中醫(yī)藥治療鞏固期乳腺癌用藥規(guī)律*

賈朋邵，程旭鋒，馬士豪，李珂

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

乳腺癌是發(fā)生于乳房部的惡性腫瘤。研究表明，我國(guó)乳腺癌的發(fā)病率、病死率呈逐年上升的趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅女性的身心健康[1]。目前，乳腺癌的治療以手術(shù)治療為主，結(jié)合放、化療等輔助療法，但術(shù)后并發(fā)癥，放化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)等嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。研究表明，中醫(yī)藥在治療乳腺癌術(shù)后并發(fā)癥、放化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)以及預(yù)防乳腺癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移等方面有良好的臨床療效[2-5]。鞏固期乳腺癌是患者尋求中醫(yī)藥治療的主要時(shí)間節(jié)點(diǎn)，本研究基于中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V3.0)，運(yùn)用頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則(FP-Tree算法)、聚類分析(K均值聚類算法)等數(shù)據(jù)挖掘方法對(duì)中醫(yī)藥治療鞏固期乳腺癌醫(yī)案處方的用藥規(guī)律、組方思路進(jìn)行挖掘分析，以期對(duì)中醫(yī)藥治療鞏固期乳腺癌提供用藥參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源計(jì)算機(jī)檢索2000年1月至2021年12月中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的中醫(yī)藥治療乳腺癌的相關(guān)文獻(xiàn)，以“乳腺癌”“乳腺癌術(shù)后”“乳巖”“經(jīng)驗(yàn)”“醫(yī)案”等為主題詞進(jìn)行檢索，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題與摘要，初步收集文獻(xiàn)1 142篇，逐篇閱讀文獻(xiàn)正文，依據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，獲得鞏固期乳腺癌醫(yī)案215個(gè)，醫(yī)案分期標(biāo)準(zhǔn)參考《乳腺癌分期辨證規(guī)范(試行)》[6]。

1.2 醫(yī)案納入標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①診療病程完整；②明確診斷為乳腺癌且為鞏固期的醫(yī)案；③方藥組成明確；④中藥湯劑內(nèi)服；⑤有完整的辨證論治過程。

1.3 醫(yī)案排除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①男性乳腺癌患者；②重復(fù)醫(yī)案；③有方無藥、藥味不全。

1.4 數(shù)據(jù)錄入與核對(duì)將215個(gè)醫(yī)案的癥狀、辨證分型、處方等信息，錄入中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V3.0)提供的Excel數(shù)據(jù)模板，處方錄入選取首診處方，由雙人對(duì)錄入的數(shù)據(jù)進(jìn)行審核，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，建立鞏固期乳腺癌醫(yī)案數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.5 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理參照2020年版《中華人民共和國(guó)藥典·一部》對(duì)醫(yī)案處方中，中藥名稱的別名、簡(jiǎn)名進(jìn)行規(guī)范化處理，如仙靈脾規(guī)范為淫羊藿，薏仁、苡仁規(guī)范為薏苡仁，公英規(guī)范為蒲公英等。

1.6 數(shù)據(jù)導(dǎo)入與分析將規(guī)范化處理過的醫(yī)案數(shù)據(jù)庫(kù)，導(dǎo)入中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V3.0)，使用平臺(tái)方劑分析功能，基于平臺(tái)的頻次分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析數(shù)據(jù)挖掘方法，對(duì)醫(yī)案處方用藥的四氣五味、歸經(jīng)、藥物頻次、藥物組合、類方等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析基于平臺(tái)方劑分析功能，對(duì)215個(gè)處方用藥統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)共使用藥物360味，頻次共3 702次，用藥頻次在40次以上的藥物有19味(表1)。用藥頻次排名前10的藥物為白術(shù)、茯苓、黃芪、甘草、柴胡、當(dāng)歸、白芍、白花蛇舌草、黨參、陳皮。

