化鐵丹加味方治療食管癌經(jīng)驗(yàn)初探

王留晏，徐聰，趙曉麗

鄭州市第三人民醫(yī)院，鄭州 450000

中醫(yī)學(xué)將食管癌稱之為“噎膈”，為四大疑難病癥“風(fēng)、癆、臌、膈”之一［1］。我國食管癌的發(fā)病率、病理類型及腫瘤生物學(xué)行為等有城鄉(xiāng)差異較大、地區(qū)分布不均衡等特點(diǎn)［2］。晚期食管癌治療尚缺乏有效的靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物，根治術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為20%，一線治療失敗后患者的中位生存期僅為5～10個(gè)月，5年生存率僅為10%［3-4］。中醫(yī)學(xué)古代組方或許可為食管癌內(nèi)科治療研究提供新方向。筆者在10余年的臨床實(shí)踐中，根據(jù)《本草綱目》中關(guān)于威靈仙附方化鐵丹的記載，結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)，采用化鐵丹加味方治療中晚期食管癌患者療效顯著，現(xiàn)介紹如下。

1 本草考證

化鐵丹始載于《本草綱目》，為藥物威靈仙的附方，由威靈仙、楮實(shí)子兩味藥組成［5］，原方可治“腹中痞積”。古籍記載和臨床實(shí)踐顯示，化鐵丹具有抗腫瘤作用［5-6］。威靈仙味辛、咸，性溫，辛散溫通，性猛善走，既能祛風(fēng)除濕通經(jīng)絡(luò)，又能軟堅(jiān)散結(jié)消骨鯁，還能消痰逐水化痰飲，可治位于咽隘之證。威靈仙可作用于咽隘處，治療痰水、凝血、氣滯所致之實(shí)證，有行滯消痞之功，為歷代醫(yī)家所公認(rèn)。如《開寶本草》評(píng)威靈仙：“去腹內(nèi)冷氣，心膈痰水久積，癥瘕痃癖氣塊，膀胱蓄膿惡水?！保?］《藥性賦》謂其：“可推腹中新舊之滯，消胸中痰唾之痞。”［8］《本草正義》描述：“威靈仙，積濕停痰，血凝氣滯，諸實(shí)宜之?！保?］楮實(shí)子味甘性寒，可滋腎益陰、清肝明目、利尿消腫?！侗静輩R言》記楮實(shí)子：“健脾養(yǎng)腎，補(bǔ)虛勞，明目?！保?0］《藥性通考》講楮實(shí)子：“陰痿能強(qiáng)，水腫可退，充肌膚，助腰膝，益氣力，補(bǔ)虛勞，悅顏色，壯筋骨，明目。”［11］可見，楮實(shí)子作為一味補(bǔ)藥，善健脾補(bǔ)腎、清肝明目。二藥合用，一攻一補(bǔ)，一剛一柔，相得益彰，配伍巧妙，雖云“化鐵”，實(shí)乃平和之劑，并非“虎狼之藥”。原方本義治療腹中痞積，但考慮痞積之證與噎膈類似，皆由痰瘀、肝氣、積食互結(jié)于脅下、胸膈、腹中所致，導(dǎo)致胸膈、脘腹痞滿不適，膈塞不通，或胸腹隱痛，或脅下有痞塊，多伴有納差乏力、腹瀉消瘦等脾虛之癥。故考慮用化鐵丹治療。

當(dāng)代已故民間名中醫(yī)李可先生常用攻癌奪命湯聯(lián)合化鐵丹治療多種惡性腫瘤，療效顯著，在《李可腫瘤醫(yī)案》《李可老中醫(yī)急危重癥疑難病經(jīng)驗(yàn)專輯》等醫(yī)籍中均有記載［12］。張士舜教授常用威靈仙配伍活血化瘀通絡(luò)藥治療有瘀血癥狀的食管癌患者，即取其破血逐瘀之功［13］。孫桂芝教授以威靈仙為主藥，取其辛散走竄、咸能軟堅(jiān)之功，自擬芪術(shù)郁靈湯辨證治療食管癌并取得滿意療效［14］。石懷芝［15］使用瓜蔞、川楝子、威靈仙寬胸理氣止痛，以治療神志不舒、噎氣呃逆、咽喉發(fā)緊、胸脅脹痛、食欲不振之肝氣郁結(jié)型食管癌。由此可見，威靈仙被當(dāng)代名家所認(rèn)可，常作為方中君藥配伍其他藥物治療食管癌。

