等［1］報(bào)道我國(guó)8大城市涉及125 806例樣本，6～12歲兒童的ASD 患病率為0.7%。2021 年，美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）報(bào)告稱，2018 年美國(guó) 8 歲兒童 ASD 障礙患病率達(dá)到1/44，并且 ASD 在男孩中的患病率是女孩的 4.2 倍［2］。執(zhí)行功能是指?jìng)€(gè)體對(duì)思維、行為進(jìn)行有意識(shí)地控制的心理過(guò)程，是有助于監(jiān)測(cè)和控制思想和行動(dòng)并促進(jìn)目標(biāo)導(dǎo)向行為的高級(jí)過(guò)程，其主要包括抑制性控制、工作記憶和認(rèn)知靈活性3個(gè)核心方面。執(zhí)行功能的含義相當(dāng)廣泛，包括計(jì)劃、組織、認(rèn)知靈活性、抑制控制、自我監(jiān)督、情緒控制和工作記憶等。近年來(lái)的研究表明，ASD兒童普遍存在著執(zhí)行功能障礙［3］。

執(zhí)行功能及評(píng)定

執(zhí)行功能這一概念最早是在對(duì)額葉損傷患者神經(jīng)心理方面的研究中提出的，額葉損傷的患者能夠完成一些簡(jiǎn)單的反應(yīng)任務(wù)，卻不能夠完成一些需要存儲(chǔ)任務(wù)目標(biāo)并監(jiān)控任務(wù)完成情況的復(fù)雜任務(wù)。兒童青少年時(shí)期作為執(zhí)行功能發(fā)展過(guò)程中最重要的時(shí)期之一，該階段執(zhí)行功能的評(píng)定也尤為重要。

目前，臨床及研究中執(zhí)行功能的評(píng)價(jià)方法多種多樣。執(zhí)行功能的評(píng)價(jià)主要分為兩類：（1）在特定檢查室內(nèi)進(jìn)行執(zhí)行功能的評(píng)定，釆用手部游戲、圖片工作記憶任務(wù)、晝夜任務(wù)等測(cè)量?jī)和膱?zhí)行功能發(fā)展水平；（2）生態(tài)執(zhí)行功能，即觀察者通過(guò)填寫兒童日常生活情況問(wèn)卷報(bào)告兒童的執(zhí)行功能?，F(xiàn)在越來(lái)越多的研究者傾向于第2 種執(zhí)行功能的評(píng)定方法。目前國(guó)內(nèi)外使用最為廣泛的兒童執(zhí)行功能評(píng)定工具有學(xué)齡前兒童執(zhí)行功能行為評(píng)定量表（BRIEF-P）和執(zhí)行功能行為評(píng)定量表（BRIEF），旨在評(píng)估2～5 歲、5～18 歲兒童生態(tài)執(zhí)行功能。Elizabeth 等［4］針對(duì)學(xué)齡前兒童設(shè)計(jì)出執(zhí)行功能的評(píng)估工具——日常執(zhí)行功能等級(jí)評(píng)定（REEF），評(píng)估3～5歲兒童的執(zhí)行功能。

ASD兒童的執(zhí)行功能障礙

1、ASD兒童執(zhí)行功能障礙

執(zhí)行功能是一個(gè)漫長(zhǎng)的發(fā)展過(guò)程，并且每個(gè)年齡段的發(fā)展情況各不相同，甚至到青年期才能完全成熟，兒童青少年時(shí)期是執(zhí)行功能發(fā)展中最重要的時(shí)期之一［5］。Demetriou等［6］發(fā)現(xiàn)ASD 兒童中高達(dá)85%存在注意力和執(zhí)行功能的困難。ASD 患兒在執(zhí)行功能的各個(gè)方面都存在困難，包括計(jì)劃、抑制、認(rèn)知靈活性和工作記憶，成年患者在生殖方面也存在困難［7］。而ASD 兒童各方面執(zhí)行功能的缺陷并不是一致的。有的認(rèn)為ASD 患兒主要是抑制性控制存在缺陷，也有的認(rèn)為是靈活性和工作記憶方面存在缺陷［8-10］。Valeri等［11］研究發(fā)現(xiàn)，ASD 患兒在轉(zhuǎn)移和抑制性控制方面的表現(xiàn)都比同齡兒差，但在工作記憶方面卻沒(méi)有明顯差異，同時(shí)，與癥狀較輕的ASD 兒童相比，癥狀更嚴(yán)重的ASD 兒童表現(xiàn)出抑制性控制能力更差。因此，ASD 患兒執(zhí)行功能的缺陷目前研究結(jié)果并不一致。ASD 嚴(yán)重程度的不同，其執(zhí)行功能的缺陷的程度也會(huì)有差異。這與ASD 兒童存在著溝通、交流的障礙及刻板、重復(fù)行為密不可分。因此，ASD 患兒生活質(zhì)量較正常同齡兒明顯降低［12］。然而，Demetriou 等［3］指出，ASD 患者僅在兒童時(shí)期的執(zhí)行功能平均表現(xiàn)明顯較差，而ASD成人的執(zhí)行功能表現(xiàn)較正常同齡人無(wú)明顯差別。這可能與執(zhí)行功能漫長(zhǎng)的發(fā)展過(guò)程有關(guān)。

