非酒精性脂肪肝的繼發(fā)因素及診斷

王曉琳 謝青

近年來，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)已成為全世界慢性肝病的首要病因，在成年人群中全球流行率高達(dá)25%。肥胖、糖尿病、代謝綜合征等是造成NAFLD最常見的因素。2015年美國的數(shù)據(jù)顯示NAFLD導(dǎo)致的全因死亡率、肝臟相關(guān)的死亡率和糖尿病相關(guān)的死亡率分別為8%、36%和38%。目前歐洲和美國二大國際肝病協(xié)會診斷NAFLD之前都需要排除引起肝內(nèi)脂肪沉積的繼發(fā)因素或可能的原因包括過多的酒精攝入。2020年，國際專家小組提出將NAFLD更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)，強(qiáng)調(diào)了NAFLD的代謝紊亂基礎(chǔ)[1]。然而在臨床工作中，很多NAFLD的患者并無肥胖、糖尿病、代謝綜合征等危險因素。例如，在亞洲，非肥胖NAFLD的患病率高達(dá)19%[2]。一方面，相對于MAFLD，繼發(fā)性脂肪肝在臨床并不常見，易于忽略。對這些無明顯代謝紊亂因素的NAFLD患者病因的分析是臨床工作的一大挑戰(zhàn)。另一方面，由于部分繼發(fā)性脂肪肝可通過針對性的治療而得以改善，因此對繼發(fā)性脂肪肝的識別和診斷極為重要。本文綜述了繼發(fā)性NAFLD的常見因素，包括一系列病理生理因素和疾病狀態(tài)，例如丙型肝炎病毒感染(hepatitis C，HCV)相關(guān)的脂肪肝、腸道功能紊亂相關(guān)的脂肪肝等，為臨床上NAFLD患者的病因評估提供診療思路。

一、導(dǎo)致脂肪肝的繼發(fā)因素

(一)遺傳性疾病 一系列遺傳性疾病與脂肪肝的發(fā)生相關(guān)，包括脂代謝異常遺傳病(先天性脂肪營養(yǎng)不良 ，無β脂蛋白血癥(abetalipoproteinaemia, ABL), 家族性低β脂蛋白血癥 (familial hypobetalipoproteinaemia, FHBL)，家族性混合型高脂血癥(familial combined hyperlipidemia， FCHL)等。

ABL是一種罕見的常染色體隱形遺傳疾病。由于MTTP基因變異，造成乳糜微粒以及VLDL組裝和分泌障礙，使得甘油三酯聚集在肝細(xì)胞內(nèi)造成脂肪肝。與ABL類似，F(xiàn)HBL是以低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)和載脂蛋白水平減低為特征的常染色體隱性遺傳病。由于APOB100基因的突變造成肝臟無法合成VLDL，從而導(dǎo)致甘油三酯在肝臟的聚集以及肝細(xì)胞脂肪變性。FCHL是常染色體顯性遺傳病。由于apoB的生成過多導(dǎo)致肝臟合成過多的VLDL，造成肝臟脂肪以及血清脂肪水平的升高。大約50%-75%的FCHL患者具有脂肪肝。

糖原累積癥 (Glycogen storage disease, GSD)是由于先天性酶缺陷所致糖原合成和分解紊亂，從而引起肝臟腫大、低血糖、生長發(fā)育遲緩、高乳酸血癥等臨床表現(xiàn)。GSD的患者由于肝臟脂肪酸合成增加而易于發(fā)生肝臟脂肪沉積。

脂質(zhì)營養(yǎng)不良以機(jī)體脂肪分布異?；蛉鄙贋樘卣?。臨床表現(xiàn)包括嚴(yán)重的脂肪組織減少、胰島素抵抗、糖尿病、高胰島素血癥、高脂血癥以及NAFLD[3]。在HIV治療中如使用高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法可引起獲得性脂質(zhì)營養(yǎng)不良[4]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織的分布異常和脂肪組織減少可促進(jìn)脂肪肝的發(fā)生發(fā)展，這可能是部分非肥胖NAFLD患者潛在的發(fā)病機(jī)制。

Wilson’s病是由于銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶ATP7B基因突變，造成銅無法通過膽道排泄而沉積在肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)等多種組織中。在肝臟，過多的銅引起線粒體氧化損傷及功能障礙，造成脂肪酸氧化減少，從而促進(jìn)脂肪肝發(fā)生[5]。

