結(jié)構(gòu)性和功能性MRI研究鼻咽癌放射性腦損傷進(jìn)展

陳睿婷，張友明，廖偉華，2*

(1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院放射科，2.國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，湖南 長(zhǎng)沙 410008)

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma, NPC)起源于鼻咽黏膜，流行于東亞及東南亞一帶，以我國(guó)東南部地區(qū)和西江流域(如廣東和湖南等省)發(fā)病率最高[1]。放射治療(簡(jiǎn)稱(chēng)放療)為臨床干預(yù)NPC的主要手段之一。由于鼻咽腔位于顱底部，放療NPC病灶時(shí)，放射野難以完全避開(kāi)顳葉、腦干等神經(jīng)組織；放療射線(xiàn)與其他因素綜合作用，可使部分NPC患者雙側(cè)顳葉及腦干等區(qū)域的神經(jīng)元及神經(jīng)纖維發(fā)生凋亡及脫髓鞘，盡管采用調(diào)強(qiáng)放療，不可逆性放射性腦損傷仍可見(jiàn)于2.27%～8.30%的NPC患者[2]，常表現(xiàn)為心理和認(rèn)知功能障礙，如抑郁、焦慮和癡呆等，影響預(yù)后及患者生活質(zhì)量[3-4]。積極探索NPC放射性腦損傷的潛在病理生理學(xué)機(jī)制，以早期診斷放射性腦損傷具有重要臨床意義。本文對(duì)結(jié)構(gòu)性MRI(structural MRI， sMRI)和功能性MRI(functional MRI， fMRI)研究NPC放射性腦損傷進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 放射性腦損傷病理表現(xiàn)及潛在發(fā)病機(jī)制

依據(jù)放療后出現(xiàn)癥狀的時(shí)間，可將放射性腦損傷分為急性放射性腦損傷(放療后數(shù)天至數(shù)周)、早期遲發(fā)型放射性腦損傷(放療后數(shù)周至6個(gè)月)及晚期遲發(fā)型放射性腦損傷(放療后6個(gè)月至數(shù)年)[5]。放射性腦損傷的組織病理學(xué)表現(xiàn)因人而異，主要包括膠質(zhì)細(xì)胞增生、血管損傷、腦組織稀薄樣變、慢性炎癥和膠質(zhì)細(xì)胞/神經(jīng)元形態(tài)學(xué)異常(腦白質(zhì)神經(jīng)纖維髓鞘脫失和軸索損傷、神經(jīng)元凋亡)等；以血管損傷為主，表現(xiàn)為中、小血管內(nèi)血栓形成、出血、透明樣變和纖維束樣壞死，進(jìn)一步惡化可致腦組織缺血缺氧，最終表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)壞死和囊變[6]。

2 sMRI觀(guān)察NPC放射性腦損傷

常規(guī)MRI及CT顯示雙側(cè)顳葉及腦干等腦區(qū)壞死水腫多提示放射性損傷已進(jìn)入不可逆性階段，治療效果不佳[7]，多見(jiàn)于雙側(cè)顳葉腦白質(zhì)區(qū)域[8]；而相關(guān)MRI研究多集中放療后腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)變化。多項(xiàng)彌散張量成像(diffusion tensor image, DTI)研究[9-13]表明，放療后6個(gè)月內(nèi)NPC患者雙側(cè)顳葉腦白質(zhì)神經(jīng)纖維束各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy, FA)減低提示腦白質(zhì)微觀(guān)結(jié)構(gòu)已發(fā)生變化。另有DTI研究[14]發(fā)現(xiàn)，與放療前相比，放療后1～3個(gè)月NPC患者顳葉腦白質(zhì)表觀(guān)彌散系數(shù)呈逐漸增高趨勢(shì)，而FA則逐漸降低，且降低幅度超過(guò)放療期間，提示放射線(xiàn)破壞了腦白質(zhì)纖維束的完整性，影響水分子擴(kuò)散方向而致FA下降；其潛在機(jī)制是輻射使細(xì)胞膜Na+-K+交換泵功能受損，致細(xì)胞內(nèi)外水分子分布失衡而彌散受限[15]。XIONG等[9]報(bào)道，放療后NPC患者雙側(cè)顳葉腦白質(zhì)纖維束的平行本征值、垂直本征值和FA均呈“損傷-修復(fù)”動(dòng)態(tài)變化，fMRI研究亦觀(guān)察到上述特點(diǎn)。雙側(cè)顳葉腦白質(zhì)對(duì)放射線(xiàn)較為敏感，而本征值及FA變化反映放療相關(guān)腦白質(zhì)脫髓鞘和軸索損傷帶來(lái)的病理改變。WU等[16]以彌散峰度成像觀(guān)察調(diào)強(qiáng)放療前、調(diào)強(qiáng)放療后1個(gè)月及3個(gè)月的NPC患者，認(rèn)為根據(jù)急性期和早期延遲期(放療后0～6個(gè)月)雙側(cè)顳葉灰、白質(zhì)的平均峰度、軸向峰度、徑向峰度及平均彌散率、軸向彌散率和徑向彌散率均可預(yù)測(cè)晚期遲發(fā)型放射性腦損傷的所致認(rèn)知功能下降，尤以早期延遲期白質(zhì)平均峰度的預(yù)測(cè)效能最佳，原因可能在于顳葉白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷與認(rèn)知功能下降有關(guān)。