2、ASD兒童執(zhí)行功能障礙的發(fā)生機(jī)制

對(duì)于執(zhí)行功能來(lái)說(shuō)，前額葉皮層是與執(zhí)行功能最相關(guān)的大腦區(qū)域，負(fù)責(zé)目標(biāo)導(dǎo)向的行為、計(jì)劃、推理、解決問(wèn)題和決策。因此，執(zhí)行功能障礙也被認(rèn)為是前額葉皮層受損引起。執(zhí)行功能障礙的患兒可能是因?yàn)橐种菩钥刂茊?wèn)題而無(wú)法完成工作記憶任務(wù)，也可能因?yàn)楣ぷ饔洃泦?wèn)題而無(wú)法完成抑制性控制任務(wù)，或者因?yàn)橐种菩钥刂苹蚬ぷ饔洃泦?wèn)題而無(wú)法完成認(rèn)知靈活性、計(jì)劃或推理任務(wù)。

2.1、前額葉皮層受損導(dǎo)致執(zhí)行功能障礙 目前，ASD兒童的執(zhí)行功能障礙的發(fā)生機(jī)制尚未明確，但也普遍被認(rèn)為是由前額葉皮層受損引起。一些研究將其歸因于執(zhí)行功能對(duì)前額葉皮層的過(guò)度依賴，其他研究認(rèn)為是ASD 患者前額葉皮層的募集不良。May 和 Kana［13］對(duì) 7～52 歲的 739 名參與者（356 名ASD 患者，383 名正常者）研究表示，前額葉皮層的募集不良可能是ASD 患者的執(zhí)行功能障礙的基礎(chǔ)。受到特定刺激后，雖然ASD 患者和正常者的部分大腦執(zhí)行功能網(wǎng)絡(luò)被激活，但ASD 組并沒(méi)有激活更廣泛的執(zhí)行功能區(qū)域網(wǎng)絡(luò)，例如頂葉皮層。這可能是由于ASD 患者的執(zhí)行功能網(wǎng)絡(luò)連接不佳，或執(zhí)行功能網(wǎng)絡(luò)受限。同時(shí)，也有人認(rèn)為非額葉腦區(qū)也與執(zhí)行功能有關(guān)，前額葉皮層與顳中葉的邊緣區(qū)域（包括海馬和杏仁核）緊密相連，這些連接對(duì)于記憶功能、情緒等執(zhí)行功能的調(diào)節(jié)至關(guān)重要。

2.2、前扣帶回皮質(zhì)（ACC）的γ-氨基丁酸（GABA）與執(zhí)行功能 ACC 與前額葉皮層以及包括海馬結(jié)構(gòu)和杏仁核在內(nèi)的關(guān)鍵邊緣結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，也是參與執(zhí)行功能、學(xué)習(xí)、記憶的關(guān)鍵部分［14］。一些大分子物質(zhì)（如GABA）在大腦發(fā)育過(guò)程中的信息處理和腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)的形成中起著至關(guān)重要的作用。Oblak 等［15］對(duì) ACC 中的 GABA 研究發(fā)現(xiàn)，ASD 的 ACC顆粒上層（46.8%）和顆粒下層（20.2%）中GABA（A）受體的平均密度以及顆粒上層苯二氮卓結(jié)合位點(diǎn)的密度顯著降低，ACC 中苯二氮卓類藥物位點(diǎn)和GABA（A）受體的下調(diào)可能是由于GABA神經(jīng)支配擾亂了主要神經(jīng)元的興奮/抑制平衡及其輸出的結(jié)果。因此，這種改變可能是造成ASD 核心癥狀及執(zhí)行功能障礙的基礎(chǔ)。

