基于中醫(yī)象思維探析六味地黃丸防治糖尿病腎臟病的機(jī)制*

張春輝，呂靜，鄒吉宇，張忠勝

1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110847； 2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110032

糖尿病腎臟病(diabetic kidney disease，DKD)既往又稱糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)，是糖尿病的一種微血管并發(fā)癥，主要以腎小球血管損害為主。目前已經(jīng)成為全世界范圍內(nèi)導(dǎo)致終末期腎功能衰竭的主要原因[1]，該病以持續(xù)蛋白尿升高、腎小球濾過率下降等腎功能變化為主要表現(xiàn)[2]。據(jù)統(tǒng)計，隨著我國人口老齡化與生活方式的改變，國內(nèi)2型糖尿病患者DKD患病率高達(dá)40%，因此，對于研究DKD的早期篩查、改變生活方式、控制血糖等防治手段十分必要[3]。近年來，中醫(yī)藥防治DKD效果顯著[4-5]，在臨床中被廣泛應(yīng)用，象思維作為開辟中醫(yī)基礎(chǔ)理論的重要法門，對當(dāng)代中醫(yī)臨證思維應(yīng)用有著重要指導(dǎo)意義，本文將象思維方式應(yīng)用于探析六味地黃丸防治DKD的理論研究中，為其臨床應(yīng)用與實(shí)驗研究提供理論參考依據(jù)。

1 基于象思維闡述DKD發(fā)病機(jī)制

象思維作為人類日常生活和生產(chǎn)中最早的思維方式，將自然的整體性作為前提，以物象為基礎(chǔ)，以意象為媒介，從而總結(jié)和分析宇宙萬物的發(fā)展規(guī)律。中醫(yī)象思維的應(yīng)用最早可見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，書中以此方法闡述了陰陽五行、氣血津液、臟象經(jīng)絡(luò)等理論，奠定和豐富了以象思維為基礎(chǔ)的中醫(yī)基礎(chǔ)理論。象思維的表現(xiàn)形式以取象比類、觀物取象為主，主要分為物象思維、意象思維、大象思維三個層面[6]。物象主要是通過感覺與知覺所獲取的世間萬物的象；意象主要是具體物象被人體意識所感知的象；大象則是拋開具體物象，包羅萬物的整體動態(tài)分析事物的象，以此為基礎(chǔ)，象思維可以更加系統(tǒng)、具體地詮釋中醫(yī)相關(guān)基礎(chǔ)理論，使中醫(yī)學(xué)更好的被世界所認(rèn)可。

DKD屬于中醫(yī)古籍記錄的消渴繼發(fā)的“水腫”“虛勞”“關(guān)格”“尿濁”等范疇。其病機(jī)為消渴遷延日久，耗氣傷陰，損及肝脾腎三臟，以腎為主，兼夾痰、熱、瘀等致病因素。該病伊始，多見氣陰兩虛，漸漸導(dǎo)致肝腎陰虛，而后陰損及陽，傷及脾腎，晚期腎陽衰竭，五臟俱虛[7]。臨床癥狀除糖尿病癥狀外，以水腫、蛋白尿、腰酸腿軟、倦怠乏力、頭暈耳鳴、目澀等為主，因此在治療上不能單純從腎論治，應(yīng)兼顧其他臟腑，故而以象思維為基礎(chǔ)，分別從腎、脾、肝三臟進(jìn)行理論探究。