表1 高頻用藥表

2.2 中藥四氣五味分析對(duì)用藥頻次≥5次的中藥四氣五味統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)：鞏固期乳腺癌用藥四氣以溫性、寒性藥物為主，用藥四氣出現(xiàn)頻次由高到低依次為溫性(1 190次)、寒性(1 028次)、平性(968次)、涼性(170次)、熱性(32次)，四氣統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖見圖1。鞏固期乳腺癌用藥五味以甘味、苦味、辛味為主，五味出現(xiàn)頻次由高到低依次為甘味(1 991次)、苦味(1 614次)、辛味(1 101次)、酸味(328次)、咸味(216次)，五味統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖見圖2。

圖1 中藥四氣統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖

圖2 中藥五味統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖

2.3 中藥歸經(jīng)分析對(duì)用藥頻次≥5次的中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，鞏固期乳腺癌的用藥歸經(jīng)以肝經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)為主，歸經(jīng)頻次前5的依次為肝經(jīng)(1 715次)、脾經(jīng)(1 671次)、肺經(jīng)(1 419次)、腎經(jīng)(1 032次)、胃經(jīng)(1 016次)。歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析見表2，歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖見圖3。

表2 歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析

圖3 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖

2.4 中藥功效分析中藥功效統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，鞏固期乳腺癌中藥類別前10位的分別為補(bǔ)虛類、清熱類、活血化瘀類、利水滲濕類、理氣類、解表類、安神類、消食類、平肝熄風(fēng)類、化痰止咳平喘類，中藥功效統(tǒng)計(jì)情況見表3、圖4。

表3 鞏固期乳腺癌中藥功效分類統(tǒng)計(jì)分析

圖4 鞏固期乳腺癌中藥功效分類圖(頻次前10位)

2.5 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律設(shè)立支持度為43(占總體數(shù)據(jù)的20%)，置信度為0.8，得到鞏固期乳腺癌常用藥物組合29組(表4)，包含10味中藥。藥物組合頻次前5位分別為白術(shù)-茯苓、白術(shù)-黃芪、白術(shù)-甘草、茯苓-黃芪、茯苓-甘草。得到藥物組合規(guī)則11組(表5)，置信度前3的藥物組合規(guī)則為茯苓、黃芪→白術(shù)，茯苓、當(dāng)歸→白術(shù)，白術(shù)、當(dāng)歸→茯苓，核心藥物網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖見圖5。

表4 鞏固期乳腺癌常用藥物組合頻次分析(支持度為43)

表5 鞏固期乳腺癌藥物組合關(guān)聯(lián)分析

圖5 核心藥物網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖

2.6 基于K均值聚類的類方基于平臺(tái)的K均值聚類算法，根據(jù)處方數(shù)量，設(shè)立不同聚類個(gè)數(shù)對(duì)215首處方進(jìn)行聚類，中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V3.0)設(shè)計(jì)了K均值聚類算法與回歸模型的展示圖，能夠更為直觀地展示聚類結(jié)果(圖6)，圖中不同顏色代表不同類別，不同顏色點(diǎn)數(shù)的多少代表方劑的數(shù)量，越靠近回歸曲線表示越與此類別的類方基本組成接近，通過設(shè)立不同參數(shù)發(fā)現(xiàn)，聚類個(gè)數(shù)設(shè)立為8時(shí)聚類效果較好，得到8個(gè)類方，可以認(rèn)為215個(gè)處方是由這8個(gè)類方加減變化的，見表6。