2.3、前額葉皮層的接觸素相關(guān)蛋白樣2（CNTNAP2）基因表達(dá)與執(zhí)行功能 在執(zhí)行功能的相關(guān)研究中，發(fā)現(xiàn)前額葉皮層中高度表達(dá)的CNTNAP2 基因與自閉癥和語(yǔ)言障礙有關(guān)。Zhu 等［16］收集了 317 名健康中國(guó)成年人的結(jié)構(gòu) MRI、遺傳和行為數(shù)據(jù)，并檢查了CNTNAP2 變體、背外側(cè)前額葉皮層（DLPFC）和認(rèn)知表現(xiàn)（通過(guò)Stroop 任務(wù)測(cè)量）之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)單核苷酸多態(tài)性（SNP）rs7809486處的CNTNAP2基因多態(tài)性與雙側(cè)DLPFC 體積的相關(guān)，CNTNAP2 的高度表達(dá)、DLPFC體積越大其認(rèn)知能力越好。因此，前額葉皮層中高度表達(dá)的CNTNAP2與執(zhí)行功能密切相關(guān)，而ASD 兒童的執(zhí)行功能的缺陷，可能與前額葉皮層中CNTNAP2的異常表達(dá)有關(guān)。

ASD患兒執(zhí)行功能障礙的影響因素

1、家庭環(huán)境

蒙曉梅等［17］研究發(fā)現(xiàn)，患兒父母文化程度高、教育態(tài)度一致、家庭關(guān)系和諧、父母為主要撫養(yǎng)人有利于ASD患兒的早期就診。Kostiukow 等［18］分析了 70 名 ASD 兒童的父母和70 名未診斷為ASD 兒童的父母，將其家庭功能進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)在患有ASD 兒童的家庭中，存在著出現(xiàn)家庭系統(tǒng)功能紊亂的風(fēng)險(xiǎn)，即家庭靈活程度、凝聚力和溝通水平下降。Andrews 等［19］也發(fā)現(xiàn)，家庭混亂（如雜亂、環(huán)境噪音、擁擠）、不穩(wěn)定（如住宅、住戶和日常生活的頻繁變化）和父母的反應(yīng)等會(huì)對(duì)兒童執(zhí)行功能造成損害。因此，家庭環(huán)境對(duì)ASD兒童的執(zhí)行功能產(chǎn)生影響。

2、飲食喂養(yǎng)行為及胃腸道問(wèn)題

ASD 患兒比正常兒童存在更多的飲食行為問(wèn)題，其普遍存在挑食、不良進(jìn)食習(xí)慣等異常飲食行為。壽小婧等［20］的研究發(fā)現(xiàn)，ASD 兒童的飲食行為問(wèn)題發(fā)生率明顯高于發(fā)育正常兒童，且食譜更窄。同時(shí)，ASD 男童對(duì)食物挑剔程度比女童更為嚴(yán)重。同樣，ASD 患兒的胃腸道癥狀發(fā)生率也明顯高于正常兒童。Lai等［21］在排除患共病的精神病理學(xué)、飲食、父母焦慮和抑郁的混雜因素后，對(duì)107 名ASD 兒童和249名性別和年齡匹配的典型社區(qū)兒童研究發(fā)現(xiàn)，ASD組兒童胃腸道問(wèn)題發(fā)生率是正常組兒童的2 倍，其中便秘、腹痛等發(fā)生率均明顯增加。并且存在胃腸道癥狀的ASD患兒具有更嚴(yán)重的重復(fù)刻板行為、問(wèn)題行為及情緒問(wèn)題［22］。Chan等［23］對(duì)24 名兒童進(jìn)行1 個(gè)月飲食調(diào)整后發(fā)現(xiàn)，研究組兒童在飲食調(diào)整后表現(xiàn)出顯著改善的心理靈活性和抑制性控制，并顯著增強(qiáng)了延髓和膝下前扣帶皮層的事件相關(guān)腦電圖活動(dòng)。這些研究提示不良的飲食行為及胃腸道問(wèn)題不僅會(huì)加重ASD 兒童的核心癥狀，對(duì)其執(zhí)行功能的發(fā)展也存在不利影響。

3、維生素D（VD）

3.1、ASD 兒童存在VD 缺乏現(xiàn)象 VD 作為人體必需營(yíng)養(yǎng)素，在維持大腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)、促進(jìn)胚胎和神經(jīng)發(fā)育、影響神經(jīng)分化及基因調(diào)控方面有著獨(dú)特的作用。Zimmer 等［24］發(fā)現(xiàn)，患有ASD 的兒童的飲食中VD 的攝入量明顯低于對(duì)照組。國(guó)內(nèi)外研究表示，ASD 兒童存在著VD 水平的降低或缺乏，VD 水平的降低也會(huì)加重ASD 程度，更重要的是VD 缺乏可引起多種不同的ASD合并癥［25-26］。