此外，近年來研究發(fā)現(xiàn)一系列的基因變異與脂肪肝易感性以及脂肪性肝炎、脂肪肝相關(guān)肝纖維化、肝硬化以及肝細(xì)胞癌密切相關(guān)，包括PNPLA3 (patatin like phospholipase domain containing 3), TM6SF2 (transmembrane 6 superfamily member 2), MBOAT7(membrane-bound O-acyltransferase domain-containing-7), GCKR (glucokinase regulatory protein), HSD17B13 (hydroxysteroid 17-beta dehydrogenase-13) 以及MARC1 (mitochondrial amidoxime reducing component-1)等[6]。

PNPLA3與脂肪肝的發(fā)生和發(fā)展的關(guān)系已經(jīng)在多項(xiàng)研究中被證實(shí)。PNPLA3 I148M突變與NAFLD NAS評分、肝臟炎癥以及肝臟纖維化正相關(guān)，并且是NAFLD患者發(fā)生HCC的危險因素[7]。近期的動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，反義寡核苷酸(ASOs)或小發(fā)夾RNA介導(dǎo)的PNPLA3基因沉默可減少肝臟脂質(zhì)沉積，減輕肝臟炎癥和纖維化[8]。針對PNPLA3進(jìn)行藥物靶點(diǎn)研發(fā)可能會成為部分NAFLD患者的有效治療手段。

TM6SF2是另一個與NAFLD易感性相關(guān)的重要基因位點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，TM6SF2 rs58542926 C/T基因變異，由于抑制了甘油三脂的分泌，促進(jìn)了肝臟的脂質(zhì)沉積，從而促進(jìn)NAFLD的發(fā)生[9]。此外，TM6SF2與NAFLD的組織學(xué)嚴(yán)重程度及脂肪肝相關(guān)纖維化的進(jìn)展密切相關(guān)[10]。

(二)藥物相關(guān)脂肪肝 部分藥物在代謝過程中可產(chǎn)生類似于NAFLD的病理生理過程，促進(jìn)脂肪肝的發(fā)生[11]。藥物誘導(dǎo)的NAFLD流行率各不相同，據(jù)估計，大約有2%的NAFLD病例是由于藥物毒性所致。引起脂肪變性和脂肪性肝炎的常見藥物包括他莫昔芬、甲氨蝶呤、糖皮質(zhì)激素、胺碘酮、伊立替康、丙戊酸、四環(huán)素、阿司匹林和不同的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物等[6]。這些藥物可以引起脂肪性肝炎或加重已存在的原發(fā)性NAFLD。他莫昔芬是雌激素受體抑制劑，常應(yīng)用于乳腺癌的術(shù)后治療，近40%的患者使用他莫昔芬后兩年內(nèi)發(fā)生脂肪肝。據(jù)報道，應(yīng)用他莫昔芬的患者脂肪肝的患病風(fēng)險是健康人群的2～3倍[12]。與沒有新輔助化療相比，在肝結(jié)直腸轉(zhuǎn)移切除前使用化療藥物伊立替康治療增加了脂肪性肝炎的風(fēng)險。甲氨蝶呤是免疫抑制藥物，常用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他風(fēng)濕免疫性疾病。研究證實(shí)，甲氨蝶呤促進(jìn)肝細(xì)胞脂肪沉積、肝細(xì)胞氣球樣變、促進(jìn)炎癥以及纖維化[13]。高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(highly active antiretroviral therapy，HAART)被用于治療HIV感染，大約有40%～50%的應(yīng)用HAART治療的患者出現(xiàn)脂質(zhì)營養(yǎng)不良，導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)生[4]。糖皮質(zhì)激素通過以抑制脂肪酸氧化以及促進(jìn)脂肪酸合成，可促進(jìn)脂肪肝的發(fā)生。同時，糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的胰島素抵抗、高胰島素血癥、糖脂代謝紊亂，脂肪組織分解增加等因素促進(jìn)了脂肪肝的發(fā)生、發(fā)展。

一系列環(huán)境毒物及化學(xué)物質(zhì)亦可引起肝臟脂肪沉積，研究發(fā)現(xiàn)，土壤中的重金屬，日常所用殺蟲劑、殺菌劑及干洗劑等。其作用機(jī)制包括破壞機(jī)體內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)、干擾內(nèi)分泌激素的功能、改變肝細(xì)胞因子的分泌、干擾核受體的代謝調(diào)控功能等[14]。