上述研究結(jié)果在一定程度上反映了NPC放療后腦白質(zhì)神經(jīng)纖維的微觀(guān)變化，揭示了放療后腦白質(zhì)損傷的動(dòng)態(tài)變化模式，但未涉及腦灰質(zhì)形態(tài)學(xué)變化。一項(xiàng)基于體素的形態(tài)學(xué)(voxel-based morphometry, VBM)研究[17]發(fā)現(xiàn)，相比放療前，放療后NPC患者雙側(cè)顳上回、左側(cè)顳中回、右側(cè)梭狀回、右側(cè)中央前回及右側(cè)頂下小葉灰質(zhì)體積縮小，而左側(cè)顳上回和右側(cè)梭狀回灰質(zhì)的體積與同側(cè)顳葉平均放療劑量呈負(fù)相關(guān)，因此推測(cè)顳葉灰質(zhì)體積縮小可能主要為射線(xiàn)照射所致。腦灰質(zhì)體積為皮層厚度與表面積的乘積，VBM只能綜合分析灰質(zhì)形態(tài)；基于二維表面形態(tài)學(xué)(surface-based morphometry, SBM)可更準(zhǔn)確地獲取放療致腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)變化的信息。ZHANG等[18]采用SBM方法觀(guān)察56例放療前、37例放療后和108例接受放療及同期化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱(chēng)放化療)的NPC患者，發(fā)現(xiàn)后者腦皮層局部腦回指數(shù)下降范圍較單純放療者明顯加大，提示其大腦皮層溝回折疊形態(tài)復(fù)雜程度下降，且隨訪(fǎng)結(jié)果也證實(shí)聯(lián)合放化療后出現(xiàn)不可逆性放射性腦損傷的概率顯著高于接受單純放療者，即相比接受單純放療，同步放化療后NPC患者更易發(fā)生放射性腦損傷。

3 fMRI觀(guān)察NPC放射性腦損傷

fMRI可于活體水平觀(guān)察腦神經(jīng)元活動(dòng)、腦實(shí)質(zhì)代謝和腦血流變化。多項(xiàng)靜息態(tài)腦fMRI研究[3,19-21]結(jié)果表明，發(fā)生放射性腦損傷的NPC患者腦局部活動(dòng)、腦區(qū)之間功能連接及大尺度腦網(wǎng)絡(luò)存在異常。ZHANG等[19]應(yīng)用局部一致性(regional homogeneity, ReHo)和種子點(diǎn)功能連接(functional connectivity, FC)方法分析63例NPC患者的腦血氧水平依賴(lài)信號(hào)，發(fā)現(xiàn)與放療前相比，放療后0～60個(gè)月，在無(wú)放射性腦損傷與存在放射性腦損傷患者均可見(jiàn)放射線(xiàn)劑量集中區(qū)(顳葉)ReHo減低、放射線(xiàn)劑量非集中區(qū)(顳葉外腦區(qū))ReHo升高；后續(xù)種子點(diǎn)FC觀(guān)察結(jié)果進(jìn)一步表明，放射性腦損傷患者的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)腦區(qū)FC模式出現(xiàn)了功能分化及重組。

MR波譜(MR spectroscopy, MRS)和MRI灌注技術(shù)現(xiàn)已廣泛用于研究NPC放射性腦損傷。有學(xué)者[22]以MRS對(duì)放療后NPC患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，分析雙側(cè)顳葉海馬區(qū)腦白質(zhì)N-乙酰門(mén)天冬氨酸(N-acetyl aspartate, NAA)、肌酸(creatine, Cr)、膽堿(choline, Cho)代謝，發(fā)現(xiàn)放療后3個(gè)月內(nèi)NAA/Cr、Cho/NAA及Cho/Cr均下降，4～12個(gè)月則呈上升趨勢(shì)。Cho/Cr、Cho/NAA減低主要與膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞膜合成和降解速度有關(guān)，其動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)與sMRI所見(jiàn)腦白質(zhì)纖維束平行本征值、垂直本征值和FA的“損傷-修復(fù)”改變相似。