圖6 方劑聚類分析圖

表6 基于聚類分析的類方分析

3 討論

乳腺癌在中醫(yī)古籍中多稱為“乳巖”。中醫(yī)認(rèn)為，乳巖的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)。因虛致實(shí)、因?qū)嵍?、虛?shí)夾雜、正氣內(nèi)虛是乳腺癌發(fā)病的基礎(chǔ)，外邪入內(nèi)、七情內(nèi)傷是發(fā)病的主要因素[7]。古代醫(yī)家重視乳巖的辨證論治，現(xiàn)代中醫(yī)側(cè)重于乳腺癌術(shù)后的治療[8]。陸德銘教授認(rèn)為，乳腺癌經(jīng)手術(shù)、放化療后，仍有極少癌毒殘存，手術(shù)等療法損傷人體正氣，余邪未盡，正氣更虛，易致乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[9]。臨床各醫(yī)家治療鞏固期乳腺癌[乳腺癌手術(shù)后化療和(或)放療結(jié)束1周～5年]的用藥選方多樣化、各有側(cè)重，但臨床缺乏對(duì)鞏固期乳腺癌用藥組方規(guī)律的研究。本研究基于中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V3.0)對(duì)215個(gè)鞏固期乳腺癌醫(yī)案處方的用藥規(guī)律進(jìn)行系統(tǒng)研究，為鞏固期乳腺癌的用藥選方提供參考。

3.1 高頻用藥分析鞏固期乳腺癌用藥頻次前10位的中藥為白術(shù)、茯苓、黃芪、甘草、柴胡、當(dāng)歸、白芍、白花蛇舌草、黨參、陳皮。白術(shù)有健脾和中、燥濕利水之效，用于脾胃虛弱之證?！侗静萃ㄐ费裕骸把a(bǔ)脾胃之藥，更無處其右者?！爆F(xiàn)代藥理研究表明，白術(shù)可對(duì)多種腫瘤產(chǎn)生抗腫瘤作用[10]。茯苓可健脾寧心、利水滲濕，藥性平和，為利水之要藥。《本草正》言：“茯苓……補(bǔ)中健胃……治痰之本。”現(xiàn)代藥理研究表明，茯苓多糖能夠抑制乳腺癌細(xì)胞遷移，為茯苓治療乳腺癌提供了藥理依據(jù)[11]。黃芪補(bǔ)脾肺之氣，為補(bǔ)氣之要藥，用于治療脾虛氣陷、氣虛水腫等證。《醫(yī)學(xué)啟源》云其：“補(bǔ)肺氣，實(shí)皮毛……善治脾胃虛弱?！爆F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪注射液能夠抑制人類乳腺癌細(xì)胞株生長(zhǎng)[12]。甘草素有“國(guó)老”之稱，有健脾益氣、調(diào)和諸藥、清熱解毒、緩急止痛之功，主要用于治療脾胃虛弱、心悸氣短、脘腹四肢攣急疼痛諸證，可用于緩解藥物毒性，調(diào)和諸藥?！侗静菡吩黄洌骸暗弥泻椭?，有調(diào)補(bǔ)之功?！爆F(xiàn)代藥理研究表明，甘草次酸可抑制人乳腺癌細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶通路活化，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的遷移[13]。柴胡味薄氣升為陽，有疏肝解郁、解表退熱、升舉陽氣之功，用于治療肝郁氣滯證、少陽證、氣虛下陷諸證，是臨床疏肝理氣的常用藥物。《本草分經(jīng)》言其：“宣暢氣血……能發(fā)表最能和里。”現(xiàn)代藥理研究表明，柴胡皂苷能促使乳腺癌細(xì)胞凋亡，抑制癌細(xì)胞的增長(zhǎng)[14]。當(dāng)歸甘溫和血，辛溫散內(nèi)，苦溫助心，為血中之氣藥，有補(bǔ)血、調(diào)經(jīng)、潤(rùn)腸之功，用于治療血虛血瘀、血虛腸燥諸證。《本草便讀》言其：“引諸血各歸其經(jīng)……雖理血仍能調(diào)氣?！爆F(xiàn)代藥理研究表明，當(dāng)歸提取物對(duì)人乳腺癌細(xì)胞的增殖有明顯抑制作用[15]。白芍入肝脾血分，有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、柔肝止痛、斂陰止汗之功，用于月經(jīng)不調(diào)、血虛萎黃、肝脾不合諸證?！侗静萸笳妗费云洌骸叭敫谓?jīng)血分?jǐn)繗狻骊幾虧穸＝蛞骸！爆F(xiàn)代藥理研究表明，芍藥苷能夠調(diào)節(jié)人體免疫功能，有良好的鎮(zhèn)痛作用[16]。白花蛇舌草有清熱解毒、利濕通淋之功，用于癰腫瘡毒諸證，在臨床上廣泛用于抗腫瘤的治療。現(xiàn)代藥理研究表明，白花蛇舌草提取物能夠明顯抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖[17]。黨參有補(bǔ)脾益肺、益氣升津、調(diào)和脾胃之功，用于內(nèi)熱消渴、氣短心悸、虛喘咳嗽等癥?！兜门浔静荨吩黄洌骸把a(bǔ)養(yǎng)中氣，調(diào)和脾胃。”現(xiàn)代藥理研究表明，黨參多糖可以提高自然殺傷細(xì)胞活性，增強(qiáng)人體免疫力，達(dá)到抗腫瘤的目的[18]。陳皮有理氣健脾、燥濕化痰之功，主治脾胃氣滯、胸痹、呃逆諸證?！端庤b》言其：“可升可降……除寒發(fā)表，補(bǔ)胃和中?！爆F(xiàn)代藥理研究表明，陳皮素與紫杉醇共用，能夠抑制乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄活性，從而起到抗腫瘤作用[19]。鞏固期乳腺癌常用的補(bǔ)氣藥有白術(shù)、黃芪、甘草、黨參、太子參等；補(bǔ)血藥有當(dāng)歸、白芍等；補(bǔ)陰藥有枸杞子；清熱藥有白花蛇舌草、夏枯草、生地黃等；疏肝理氣藥有柴胡、陳皮等；活血化瘀藥有莪術(shù)、郁金等；化痰止咳藥有半夏等；利水滲濕藥有茯苓、薏苡仁等；安神藥有酸棗仁。從統(tǒng)計(jì)情況可以得出，鞏固期乳腺癌用藥以健脾補(bǔ)肺、益氣養(yǎng)血、滋陰清熱、疏肝理氣、活血化痰、化痰利濕等為主。中藥功效統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，補(bǔ)虛類中藥的使用頻次為1 137次，明顯高于其他類別，其次使用較多的分別為清熱類、活血化瘀類、利水滲濕類、理氣類等。用藥頻次與中藥功效統(tǒng)計(jì)體現(xiàn)了鞏固期乳腺癌正虛邪實(shí)的基本病機(jī)。