(三)腸道相關(guān)脂肪肝 營養(yǎng)不良、腸道通透性增加、小腸細(xì)菌過度生長、腸道菌群失調(diào)以及腸外營養(yǎng)等腸道疾病促進(jìn)脂肪肝的發(fā)生。例如，乳糜瀉 (Celiac disease, CD)的患者在診斷CD一年內(nèi)發(fā)生脂肪肝的風(fēng)險為健康人群的13倍[15]。慢性營養(yǎng)吸收不良、腸道屏障破壞、低血清膽堿水平以及腸道細(xì)菌多樣性的降低，均促進(jìn)了脂肪肝的發(fā)生、發(fā)展。神經(jīng)性厭食及嚴(yán)重的營養(yǎng)不良亦可導(dǎo)致脂肪肝。兒童嚴(yán)重的營養(yǎng)不良可造成低蛋白血癥以及脂肪肝的發(fā)生，其可能與肝臟過氧化物酶體以及線粒體功能紊亂相關(guān)。

減肥手術(shù)如胃束帶術(shù)、袖狀胃切除術(shù)、Roux-en-Y胃旁路術(shù)等可有效減輕體重并改善大多數(shù)肥胖患者的脂肪肝[16]。但少數(shù)病例報道發(fā)現(xiàn)減肥術(shù)后出現(xiàn)肝功能異常以及脂肪肝加重。其原因可能是由于在肥胖患者，快速的脂肪動員增加肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激水平從而引起及加重脂肪肝及肝臟炎癥。

大約37%的胰腺切除術(shù)后患者可發(fā)生脂肪肝，術(shù)后營養(yǎng)吸收異常以及營養(yǎng)不良狀態(tài)可能是這些患者發(fā)生脂肪肝的主要原因，適當(dāng)?shù)囊让秆a(bǔ)充治療可改善此類患者的脂肪肝[17]。此外，短腸綜合征，放射性腸炎等因營養(yǎng)吸收障礙而需要靜脈營養(yǎng)補(bǔ)充，亦可導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)生。

(四)內(nèi)分泌紊亂(除外代謝綜合征/糖尿病) 內(nèi)分泌紊亂例如垂體機(jī)能減退、生長激素缺乏以及性激素代謝紊亂等都可促進(jìn)脂肪肝的發(fā)生。有研究報道，下丘腦/垂體機(jī)能減退的患者，存在中心性肥胖、胰島素抵抗以及NAFLD等類似于代謝綜合征的臨床表現(xiàn)。生長激素缺乏患者通常伴隨有脂肪肝、肝功能異常以及高脂血癥，而生長激素替代治療可顯著降低血清ALT、AST以及GGT水平以及改善肝臟脂肪沉積、炎癥和纖維化。

女性雌激素缺乏以及雄激素過多均可引起代謝紊亂，促進(jìn)脂肪肝的發(fā)生。女性絕經(jīng)期后NAFLD的患病率顯著高于絕經(jīng)期前，其機(jī)制可能是缺乏雌激素的保護(hù)作用有關(guān)。多囊卵巢綜合征(PCOS)與胰島素抵抗及代謝綜合征密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者發(fā)生NAFLD的風(fēng)險為健康人群的2.5倍左右，高雄激素血癥以及肥胖是促進(jìn)PCOS相關(guān)NAFLD發(fā)生的主要危險因素。

多數(shù)研究認(rèn)為，甲狀腺機(jī)能減退通常伴隨著肥胖、高脂血癥、胰島素抵抗以及NAFLD 的發(fā)生，但這一觀點(diǎn)仍有爭論[18]。臨床試驗(yàn)提示，甲狀腺受體激動劑可能成為脂肪肝的新的有效手段。例如，最近的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用肝臟選擇性的甲狀腺激素受體β 激動劑resmetirom可減少60% NAFLD患者的肝臟脂肪含量，且56% NAFLD患者的NAS評分降低了2分以上[19]。甲狀腺激素受體激動劑的應(yīng)用為NAFLD的治療提供了新的思路。