1.1 腎者水臟，主封藏，五臟陰陽之本《說文解字》云：“腎，水藏也。從肉，臤聲。臤，堅也。從又，臣聲”[8]。古人之所以將解剖中的實(shí)質(zhì)腎臟命名為“腎”，取“臤”聲，首先是因為腎臟從形體上看是最堅硬的臟器，其表面由三層膜所包裹，這符合了“臤，堅也”的說法。腎主蟄守位，與冬季相通，冬季寒冷，寒主收引，事物在冬季多呈堅緊狀態(tài)，由此以腎應(yīng)冬，這一點(diǎn)在此也可得到體現(xiàn)。當(dāng)腎失封藏之能，則可出現(xiàn)精脫，臨床表現(xiàn)上以蛋白尿為主。其次以“臤”命名也取“臣”之意，腎作為泌尿器官，具有調(diào)節(jié)體內(nèi)津液的輸布和排泄的功能。水在古代也有“善”“智”的意思，上善若水，知水者可知天之道，因此德才兼?zhèn)湔呖芍^之“臣”，同時腎空間之象在北，有“北方生寒，寒生水……咸生腎”“水曰潤下，潤下作咸”等說法，故而腎主水，司開闔。消渴日久，耗陰傷氣，則腎氣虧虛，開闔失司，臨床上以開為主則尿量頻多，以闔為主則尿少兼足面部水腫?！豆瓿怪窈啞酚性疲骸疤簧斓卣?，太一之所生”[9]，認(rèn)為水是萬物之母?！毒霸廊珪髦忆浵隆吩唬骸懊T為元?dú)庵?，為水火之宅，五臟之陰氣非此不能滋，五臟之陽氣非此不能發(fā)”。是故腎者，先天之本，萬物之母也，藏五臟六腑之精，五臟之精隨用而灌注于腎，腎精化氣而分陰陽，支持、協(xié)調(diào)一身臟腑，主生長發(fā)育。若腎氣虛，則可見倦怠乏力、腰膝酸軟疼痛、臟腑衰弱，日久氣陰兩虛，陰虛致瘀，瘀阻脈絡(luò)，則可見糖尿病微血管病變、周圍神經(jīng)病變等。

1.2 脾者土地，主運(yùn)化，氣血生化之源《說文解字》云：“脾，土藏也。從肉，卑聲。卑，賤也，執(zhí)事也”[8]?！氨啊蓖ā皸馈保破饕?，以左手持之?！氨啊庇挚蔀椤版尽?，賤也，執(zhí)事也，即指奴婢，古人以天為尊、地為卑，右為尊、左為卑，故“卑”有低下、輔助之意。古人以“脾”命脾臟，也就是取其助胃運(yùn)化水谷精微之意，《素問·刺禁論》中就將胃比作布滿貨物的市集，而脾為運(yùn)輸貨物的使者[10]。古人從解剖角度，對于胃的生理功能認(rèn)識較為充分，又認(rèn)為脾與胃以膜相連，故而推測出脾輔助胃將食物運(yùn)化為水谷精微而營養(yǎng)五臟六腑，并將胃之清氣上注于肺，布散周身的生理機(jī)能，將其稱為“倉廩之官”。消渴者若長期進(jìn)食膏粱厚味，可導(dǎo)致脾氣虛弱，失健運(yùn)之能，則水谷精微不能化生，升清降濁失司，精微隨尿液下流，而見尿濁、乏力肢困之表現(xiàn)。根據(jù)解剖位置，脾位于五臟之中，屬中焦，同時五行屬土，土爰稼穡，皇天后土，土生萬物，故脾為氣血生化之源、后天之本?！峨s病源流犀燭》中指出：脾統(tǒng)四臟，脾有病必波及四臟，四臟有病，必注重養(yǎng)脾?？梢?，脾虛是DKD發(fā)病和病機(jī)演變的關(guān)鍵一環(huán)，也更加印證了先天生后天，后天養(yǎng)先天的論述。若脾虛日久，不能輸精于腎，則腎精不充導(dǎo)致腎陽衰微，加劇疾病演變。脾，土臟也，《黃帝內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為脾象為地，其功能也可象地之用[11]。地氣上升，天氣下降，則二氣和而晴爽立至，認(rèn)為脾為氣血津液之樞紐。若脾氣虧虛，升降失常，則津液不能散布全身，水濕停滯體內(nèi)出現(xiàn)水腫，同時脾不統(tǒng)血，攝血無力，又可伴有血尿。

