肝移植術(shù)后新發(fā)非酒精性脂肪肝的危險因素

馮丹妮 張達(dá)利 賀希 張曉峰 牛曉峰 李志杰 李麗昕 劉佳 莊云龍 劉振文 王洪波

肝移植術(shù)后非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease NAFLD)分為新發(fā)和復(fù)發(fā)。在中國，因脂肪性肝炎肝硬化行肝移植的患者較少，多數(shù)為乙型肝炎肝硬化行肝移植，因此復(fù)發(fā)型NAFLD較少。文獻(xiàn)報道，肝移植術(shù)后新發(fā)NAFLD者為14.7%～52%[1-3]，其危險因素可能為高體重指數(shù)(Body mass index BMI)、應(yīng)用他克莫司、高血壓病、糖尿病等。歐美國家因酒精性肝硬化行肝移植的患者中，新發(fā)脂肪肝的發(fā)病率為37%，高于其他病因行肝移植的人群[1]。在亞洲人群體重指數(shù)較低的情況下(亞種人群BMI≥23 kg/m2認(rèn)為肥胖，西方人種BMI≥25 kg/m2為肥胖)[4]，肝移植術(shù)前酒精性肝硬化是否是肝移植術(shù)后新發(fā)NAFLD的危險因素尚不清楚。本研究分析肝移植術(shù)前酒精性肝硬化是否是術(shù)后新發(fā)NAFLD的危險因素。

資料與方法

一、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

回顧性分析解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心行肝移植患者的臨床資料。本研究中肝移植供體來源均為器官捐獻(xiàn)，手術(shù)采用經(jīng)典原位肝移植。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～70歲行肝臟移植術(shù)患者；②肝移植術(shù)后時間>1年；③隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝臟及其他系統(tǒng)腫瘤；②二次或多次肝移植的患者；③肝移植術(shù)后飲酒的患者。

肝移植術(shù)前酒精性肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)：大量飲酒史>5年，男性每天酒精攝入量>40 g/d，女性>20 g/d，肝功能異常，腹部影像學(xué)提示肝硬化，排除其他肝臟疾病引起的肝硬化，符合酒精性肝炎肝硬化診斷。診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《酒精性肝病防治指南(2018年更新版)》[5]。新發(fā)NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：①肝移植術(shù)前無脂肪性肝硬化；②肝移植術(shù)后出現(xiàn)肝臟脂肪病變；③排除其他病因引起的肝臟脂肪病變。

二、病例來源和研究方法

納入2015年5月至2019年5月解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心行肝移植患者136例，按照新發(fā)NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)，篩查新發(fā)NAFLD患者15例，非NAFLD患者121例。收集肝移植術(shù)后1年時患者年齡、性別、體質(zhì)量、ALT、AST、總膽紅素、堿性磷酸酶、GGT、血糖、總膽固醇、三酰甘油、是否肝臟脂肪變、肝動脈阻力指數(shù)(resistance index RI)。肝臟脂肪病變均經(jīng)彩超檢查作出判斷。記錄肝移植術(shù)前肝移植指征、BMI、有無高血壓病史及2型糖尿病病史。

肝移植術(shù)后初期患者應(yīng)用他克莫司、嗎替麥考酚酯分散片、甲潑尼龍聯(lián)合抗排異治療。所有患者在肝移植術(shù)后3月內(nèi)減停激素。肝移植術(shù)后1年時患者均應(yīng)用他克莫司聯(lián)合嗎替麥考酚酯分散片抗排異治療。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析應(yīng)用SPSS25。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗。非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以M(P25，P75)表示，組間比較Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)(%)表示，組間比較應(yīng)用χ2檢驗。采用多因素logistic回歸分析酒精性肝硬化的肝移植對術(shù)后新發(fā)NAFLD的影響。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、肝移植術(shù)后新發(fā)NAFLD與無NAFLD患者臨床資料比較

肝移植術(shù)后新發(fā)NAFLD患者與無NAFLD患者比較，除ALT差異有統(tǒng)計學(xué)意義外，其他指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