2 現(xiàn)代藥理學(xué)研究

現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果證實(shí)威靈仙的有效成份可通過調(diào)控細(xì)胞周期、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制促癌基因等發(fā)揮抗腫瘤作用［16］，威靈仙總皂苷、威靈仙多糖、三萜皂苷、谷甾醇等提取物均有體外抗腫瘤活性［17-20］。楮實(shí)子可通過細(xì)胞毒作用和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能發(fā)揮抗腫瘤作用，其主要有效成份楮實(shí)子總生物堿和楮實(shí)子多糖均有抗腫瘤活性［21-22］。馬純政教授［23］在分階段治療食管癌時(shí)，善用威靈仙、壁虎、三七等。李淼等［24］的研究探討了靈仙二草湯治療食管癌的臨床效果，方中重用威靈仙，結(jié)果提示靈仙二草湯可有效提高患者的生存率、改善吞咽困難癥狀。

3 病因病機(jī)認(rèn)識(shí)

噎膈有關(guān)記載始見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，“三陽結(jié)謂之膈”，提出了“膈證”的傳變規(guī)律和病機(jī)［25］；《諸病源候論》有“五噎候”和“五膈氣”的論述［26］。宋代醫(yī)家張雞峰提出“噎乃神思間病，令內(nèi)觀靜養(yǎng)，庶或可安”［27］，筆者認(rèn)為此言深中病情，噎膈一證與恚憂氣結(jié)、思慮傷脾、郁怒傷肝、肝脾不調(diào)有關(guān)，亦可由酒色過度、腎氣損傷所致，憂思過度則氣結(jié)，氣結(jié)則施化不行；酒色過度則傷陰，陰傷則精血枯涸；氣不行則噎膈病于上，精血枯涸則燥結(jié)病于下。明代張介賓提出“反胃之治，多宜益火之源以助化功，噎膈之治，多宜調(diào)養(yǎng)心脾以舒結(jié)氣”的治療大法［28］。歷代醫(yī)家對(duì)噎膈的病因病機(jī)爭議較多。譬如，三陽結(jié)臟腑歸屬？三陽熱結(jié)或是寒結(jié)？陰傷火旺或是脾傷陰盛？痰濕或是燥結(jié)［29］？欲健脾燥濕化痰恐香燥有礙于津液，欲滋陰生津養(yǎng)血恐潤劑有礙于中州。筆者認(rèn)為噎膈治療大法當(dāng)遵景岳一脈，當(dāng)以脾腎為主，脾之大絡(luò)散布于胸膈，上焦之噎責(zé)之于脾胃，宜從溫養(yǎng)，下焦之結(jié)責(zé)之于肝腎，治宜滋潤。綜上，筆者認(rèn)為究其噎膈一證，七情內(nèi)傷、酒色房勞、恣食辛辣炙煿、年老體虛可致肝、脾、腎三臟功能失調(diào)，其中肝失疏泄，氣失調(diào)達(dá)；脾失健運(yùn)，胃失通降；腎陰不足，不能濡養(yǎng)咽隘；腎陽虛餒，不能溫運(yùn)脾土；久病成瘀，遂致氣、痰、瘀交結(jié)，結(jié)于胸膈，阻于咽隘所致。因此，應(yīng)根據(jù)噎膈的病因病機(jī)及疾病轉(zhuǎn)歸特點(diǎn)，以化痰散結(jié)、行氣解郁、健脾益腎為主要治療方法。