1.3 肝者腎子，主疏泄，將軍謀慮之官《說文解字》云：“肝，木藏也。從肉，干聲”[8]。肝臟之所以命名為“肝”，就是取意象于“干”?！案伞痹诠糯袃煞N解釋，一種為“干，犯也”，這里的“犯”為動詞，而另一種“干，楯也”，指具有防御性的盾牌。其實(shí)這兩種說法并不矛盾，盾牌即阻止外敵的侵犯性進(jìn)攻，而“犯”也是指這一功用[9]。因此古人認(rèn)為，肝是保護(hù)人體的臟腑，將其比喻為將軍之官，殺伐決斷、謀慮管理之職，性格氣直易怒，這一點(diǎn)也與肝氣主升相謀和。古人認(rèn)為，肝與春季相通，又言風(fēng)生木，木生酸，酸生肝，可見肝與木和酸關(guān)系密切。春天萬物生發(fā)，芽苗多為青色，與五色中青為肝相對應(yīng)。春季陽氣始發(fā)，復(fù)蘇而升，肝五行屬木，因此用木的曲直、條達(dá)特性與之相配，確定了肝的曲直之象。其中，疏泄主要指氣機(jī)的疏通暢達(dá)，天地之氣交感而產(chǎn)生人，氣聚則生，氣散則死，氣的升降出入也與陰平陽秘有著密切關(guān)系。若肝失疏泄，氣機(jī)失調(diào)，則氣滯津停，DKD患者則可見水腫、瘀血等癥狀。肝，木臟也，腎，水臟也，根據(jù)五行相生理論中的水生木關(guān)系，肝木為子，腎水為母，可以將肝臟視為腎臟之子，有“乙癸同源”之稱。中醫(yī)認(rèn)為母病及子、子病及母，肝腎一方異常則可累及另一方，肝失疏泄，則腎失封藏，可見多尿、口干、多飲；肝腎陰虛日久，陰陽俱虛，進(jìn)一步加重DKD病情，可見腎功能不全甚至尿毒癥；肝藏血、腎藏精，肝腎互化同源，精血不能上榮面竅，則癥見頭暈?zāi)垦！⒛扛赡繚?、耳鳴耳聾，精血統(tǒng)攝無力，則可見血尿、蛋白尿。

2 六味地黃丸防治DKD機(jī)理

DKD的發(fā)病與肝脾腎有著密切的關(guān)系，其病性為本虛標(biāo)實(shí)，本虛多為肝脾腎虛，以陰虛為主，標(biāo)實(shí)多為氣滯、血瘀、濁毒等?，F(xiàn)代研究表明，六味地黃丸有降低血糖、控制血壓、調(diào)節(jié)血脂、改善腎功能的作用[12]，同時也是滋補(bǔ)三陰的典型方劑，故臨床上可將六味地黃丸應(yīng)用于DKD的防治當(dāng)中。

2.1 六味地黃丸方解六味地黃丸出自宋代錢乙的《小兒藥證直訣》，最初為幼科的補(bǔ)腎專方，因其效果顯著，應(yīng)用范圍不斷被拓展，經(jīng)過長期的臨床檢驗，成了治療肝腎陰虛的經(jīng)典方。全方共六味藥，熟地黃滋陰補(bǔ)腎、益精填髓，山茱萸補(bǔ)養(yǎng)肝腎，山藥補(bǔ)脾腎、固腎精，三藥合稱“三補(bǔ)”；澤瀉利濕降濁、防止熟地黃過于滋膩，牡丹皮清相火、抵制山茱萸的溫澀，茯苓健脾滲濕、以助運(yùn)化，三藥合稱“三瀉”。全方以滋補(bǔ)肝脾腎三陰為主，三陰并治，補(bǔ)而不膩，補(bǔ)中兼瀉，大開大合，陰中求陽。正所謂“壯水之主，以制陽光”，所壯之“水”即為“陰”之象，而所制之“陽光”則是“陰虛陽亢”的病象。

2.2 六味地黃丸的藥類法象“藥類法象”論由易水學(xué)派創(chuàng)始人張元素首創(chuàng)，張元素結(jié)合“四氣”與“五味”，以取象比類的方式得出氣味厚薄陰陽升降的理論。張元素在《黃帝內(nèi)經(jīng)》的基礎(chǔ)上，將草本藥物的性狀性能、陰陽寒熱、藥物部位及生熟與“四氣”“五味”聯(lián)系起來，把藥物分為“風(fēng)生升”“熱浮長”“濕化成”“燥降收”“寒沉藏”五大體系[13]，繼而豐富了藥性理論，對藥物在臨床上的使用具有一定的指導(dǎo)意義。張元素認(rèn)為，藥物自身具有氣機(jī)升降，以此可以干預(yù)人體氣機(jī)之升降，調(diào)整陰陽，通過藥物的四氣五味結(jié)合其形狀、顏色、部位等法象，進(jìn)一步分析升降沉浮[14]。辛甘淡為陽、酸苦咸為陰，氣屬陽、味屬陰，氣厚、氣薄者分別為陽中之陽和陽中之陰，味厚、味薄者分別為陰中之陰和陰中之陽，以此為基礎(chǔ)構(gòu)建五大藥物體系，分別對應(yīng)春、夏、長夏、秋、冬五季特點(diǎn)，確定藥物功效。