3.2、補(bǔ)充VD 可改善執(zhí)行功能 一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)指出，對(duì)ASD兒童進(jìn)行大劑量VD［每日劑量為300 IU/（kg·d），不超過(guò)5 000 IU/d］補(bǔ)充3 個(gè)月，兒童的ASD 癥狀明顯改善［27］。然而，是否VD補(bǔ)充的劑量越大越好呢？Castle等［28］對(duì)VD ＜30 μg/L的絕經(jīng)后婦女隨機(jī)分組，分別補(bǔ)充VD 600 IU/d、2 000 IU/d和4 000 IU/d，補(bǔ)充1年后進(jìn)行執(zhí)行功能的測(cè)試表示，與其他劑量相比，補(bǔ)充2 000 IU/d 的參與者在工作記憶方面的表現(xiàn)更好，但是補(bǔ)充4 000 IU/d的反應(yīng)靈活性比補(bǔ)充600 IU/d 的差。因此，VD 水平與執(zhí)行功能之間存在著一定的關(guān)系，并且對(duì)特定領(lǐng)域的執(zhí)行功能具有不同程度的影響，對(duì)VD 進(jìn)行補(bǔ)充后一定程度上可改善執(zhí)行功能［29-30］，而較高的劑量也可能會(huì)對(duì)執(zhí)行功能產(chǎn)生負(fù)面影響。

4、共患病對(duì)ASD兒童執(zhí)行功能的影響

ASD 兒童作為神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，其本身執(zhí)行功能存在障礙。同時(shí)ASD 患兒常常存在多種共患?。鹤⒁馊毕荻鄤?dòng)障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）、睡眠障礙、智力障礙（ID）等。共患病的存在不僅會(huì)加重ASD兒童的癥狀，影響干預(yù)療效，也會(huì)加重ASD 兒童執(zhí)行功能缺陷。

4.1、ADHD ADHD 是學(xué)齡期兒童最常見(jiàn)的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病。以年齡不相稱的注意力不集中、多動(dòng)、沖動(dòng)為主要臨床表現(xiàn)，伴有不同程度的社會(huì)適應(yīng)能力下降和學(xué)習(xí)困 難 。ADHD 是 ASD 兒 童 中最常見(jiàn)的 共 患 ?。?1］。Hong等［32］對(duì) 979 名學(xué)齡前 ASD 兒童研究發(fā)現(xiàn)，超過(guò)一半的學(xué)齡前兒童存在ADHD 癥狀，并且有1/4 為ADHD 的重度水平。Holingue等［33］也發(fā)現(xiàn)在參與研究的177名ASD的兒童中，約66%合并有ADHD。ASD 兒童執(zhí)行功能障礙的嚴(yán)重程度與ADHD 癥狀的增加是有關(guān)的，而患有ASD 的ADHD 和ASD癥狀也是具有可分離的神經(jīng)認(rèn)知相關(guān)性。其中，ASD 患兒主要損傷認(rèn)知靈活性和重復(fù)刻板方面［34］。ADHD 作為ASD最常見(jiàn)的共患病，可加重ASD 兒童執(zhí)行功能的缺陷，因此，在進(jìn)行ASD干預(yù)的同時(shí)，需要積極進(jìn)行ADHD 的干預(yù)治療，以減輕ASD兒童的執(zhí)行功能缺陷。

4.2、睡眠障礙 睡眠障礙是由于各種原因引起的人體睡眠和覺(jué)醒機(jī)制失常，從而造成以睡眠不足和睡眠過(guò)多為主要表現(xiàn)的一系列與睡眠和覺(jué)醒狀態(tài)有關(guān)的疾病。ASD 患兒中高達(dá)80% 存在睡眠障礙，顯著高于正常兒童［35］。Aathira 等［36］發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于正常兒童睡眠障礙的患病率29.2%，ASD 兒童睡眠障礙的患病率可高達(dá)77.5%。而睡眠障礙的存在也會(huì)進(jìn)一步損害ASD 兒童的執(zhí)行功能［33］。de Bruin 等［37］發(fā)現(xiàn)，對(duì)于睡眠障礙的患兒，通過(guò)睡眠延長(zhǎng)和睡眠改善有助于提高工作記憶，從而改善執(zhí)行功能。