4 辨證論治

化鐵丹加味方以化鐵丹原方所記載的威靈仙和楮實(shí)子為基礎(chǔ)藥物、加味變化而成，具有化痰散結(jié)、行氣解郁、健脾補(bǔ)腎等功效，臨證加減辨治食管癌療效顯著［5］?；A(chǔ)方：威靈仙30g、楮實(shí)子30g、醋郁金15g、赤芍15g、仙鶴草30g、砂仁12g、石見穿30g、升麻9g、旋覆花12g、炙甘草適量。

方中威靈仙、楮實(shí)子共為君藥。其中威靈仙辛散溫通、軟堅(jiān)散結(jié)、克毒攻癌，有“斬關(guān)奪門”之功。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，威靈仙的活性成份可影響腫瘤、神經(jīng)傳導(dǎo)、炎癥、內(nèi)分泌等相關(guān)信號(hào)通路［30］。楮實(shí)子甘寒，具有滋腎養(yǎng)肝、充肌膚、補(bǔ)虛勞、強(qiáng)筋骨、匡扶正氣等功效，一可防威靈仙辛散傷正，二可助后天滋養(yǎng)肝腎。研究發(fā)現(xiàn)［31］，楮實(shí)子可改善學(xué)習(xí)記憶能力、增強(qiáng)免疫力和抗氧化，可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的增殖、活化RAW264.7細(xì)胞、上調(diào)腫瘤壞死 因 子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的表達(dá)水平。二者合用，一溫一寒，一攻一補(bǔ)，剛?cè)嵯酀?jì)，標(biāo)本兼治，虛實(shí)兩顧。

方中石見穿、仙鶴草為臣藥。石見穿化痰散結(jié)、活血化瘀，為抗腫瘤之良藥。石見穿的主要活性成份石見穿多糖可作用于Wnt/β-catenin信號(hào)通路，抑制OS MG63細(xì)胞增殖，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲［32］。仙鶴草是治療虛勞的良藥，可補(bǔ)虛收斂、克毒攻癌，臨證治療噎膈反胃療效顯著?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，仙鶴草所含的多種活性成份（如棕櫚酸、反式角鯊烯和α-亞麻酸等）可抑制人肝癌細(xì)胞HepG2的增殖并促進(jìn)其凋亡［33］。仙鶴草提取物均質(zhì)多糖能夠誘導(dǎo)人骨肉瘤U-2 OS細(xì)胞凋亡［34］。在前列腺癌實(shí)體移植瘤動(dòng)物模型中，仙鶴草注射液可使腫瘤組織壞死，并可見大量炎癥細(xì)胞浸潤［35］。此外，仙鶴草在免疫調(diào)節(jié)中也發(fā)揮著重要作用。石見穿可助威靈仙軟堅(jiān)散結(jié)，仙鶴草可助楮實(shí)子補(bǔ)虛調(diào)肝腎。醋郁金、赤芍為臣藥，醋郁金疏肝解郁，有活血化瘀之功。JUN基因可參與細(xì)胞的增殖、凋亡、遷移等生物學(xué)行為［36-37］，并可通過調(diào)控血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），進(jìn)而促進(jìn)腫瘤血管生成［38-40］。研究表明［41］，郁金可通過影響JUN基因的表達(dá)來發(fā)揮抗腫瘤作用。赤芍功善涼血活血，現(xiàn)代藥理學(xué)研究也證實(shí)其中所含的芍藥苷和黃芩苷可抑制腫瘤，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡［42］。升麻、旋覆花亦為臣藥。旋覆花可降氣化痰，降逆止嘔，少佐升麻可奏“欲降先升”之功，二者合用一升一降，可升舉脾之清陽，降逆胃之濁陰，平復(fù)中焦氣機(jī)。砂仁為佐藥，可芳香醒脾、行氣和中、顧護(hù)中州。炙甘草為使藥，可調(diào)和諸藥使其各歸其道?？v觀本方，藥簡力宏，攻補(bǔ)兼施，權(quán)衡得當(dāng)，共奏化痰散結(jié)、行氣解郁之功，臨證辨證得當(dāng)，適當(dāng)加減變化，可獲殊效。