3.2 四氣五味歸經(jīng)、分析四氣五味分析：鞏固期乳腺癌中藥四氣以溫性、寒性、平性為主，溫?zé)崴幘哂袦乩锷⒑?、溫陽利水、補(bǔ)火助陽等作用，寒涼藥具有清熱瀉火、滋陰除蒸、清心開竅等作用，平性藥藥性平和，寒熱虛實(shí)皆可應(yīng)用。鞏固期乳腺癌的患者在手術(shù)、放化療后正氣大虛，氣血損耗。放射線屬熱毒之邪，耗傷氣血陰津。各醫(yī)家在治療該類患者時(shí)多采用扶正、滋陰清熱之法。溫性屬陽，能夠輔助正氣；寒性藥物屬陰能夠滋陰清熱。鞏固期乳腺癌以正虛為主，寒熱錯(cuò)雜，但平性藥物作用和緩，同樣被廣泛使用。中藥五味以甘味、苦味、辛味為主。甘味藥具有補(bǔ)益、調(diào)和的作用，苦味藥具有堅(jiān)陰、瀉火、瀉降氣逆的作用，辛味藥具有行血、行氣、發(fā)散的作用；同時(shí)甘入脾、苦入心、辛入肺。四氣五味的統(tǒng)計(jì)體現(xiàn)了鞏固期乳腺癌的治法以補(bǔ)益為主，輔以滋陰清熱、理氣活血等法。歸經(jīng)分析：鞏固期乳腺癌用藥歸經(jīng)以肝經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)、腎經(jīng)、胃經(jīng)為主，肝主生發(fā)，主調(diào)暢情志，情志不舒則肝氣郁滯，氣血無以生發(fā)，足厥陰肝經(jīng)布胸脅而繞乳頭，乳房疾病與肝經(jīng)密切相關(guān)。脾胃為后天之本，五臟六腑賴以充養(yǎng)，脾胃不足則正氣虧虛?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》言：“邪之所湊，其氣必虛?！毙皻饬魷站贸煞e。李東垣曰：“脾胃一虛，肺氣先絕?！逼⑽覆蛔銊t肺氣受損，肺主氣，合于皮毛，手術(shù)創(chuàng)傷、放化療傷及脾胃和肺氣。腎藏五臟六腑之精，氣血的化生賴以腎精的滋養(yǎng)，腎精不足則化生乏源。鞏固期乳腺癌的發(fā)病與肝、脾、肺、腎、胃密切相關(guān)。