馮霞等[14,23]以MRI灌注技術(shù)觀(guān)察NPC患者，發(fā)現(xiàn)與放療前相比，放療后0～6個(gè)月顳葉相對(duì)血流量(relative cerebral blood flow, rCBF)較放療前顯著降低，放療6個(gè)月后rCBF逐漸回升但仍低于正常水平，提示射線(xiàn)造成的血管損傷可能是放射性腦損傷的發(fā)病機(jī)制之一。受放射線(xiàn)照射影響，腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的中、小血管內(nèi)皮損傷、血管壁彈性減低，局部血流量減低；隨時(shí)間推移，血管壁逐漸修復(fù)、新生血管形成使rCBF有所回升，但新生毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙缺少連接，血管壁通透性高于正常血管，導(dǎo)致rCBF未能恢復(fù)至正常水平。

YANG等[24]分別以0、10、20、30及40 Gy對(duì)5、7、7、7、7只體質(zhì)量為180～220 g的SD大鼠進(jìn)行單次全腦照射，于其后第5天采集動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI(dynamic contrast enhanced-MRI, DCE-MRI)、體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)彌散加權(quán)成像(intravoxel incoherent motion-diffusion weighted imaging, IVIM-DWI)，發(fā)現(xiàn)大鼠的容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(volume transport constant, Ktrans)、血管外細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)(extravascular extracellular space fraction, Ve)及血漿容積分?jǐn)?shù)(plasma volume fraction, Vp)均隨輻射劑量增高而增加，灌注相關(guān)彌散系數(shù)(D*)和灌注分?jǐn)?shù)(f)亦呈類(lèi)似變化。放射性腦損傷可能與血腦屏障破壞有關(guān)[6]。利用DCE-MRI可獲得與血腦屏障功能完整性有關(guān)的定量信息，Ktrans改變可反映血腦屏障受損程度。IVIM可通過(guò)f和D*評(píng)估組織微循環(huán)變化，后者可能與血腦屏障破壞有關(guān)，有待進(jìn)一步觀(guān)察。

4 影像組學(xué)研究NPC放射性腦損傷

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者將機(jī)器學(xué)習(xí)算法用于早期診斷和預(yù)測(cè)放射性腦損傷，并開(kāi)展一系列影像組學(xué)研究。ZHANG等[3]基于皮層的比率低頻振幅(fractional amplitude of low frequency fluctuation, fALFF)分析放療后放射性腦損傷與無(wú)放射性腦損傷組NPC患者腦功能的差異，并將其作為特征納入支持向量機(jī)分類(lèi)模型，采用留一法交叉驗(yàn)證，以篩選有效特征，其預(yù)測(cè)放射性腦損傷發(fā)生的準(zhǔn)確率為80.49%，曲線(xiàn)下面積(area under the curve, AUC)為0.76，特異度為78.95%，敏感度為81.82%，表明fALFF可能作為影像學(xué)標(biāo)記物用于診斷放射性腦損傷。此外，該研究團(tuán)隊(duì)還基于多變量模式分析，以放療后0～33個(gè)月放射性腦損傷組與無(wú)放射性腦損傷組之間功能連接密度(functional connectivity density, FCD) 的差異為特征構(gòu)建模型，以預(yù)測(cè)放射性腦損傷，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用顳葉、視覺(jué)處理系統(tǒng)、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)腦區(qū)FCD能有效預(yù)測(cè)放射性腦損傷，整體準(zhǔn)確率達(dá)89.13%[25]。有學(xué)者[26]提取T1WI、T2WI和增強(qiáng)T1WI中的內(nèi)側(cè)顳葉的紋理特征，利用隨機(jī)森林算法構(gòu)建模型，用于預(yù)測(cè)放射性腦損傷的效能良好(AUC=0.83)。以上研究雖樣本量均較小，卻為后續(xù)大樣本研究構(gòu)建魯棒性和泛化能力更強(qiáng)的NPC放射性腦損傷預(yù)測(cè)模型奠定了基礎(chǔ)。

5 小結(jié)與展望

目前早期診斷NPC患者放射性腦損傷仍較困難，許多研究尚處于探索階段。sMRI和fMRI有助于評(píng)估NPC患者放療后腦實(shí)質(zhì)發(fā)生器質(zhì)性病變之前的宏觀(guān)結(jié)構(gòu)、微觀(guān)結(jié)構(gòu)、代謝及血流灌注變化，幫助理解其發(fā)病機(jī)制，對(duì)實(shí)現(xiàn)早期診斷具有重要意義。期待未來(lái)開(kāi)展包括MRI、臨床診療信息、血清生物學(xué)信息及細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄水平信息等融合多項(xiàng)多模態(tài)數(shù)據(jù)的前瞻性、大樣本、多中心、縱向研究，以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)NPC放射性腦損傷。