肝移植術(shù)后新發(fā)NAFLD患者多見于肝移植術(shù)前體重指數(shù)高、酒精性肝硬化和有高血壓病史的患者。見表1。

表1 肝移植術(shù)后新發(fā)NAFLD與無NAFLD患者臨床特征比較

二、logistic回歸分析術(shù)后新發(fā)NAFLD的危險因素

以肝移植術(shù)后是否新發(fā)NAFLD為因變量(新發(fā)NAFLD為1，無NAFLD為0)，自變量為肝移植術(shù)前BMI、術(shù)前是否有酒精性肝硬化病史，術(shù)前是否有高血壓病史、術(shù)后1年時新發(fā)NAFLD組與無NAFLD組比較P<0.05的臨床指標(biāo)，如ALT水平進(jìn)行逐步logistic回歸分析，結(jié)果術(shù)前酒精性肝硬化和術(shù)前BMI是術(shù)后發(fā)生NAFLD的危險因素，見表2。

表2 逐步logistic回歸分析術(shù)后新發(fā)NAFLD的危險因素

討 論

本研究結(jié)果顯示，肝移植術(shù)1年后新發(fā)NAFLD者為11.03%，在調(diào)整肝移植術(shù)后時間、免疫抑制劑應(yīng)用等混雜因素后，酒精性肝硬化和BMI是術(shù)后新發(fā)NAFLD的危險因素。肝移植術(shù)后新發(fā)NAFLD患者比較非NAFLD患者有較高的ALT水平，較高的血糖血脂水平和較低的肝動脈阻力指數(shù)。

酒精性肝硬化是肝移植術(shù)后新發(fā)NAFLD的危險因素，可能與患者的一些特征有關(guān)系。一是酒精性肝硬化患者通常具有基因易感性。幾項大型全基因組關(guān)聯(lián)研究提示，馬鈴薯糖蛋白樣磷脂酶結(jié)構(gòu)域蛋白3 (PNPLA3)、跨膜6超家族成員2(TM6SF2)和膜結(jié)合的O-?；D(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域蛋白7 (MBOAT7)的表達(dá)是酒精性肝病發(fā)生和發(fā)展的危險因素，而這些基因的突變與脂肪肝的發(fā)病密切相關(guān)[7,8]。二是長期大量酒精攝入導(dǎo)致活性氧(reactive oxygen species ROS)產(chǎn)生過多, 從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激。ROS可直接與DNA結(jié)合并損傷DNA，或?qū)е轮|(zhì)過氧化，產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，如丙二醛 (malonaldehyde, MDA)和4-羥基壬烯酸(4-hydroxynonenal,HNE)[9]。過氧化物酶體增殖物激活受體-α(PPARα)可以促進(jìn)脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物降解代謝，可以通過上調(diào)腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1(ABCA1)編碼基因的表達(dá)，促進(jìn)膽固醇的逆向代謝。但酒精可以使PPARα失活，從而下調(diào)許多與游離脂肪酸運輸和氧化有關(guān)的基因表達(dá)[10-12]。

肝移植術(shù)后新發(fā)NAFLD患者有較高的ALT水平，與脂肪肝患者可能伴有肝臟炎癥損傷，從而伴有轉(zhuǎn)氨酶升高有關(guān)。本研究中，新發(fā)NAFLD患者比非NAFLD患者有較高的血糖血脂水平，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮可能與病例數(shù)較少有關(guān)。通常NAFLD多伴有高血糖、高血脂，因此脂肪性肝病又稱為代謝障礙相關(guān)性脂肪性肝病(metabolic dysfunction associated fatty liver disease，MAFLD)[13-15]。本研究中大部分患者沒有檢測糖化血紅蛋白、CRP、腰圍等指標(biāo)，因此未能準(zhǔn)確評估是否存在MAFLD，在后續(xù)的研究中可完善相關(guān)檢測進(jìn)一步評估MAFLD的發(fā)病率。

本研究中，肝移植術(shù)后1年NAFLD的發(fā)病率低于歐美文獻(xiàn)報道，考慮可能與以下原因有關(guān)：①本研究評定有無脂肪病變的是彩超檢查，而國外多為病理檢查，超聲對脂肪肝的檢出率較低，脂肪病變大于25%的患者才能檢出[16]，而病理標(biāo)本脂肪病變大于5%即可診斷；②可能與亞洲人群BMI相對較低，乙型肝炎肝移植患者較多有關(guān)。而國外丙型肝炎肝硬化、酒精性肝病患者較多，因此國內(nèi)脂肪肝的發(fā)病率較低。