臨證加減變化：若患者吞咽困難，加急性子、蜈蚣以破血軟堅(jiān)、攻毒散結(jié)；胸背部疼痛，加瓜蔞、枳實(shí)以寬胸散結(jié)、行氣消痞；大便干結(jié)，加肉蓯蓉、郁李仁以潤腸通便；嘔吐痰涎，加干姜、竹茹、清半夏以降逆化痰、和胃止嘔；食欲不振，加炒山楂、雞內(nèi)金以健胃消食；腹脹，加佛手、厚樸、枳殼以行氣消脹；肝氣郁結(jié)，加醋柴胡、醋香附、川楝子以疏肝理氣解郁；骨轉(zhuǎn)移疼痛，加骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂、徐長卿以強(qiáng)筋壯骨、療傷止痛；貧血，加雞血藤、阿膠、當(dāng)歸以養(yǎng)血補(bǔ)血；放射性食管炎，加生地、玄參、玉竹以清熱涼血、養(yǎng)陰生津。

5 驗(yàn)案舉隅

患者，女，67歲。初診：2020年7月11日。主訴：進(jìn)行性吞咽困難3月余，確診食管中下段中-低分化鱗狀細(xì)胞癌1月余?；颊哂?個(gè)月前因氣惱后出現(xiàn)進(jìn)行性吞咽困難，并伴有進(jìn)行性消瘦、納差乏力、間斷性上腹部疼痛伴嘔吐?；颊哂?020年6月10日在外院行胃鏡檢查，結(jié)果提示：距門齒35～47cm可見新生物環(huán)食管2/3，內(nèi)鏡不能通過?；铙w組織檢查提示：食管中下段中-低分化鱗狀細(xì)胞癌。胸腹部增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)（computer tomography，CT）提示：縱隔及左側(cè)鎖骨上、肝胃間隙多發(fā)異常淋巴結(jié)，考慮為食管中下段鱗狀細(xì)胞癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。由于患者腫瘤分期較晚，無手術(shù)根治指征，且懼怕放化療，遂回當(dāng)?shù)亟邮莒o脈營養(yǎng)等保守治療。患者因2天前出現(xiàn)進(jìn)食后嘔吐加重（嘔吐物為白色痰涎）且腹痛加重等癥狀，于本院門診就診，診斷為“食管鱗狀細(xì)胞癌多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移”并收治入院。入院以來，患者的意識(shí)清，精神差，間斷嘔吐白色痰涎，進(jìn)食哽噎明顯，上腹部疼痛，納差乏力，偶有胸背部疼痛，大便干結(jié)，3～4天大便一次，小便正常。中醫(yī)四診：形體瘦弱，面色萎黃，舌淡胖，苔白膩，脈沉細(xì)滑。個(gè)人史：既往體健，否認(rèn)高血壓、冠心病等病史，否認(rèn)結(jié)核、肝炎等傳染病病史，無煙酒等不良嗜好。

西醫(yī)診斷為食管中下段鱗狀細(xì)胞癌伴縱隔、鎖骨上、腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移Ⅳ期。中醫(yī)診斷為噎膈，辨證為脾腎虧虛、痰瘀互結(jié)，治以化痰散結(jié)、行氣開郁為主，予以化鐵丹加味方進(jìn)行治療。處方：威靈仙30g、楮實(shí)子30g、清半夏12g、生姜15g、陳皮12g、醋郁金15g、赤芍15g、仙鶴草30g、砂仁12g、石見穿30g、升麻9g、旋覆花 12g、炙甘草適量。7劑，少水濃煎服400ml，少量多次頻服，每日1劑。

二診：患者于2020年7月19日再次就診，訴嘔吐、腹痛癥狀較前明顯緩解，吞咽困難無改善，流質(zhì)飲食，大小便正常。舌淡苔白膩，脈沉滑。原方改生姜為干姜15g，加急性子30g、蜈蚣2尾。10劑，煎服法同前。