六味地黃丸全方由濕化成、燥降收類藥物構(gòu)成。濕化成取氣平味淡者，本氣為平，兼有寒熱溫涼之特性，多為補(bǔ)益和中的藥物。燥降收取氣薄味厚者，此類藥物氣為平、寒、涼，味為辛、甘、淡，多為淡滲利濕、酸澀收斂的藥物。從陰陽象來看，消渴暗耗氣陰，陰虛則陽病，陰陽互根互用，陰損則及陽，進(jìn)而發(fā)展為陰陽兩虛。方中熟地黃、山茱萸和山藥以滋補(bǔ)腎陰、腎精為主，精盈則陰氣平順。從五行象來看，腎屬水，水曰潤下，若水不潤下，則水濕停聚，日久生痰、化熱、成瘀；若水過于潤下，直驅(qū)而下，則人體宣發(fā)、運(yùn)化和蒸騰功能失常。方中澤瀉、茯苓滲濕利濕，牡丹皮清熱，以應(yīng)此象。同時，此方補(bǔ)澀兼具，補(bǔ)中寓瀉，肝脾腎同補(bǔ)，又清相火保真陰，滋補(bǔ)而不留邪，標(biāo)本兼顧。

2.2.1 熟地黃熟地黃為六味地黃丸君藥，性微溫、味甘厚，屬濕化成類。熟地黃為地黃的根莖經(jīng)蒸曬制成，根據(jù)物象思維，肝腎病位在下，屬下焦，應(yīng)選用藥性沉降或部位在下之品，熟地黃則更入下焦，又因其質(zhì)地柔潤，故善滋補(bǔ)肝腎之陰血。而本方之所以選擇熟地黃作為君藥，不用地黃，是根據(jù)顏色取象認(rèn)為北方水，在色黑，黑色入腎，如《本草綱目》所言，熟地黃光黑如漆，味甘如飴，乃通腎之藥也?！侗静輳男隆酚盅云洹白棠I水，封填骨髓，利血脈，補(bǔ)益真陰”，腎陰虛、肝腎精虧所致各種證候均可用。管陳安等[15]研究發(fā)現(xiàn)，熟地黃提取物(RGE)能夠有效緩解AKT信號通路EMT過程，抑制下游基因GSK-3β的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)對DKD大鼠的保護(hù)。周婧雅等[16]總結(jié)提出，施今墨常運(yùn)用熟地黃配伍山茱萸治療DKD腎陰陽兩虧證，以滋陰益精，大補(bǔ)元?dú)狻?/p>

2.2.2 山茱萸山茱萸為六味地黃丸臣藥，性微溫、味酸澀，屬燥降收類。山茱萸用藥部位為其干燥成熟果肉，質(zhì)潤，性溫而不燥，雖補(bǔ)但不峻，善補(bǔ)腎精，為平補(bǔ)陰陽、補(bǔ)斂俱佳之品?！稖罕静荨费云洹爸剐”憷?，秘精氣，取其味酸澀以收滑之”，“五味”中酸味與“木”對應(yīng)，則可取象于其特性，歸肝經(jīng)，故肝腎陰虛證、腎陽虧虛證均可配伍使用。陳燁等[17]通過動物實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，山茱萸能明顯降低腎組織Ⅳ型膠原蛋白、TGF-β1表達(dá)以及YKL-40蛋白表達(dá)，從而抑制Wnt/β-catenin信號通路，改善DKD大鼠腎臟損傷。宋尚華[18]研究發(fā)現(xiàn)，山茱萸中馬錢苷和莫諾苷兩種有效成分均能有效改善糖尿病癥狀，且二者聯(lián)合使用效果最佳。

2.2.3 山藥山藥為六味地黃丸臣藥，性味甘平，屬濕化成類。山藥是薯蕷的干燥根莖入藥，斷面白色，粉質(zhì)，嚼之發(fā)黏。山藥斷面色白，入肺經(jīng)，補(bǔ)太陰脾土，且山藥性澀液濃，《本草求真》認(rèn)為其味甘兼咸，能固精益腎強(qiáng)陰，故可以平補(bǔ)肺脾腎三臟之氣陰，不熱不燥，兼能收澀，適用于脾氣陰虛、肺氣陰虛、腎虛不固等證?！侗静菥V目》中提及山藥益腎氣、健脾胃，可以止瀉痢、化痰涎。張文順等[19]基于古今醫(yī)案云平臺研究發(fā)現(xiàn)，山藥是中醫(yī)藥治療DKD的高頻用藥，同時根據(jù)聚類結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了六味地黃丸在DKD治療中具有舉足輕重的地位，可以有效改善腎纖維化、足細(xì)胞損傷，降低血糖，控制血壓，改善腎功能。