(五)丙型肝炎病毒(hepatitis C，HCV)相關(guān)脂肪肝 HCV，特別是基因3型HCV病毒感染與脂肪肝密切相關(guān)。脂質(zhì)對HCV病毒復(fù)制、組裝以及血液循環(huán)至關(guān)重要。 HCV感染可通過多種途徑干擾脂代謝，包括抑制VLDL分泌，促進(jìn)脂質(zhì)合成以及抑制脂質(zhì)氧化。據(jù)報道，慢性丙型病毒性肝炎中脂肪肝的患病率約為40%～80%。在基因3型慢性丙型病毒性肝炎患者，脂肪肝的嚴(yán)重程度與病毒載量呈正相關(guān)并且抗病毒治療后脂肪肝可明顯改善[20]。

二、 繼發(fā)性脂肪肝的診斷

在臨床工作中，大多數(shù)NAFLD伴隨著糖脂代謝紊亂以及代謝綜合征。對NAFLD的診斷，所有人應(yīng)排除繼發(fā)性脂肪肝的常見因素。特別是當(dāng)患者無明顯代謝綜合征表現(xiàn)時，應(yīng)考慮其他導(dǎo)致的繼發(fā)性NAFLD(圖1)[6]。通過詳細(xì)的病史詢問及體格檢查，可排查是否存在營養(yǎng)或腸道相關(guān)以及藥物或環(huán)境毒物相關(guān)的繼發(fā)性脂肪肝。女性需檢查有無PCOS的癥狀及體征。常規(guī)篩查抗HCV抗體、血清銅、血清TSH水平等指標(biāo)易于鑒別NAFLD繼發(fā)因素的鑒別。由腫瘤、腦弓形體病或其他感染引起的垂體功能減退也是導(dǎo)致繼發(fā)性NAFLD的罕見原因。對無明確病因的患者可進(jìn)行基因檢測，明確有無NAFLD易感性基因突變以及先天性遺傳性疾病。肥胖兒童中NAFLD的流行率已上升至28%，除了超重和肥胖兒童，瘦兒童也應(yīng)排除NAFLD的繼發(fā)原因。18%的NAFLD肥胖兒童中有繼發(fā)原因，因此，NAFLD患者體質(zhì)量減輕后肝酶仍未正常的兒童，仍須排除繼發(fā)因素。非常瘦的兒童應(yīng)檢查脂營養(yǎng)不良。腹部超聲檢查以排除解剖學(xué)異常，并及時發(fā)現(xiàn)門脈高壓。也可以考慮肝臟活檢以助于診斷。

ABL：無β脂蛋白血癥； FH：家族性高脂蛋白血癥；FHBL：家族性低β脂蛋白血癥；GSD：糖原累積癥； HCC：肝細(xì)胞肝癌；HDL：高密度脂蛋白； LAL：溶酶體酸性脂肪酶； LAL-D：溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥； LDL：低密度脂蛋白；Lpa：脂蛋白a；TG：甘油三酯； TSH：促甲狀腺激素。

三、 治療

目前國際上尚無藥物批準(zhǔn)用于NAFLD的治療，而部分繼發(fā)性NAFLD在正確甄別病因后可給予針對性的治療(表1)[6]，阻止疾病進(jìn)展并改善NAFLD/NASH。因此，在臨床工作中，正確識別繼發(fā)性NAFLD的病因?qū)AFLD的治療具有重大意義。

表1 繼發(fā)性NAFLD治療策略

四、總結(jié)及展望

大多數(shù)NAFLD是由營養(yǎng)過剩引起的代謝綜合征的一個組成部分。如果在臨床評估中沒有代謝綜合征的癥狀和跡象，應(yīng)考慮是否存在NAFLD的繼發(fā)因素，包括藥物治療和環(huán)境暴露到內(nèi)分泌激素失調(diào)以及先天性代謝缺陷，特別是在瘦患者和兒童患者中。盡早識別NAFLD的病因有助于早期干預(yù)改善預(yù)后。如果沒有針對性治療措施，通過分析已知遺傳風(fēng)險因子(PNPLA3、TM6SF2、GCKR、MBOAT7、HFE、A1AT；保護(hù)性：HSD17B13、MARC1)從而調(diào)整隨訪監(jiān)測頻率。未來將會開發(fā)更多針對性的治療繼發(fā)性NAFLD的治療藥物用于臨床。