三診：2020年7月30日，患者訴吞咽困難、納差乏力癥狀較前明顯緩解，偶有進(jìn)食后嘔吐痰涎，胸背部刺痛不適，大便秘結(jié)，小便正常。舌淡苔薄白，脈沉滑。原方減干姜、砂仁，加姜竹茹15g、火麻仁30g、全瓜蔞15g。10劑，煎服法同前。

四診：2020年8月12日，患者精神、氣色較前明顯改善，進(jìn)食哽咽感較前明顯減輕，嘔吐痰涎癥狀消失，可進(jìn)食面條、米粥等，體重較前增加2kg，胸背部疼痛及便秘癥狀好轉(zhuǎn)，大小便正常。舌質(zhì)淡，苔白滑，脈沉細(xì)。原方去火麻仁、全瓜蔞。14劑，煎服法同前。

五診：2020年8月30日，患者訴輕度疲乏，不影響家務(wù)勞作，進(jìn)食同前。舌質(zhì)淡，苔白滑，脈沉細(xì)。繼續(xù)原方14劑以鞏固療效。

患者繼續(xù)服用中藥湯劑，間斷鞏固維持治療至今，期間患者就診于消化道腫瘤多學(xué)科診療門診，醫(yī)生建議中西醫(yī)結(jié)合治療，加行局部放療?；颊呒凹覍倬芙^，后間斷口服替吉奧膠囊（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080802，規(guī)格20mg）40mg/次，bid，d1～14，q21d。持續(xù)服藥后隨訪，目前患者一般狀況尚可，生活質(zhì)量較好。

6 按語

本醫(yī)案中患者為老年女性，體質(zhì)素虛，郁怒傷肝，肝脾不調(diào)，痰濁內(nèi)生，久而成瘀，痰瘀互結(jié)于食道，痰氣搏結(jié)，痰因氣阻，遂致吞咽困難，脾胃不和，胃氣上逆而致嘔吐痰涎，痰飲和瘀血結(jié)于胸膈而致胸背部疼痛?；颊吣昀象w弱，素體脾腎虧虛，故而出現(xiàn)痰瘀互結(jié)，痰氣阻膈于食道，一診治宜化痰散結(jié)、行氣解郁，予以化鐵丹加味方加清半夏、陳皮、生姜以降氣化痰、止嘔。二診患者嘔吐、腹痛較前緩解，吞咽困難明顯，舌淡苔白膩，脈沉滑，為寒濕困脾之象。原方改生姜為干姜，加急性子、蜈蚣，二者其性急速，可軟堅(jiān)通竅、攻毒散結(jié)。三診患者進(jìn)食噎塞不通癥狀明顯緩解，大便秘結(jié)，為痰瘀內(nèi)結(jié)、化火傷陰、津液枯槁、大腸失于濡養(yǎng)、傳導(dǎo)失職所致。原方去干姜、砂仁辛燥之品，加姜竹茹、火麻仁、全瓜蔞等降氣化痰、潤腸通便。四診患者一般狀況較前明顯改善，為氣順痰消、脾胃健運(yùn)之候，繼續(xù)原方鞏固治療?；颊哂谥委熎陂g接受中西醫(yī)結(jié)合治療，口服單藥替吉奧膠囊全身化療，未行局部放射治療，至2022年8月10日已獲長期生存2年余。食管癌中醫(yī)辨證無外乎痰、瘀、虛三字，且患者多為老年人群，治當(dāng)緩圖，不宜峻攻；藥須平和，以便久服，而化鐵丹堪稱比較理想的方劑。筆者結(jié)合10余年臨證經(jīng)驗(yàn)，運(yùn)用化鐵丹為基礎(chǔ)方加味辨證治療中晚期食管癌，療效理想。局部進(jìn)展期或晚期食管癌患者生存時(shí)間短，且生活質(zhì)量較差，常合并營養(yǎng)障礙、慢性癌性疼痛等，可利用中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢互補(bǔ)，減輕放化療后的不良反應(yīng)，提高放化療的耐受程度，并改善患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。