3.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析鞏固期乳腺癌藥物組合頻次前10位的有白術(shù)-茯苓、白術(shù)-黃芪、白術(shù)-甘草、茯苓-黃芪、茯苓-甘草、白術(shù)-茯苓-黃芪、白術(shù)-當(dāng)歸、柴胡-白芍、茯苓-當(dāng)歸、白術(shù)-茯苓-甘草、白術(shù)-茯苓-甘草。結(jié)合表4(置信度≥0.8)的藥物組合表可以得出，鞏固期乳腺癌的藥物組合多以補(bǔ)氣藥相配伍，以扶正為主，如白術(shù)-茯苓、白術(shù)-黃芪、白術(shù)-甘草等藥對(duì)，以健脾益氣、補(bǔ)肺健脾為主；葉天士有云“通陽不在溫，而在利小便”，白術(shù)-茯苓、黃芪-茯苓為以健脾利水為主的藥物組合，體現(xiàn)了醫(yī)家的扶陽思想；氣屬陽，血屬陰，氣血關(guān)系密切，氣能生血，血能載氣，黃芪-當(dāng)歸、白術(shù)-當(dāng)歸、白術(shù)-茯苓-當(dāng)歸等藥物組合體現(xiàn)了醫(yī)家補(bǔ)氣藥與補(bǔ)血藥共用，氣行血生，扶助正氣的治法。柴胡-白芍、柴胡-當(dāng)歸、柴胡-白術(shù)、柴胡-茯苓-白術(shù)等藥物組合體現(xiàn)了醫(yī)家疏肝養(yǎng)血、疏肝健脾、疏肝柔肝的治法；茯苓-白花蛇舌草健脾利水、清熱解毒，白術(shù)-白花蛇舌草健脾益氣、清熱解毒，體現(xiàn)了醫(yī)家扶正與祛邪共用的治法。

3.4 基于K均值聚類的類方分析類方③⑤⑥⑧均可視為四君子湯的加減方，類方①⑦為逍遙散的加減方。類方③的功效為健脾補(bǔ)肺、活血化瘀、清熱解毒；類方⑤的功效為健脾補(bǔ)肺、補(bǔ)血養(yǎng)血、利水滲濕；類方⑥的功效為補(bǔ)脾益肺、疏肝和胃、養(yǎng)血潤(rùn)肺；類方⑧的功效為補(bǔ)脾益肺、清熱滋陰、養(yǎng)心益腎；類方①的功效為疏肝解郁、養(yǎng)血健脾、滋陰潛陽；類方⑦的功效為疏肝理氣、養(yǎng)血健脾；類方②的功效為健脾和胃、活血利水、清熱散結(jié)；類方④的功效為健脾利水、清熱涼血、養(yǎng)血補(bǔ)腎。

通過對(duì)鞏固期乳腺癌醫(yī)案處方用藥規(guī)律的挖掘分析，發(fā)現(xiàn)鞏固期乳腺癌發(fā)病與肝、脾、肺、腎、胃相關(guān)，用藥以補(bǔ)益氣血、疏肝健脾為主，辨證采用滋陰清熱、活血化瘀、利水滲濕等法，聚類分析得到類方8個(gè)，以四君子湯和逍遙散的加減方為主，為鞏固期乳腺癌的辨證選方用藥提供了參考。