4.3、ID ID 是一種以智力功能和適應(yīng)行為都存在顯著限制為特征的障礙性疾病，并且普遍存在著執(zhí)行功能障礙。2016 年 Tonnsen 等［38］研究發(fā)現(xiàn)，ASD 在 ID 中的患病率為18.04%，明顯高于ASD 在人群中患病率（0.60%～1.11%），同時(shí)，與單獨(dú)患有ASD 的兒童相比，合并ID 的ASD 兒童表現(xiàn)出更嚴(yán)重的癥狀。Spaniol和Danielsson［39］研究發(fā)現(xiàn)，與智力年齡匹配的對(duì)照組相比，ID 兒童在執(zhí)行功能方面明顯更差。

目前，針對(duì)ASD 及合并ID 兒童的執(zhí)行功能研究較少。McClain 等［40］通過(guò)對(duì) ASD 兒童和 ASD 共患 ID 兒童進(jìn)行執(zhí)行功能研究發(fā)現(xiàn)，患有ASD、ID 及ASD+ID 的幼兒可能具有獨(dú)特的執(zhí)行功能特征。相對(duì)于ASD 兒童，ID 兒童執(zhí)行功能缺陷更為嚴(yán)重。ASD、ID及ASD+ID 患兒的執(zhí)行功能各領(lǐng)域均有受損，以工作記憶受損尤為嚴(yán)重。因此，ASD 存在的多種共患病不同程度上加重了ASD兒童執(zhí)行功能缺陷。

ASD兒童執(zhí)行功能障礙的干預(yù)

目前針對(duì)ASD 執(zhí)行功能障礙的干預(yù)研究較少，尚未見(jiàn)到對(duì)執(zhí)行功能障礙進(jìn)行藥物治療的研究。但是執(zhí)行功能障礙與ASD 的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，糾正或改善ASD 患兒的執(zhí)行功能障礙對(duì)于減輕或改善ASD患兒的孤獨(dú)癥癥狀具有重要作用。Cavalli 等［41］發(fā)現(xiàn)對(duì) ASD 兒童進(jìn)行計(jì)算機(jī)干預(yù)、認(rèn)知行為和輔助動(dòng)物等的不同方法及不同程度的干預(yù)，可有效改善ASD兒童的執(zhí)行功能，對(duì)工作記憶、行為和靈活性有積極影響。

2016 年 Miyajima 等［42］首先提出使用額葉/執(zhí)行程序?qū)SD 患者的認(rèn)知及執(zhí)行功能進(jìn)行干預(yù)，可有效改善ASD 患者的執(zhí)行功能，也可能促進(jìn)社會(huì)功能某些方面的改善。目前，通過(guò)體育鍛煉來(lái)改善ASD 患兒的執(zhí)行功能得到認(rèn)可。Phung 和 Goldberg［43］提出通過(guò)混合武術(shù)來(lái)干預(yù) ASD 兒童的執(zhí)行功能，該研究將學(xué)齡期ASD 兒童隨機(jī)分為混合武術(shù)組和對(duì)照組，并對(duì)混合武術(shù)組進(jìn)行了為期13 周的武術(shù)課程，發(fā)現(xiàn)混合武術(shù)有效地改善了ASD 兒童的執(zhí)行功能。Tse等［44］也對(duì)62名ASD患兒分為3組，分別為學(xué)習(xí)騎自行車、固定自行車和對(duì)照組，分別從計(jì)劃、工作記憶等方面評(píng)估患兒執(zhí)行功能的改善，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有學(xué)習(xí)騎自行車組的患兒在所有執(zhí)行功能方面均有顯著改善，研究認(rèn)為有認(rèn)知參與的體育鍛煉才能更有效提高ASD 患兒的執(zhí)行功能。因此，對(duì)于ASD 兒童執(zhí)行功能障礙可以通過(guò)多種方法進(jìn)行干預(yù)，以提高ASD兒童的生活質(zhì)量。

小 結(jié)

綜上所述，ASD 患兒普遍存在著執(zhí)行功能缺陷，如果伴有ADHD、睡眠障礙及ID等共患病，其執(zhí)行功能缺陷常常更嚴(yán)重。執(zhí)行功能損害與ASD 核心癥狀密切相關(guān)，對(duì)兒童社交、生活及學(xué)業(yè)產(chǎn)生影響。其執(zhí)行功能缺陷受到家庭養(yǎng)育環(huán)境、飲食行為、VD、共患病等的影響。因此，臨床在進(jìn)行核心癥狀干預(yù)的同時(shí)，應(yīng)結(jié)合患兒執(zhí)行功能的特點(diǎn)和影響因素，有針對(duì)性地進(jìn)行執(zhí)行功能訓(xùn)練，提高患兒生活質(zhì)量，改善預(yù)后。