2.2.4 澤瀉澤瀉為六味地黃丸佐藥，性寒、味甘淡，屬燥降收類，用藥部位為植物澤瀉的干燥塊莖，多生于湖泊、小溪、沼澤、溝渠一帶，因此滲水之力較強(qiáng)，善滲泄水道，可瀉腎與膀胱之熱，又防熟地黃之滋膩。《藥性論》曰澤瀉“主腎虛精出，治五淋，利膀胱熱”，常用于水濕內(nèi)停、下焦?jié)駸岬茸C。張明麗等[20]通過考察澤瀉多糖對2型糖尿病(T2DM)大鼠的作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，澤瀉多糖作為澤瀉的有效成分，可以降低胰島素抵抗指數(shù)的水平，調(diào)整血脂代謝紊亂，有效改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。

2.2.5 茯苓茯苓為六味地黃丸的佐藥，性平、味甘淡，屬燥降收類。中藥茯苓為真菌茯苓的干燥菌核，氣味淡而滲，滋水源而下降，利小便，且藥性平和，利水而不傷正，祛邪兼以扶正。《本草衍義》謂其“行水之功多，益心脾不可闕也”，可用于治療寒熱虛實(shí)各種水腫及脾虛諸證。杜悅鳳等[21]通過中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)得出，中醫(yī)藥治療DKD的核心藥物是茯苓，高頻藥對主要為茯苓-澤瀉、山藥-茯苓等，均出自六味地黃丸。茯苓的有效成分茯苓多糖也能有效降低血肌酐、24 h尿蛋白含量水平。

2.2.6 牡丹皮牡丹皮為六味地黃丸的佐藥，性微寒、味苦辛，屬燥降收類。牡丹皮是植物牡丹的干燥根皮，苦寒能清熱，辛能散血，故牡丹皮清熱涼血又活血化瘀，涼血而不留瘀，牡丹最早則是以其藥得名。牡丹皮又能清陰分伏熱，《本草綱目》謂其可治血中伏火，除煩熱，故用其蓋伏火以治相火。張萌等[22]使用牡丹皮多糖組分治療DN大鼠，發(fā)現(xiàn)其可以通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和炎癥因子，有效改善大鼠腎小球系膜增生、基底膜增厚、炎性細(xì)胞浸潤等相關(guān)腎臟指標(biāo)。陳娟等[23]通過大鼠實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，牡丹皮苷/酚組分可能通過抑制Smad、MARK通路的傳導(dǎo)，減少細(xì)胞外基質(zhì)堆積，對糖尿病導(dǎo)致的腎損傷進(jìn)行保護(hù)。

3 總結(jié)

象思維作為古人“萬物皆有法象”的智慧結(jié)晶，被中醫(yī)歷代醫(yī)家廣泛應(yīng)用于理法方藥的臨證中，在其發(fā)展過程中，結(jié)合中國傳統(tǒng)的“天人相應(yīng)”理論，以象思維作為思維方式，構(gòu)建了自身獨(dú)有的理論體系[24]。象思維作為一種古老又原創(chuàng)的思維方式，需要在中醫(yī)整體觀念下，經(jīng)過理論與實(shí)踐相結(jié)合加以理解與運(yùn)用，從而更好地指導(dǎo)辨證論治過程。近年來，關(guān)于中醫(yī)象思維的研究日益增多[25-30]，但多為中醫(yī)基礎(chǔ)研究，應(yīng)更多地將象思維應(yīng)用于方藥臨床應(yīng)用研究中，為方藥開發(fā)、臨證發(fā)揮提供更多可能。

綜上，DKD的病機(jī)為氣機(jī)“升降出入”失常和陰陽失調(diào)兩類，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸的每一味藥都具有防治DKD的作用，對于未來進(jìn)一步研究和開發(fā)六味地黃丸的單味藥、藥對、復(fù)方以及拆方防治DKD有著重要的意義。如今，中醫(yī)藥發(fā)展正當(dāng)其時，象思維是我們研究方劑作用原理的重要思維方式，對方劑的創(chuàng)立與應(yīng)用可作為熱點(diǎn)加以關(guān)注，這種思維方式也更符合人的認(rèn)識規(guī)律，這正是“傳承精華、守正創(chuàng)新”的精髓之所在。