CTP-MELD評(píng)分聯(lián)合血清M30和M65預(yù)測(cè)乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭短期預(yù)后的價(jià)值

崔大廣 肖玲燕 劉永福 史東陽(yáng) 楊凱 鄭以山

慢加急性肝衰竭(ACLF)是臨床常見(jiàn)嚴(yán)重肝病，我國(guó)ACLF多與HBV感染有關(guān)，且無(wú)論是否出現(xiàn)肝硬化，HBV-ACLF的短期病死率均較非乙型肝炎肝硬化ACLF患者明顯升高[1]。目前，臨床多依靠各種評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估ACLF患者的病情，如肝功能Child-Turcotte-Pugh 分級(jí)評(píng)分(CTP)、終末期肝病模型(MELD)等[2]。細(xì)胞角蛋白18(CK18)是肝細(xì)胞重要骨架纖維蛋白之一，其完整性可溶蛋白M65及裂解片段M30水平能夠反映CK-18表達(dá)與釋放水平，故可敏感地反映肝細(xì)胞凋亡、壞死情況[3]。本研究嘗試采用CTP-MELD評(píng)分聯(lián)合血清M30和M65預(yù)測(cè)HBV-ACLF的短期預(yù)后，為HBV-ACLF的早期診療與預(yù)后判斷提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取選擇2017年1月至2020年1月在南京市第二醫(yī)院初次接受治療的HBV-ACLF患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[4]中對(duì)ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②ACLF病因?yàn)镠BV感染，符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；③入組前未接受核苷類(lèi)似物、干擾素、免疫抑制劑等治療；④年齡18～60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他病毒感染的ACLF患者；②藥物性、酒精性、自身免疫性等其他因素所致ACLF者；③合并急性或慢性腎衰竭、慢性心肺疾病、腦血管疾病者；④合并嚴(yán)重感染、腦水腫、惡性腫瘤等其他嚴(yán)重疾病者；⑤合并無(wú)法控制的高血壓、糖尿病等；⑥妊娠期或哺乳期女性。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①放棄治療或未完成治療者；②各種因素導(dǎo)致臨床資料不完整或無(wú)法收集者；③非肝病相關(guān)性死亡者。所有患者和(或)其家屬均知情同意且簽署知情同意書(shū)，研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)且全程追蹤。

二、研究方法

(一)資料收集 入組后記錄患者的一般情況，包括年齡、性別、并發(fā)癥情況等，并發(fā)癥包括肝性腦病(HE)、感染、出血、急性腎損傷(AKI)或肝腎綜合征(HRS)、肝肺綜合征(HPS)等。

(二)生化指標(biāo)檢測(cè) 入院24 h內(nèi)治療前采集空腹靜脈血，常規(guī)檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、鈉離子(Na+)、總膽紅素(TBil)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、白蛋白(Alb)、肌酐(Scr)、凝血酶原活性(PTA)、凝血酶原時(shí)間(PT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。采用TaqMan PCR法測(cè)定血清HBV DNA，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定血清M30和M65水平。

(三)評(píng)分方法 CTP評(píng)分：按常規(guī)通用標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算，涉及PT(INR)、TBil、Alb、肝性腦病(HE)分期與腹水程度共5個(gè)方面：①PT(INR)<4(1.7)為1分，4～6(1.7～2.3)為2分，>6(2.3)為3分；②TBil<34.2 μmol/L為1分，34.2～51.3 μmol/L為2分，>51.3 μmol/L為3分；③Alb>35 g/L為1分，28～35 g/L為2分，<28 g/L為3分；④HE分期0為1分，Ⅰ/Ⅱ期為2分，Ⅲ/Ⅳ期為3分；⑤腹水無(wú)為1分，少量/中量為2分，大量為3分。各項(xiàng)得分之和為CTP總分，總分范圍5～15分，得分越高則肝功能越差。MELD評(píng)分：參照Mayo臨床小組設(shè)計(jì)的MELD評(píng)分公式進(jìn)行計(jì)算。

(四)治療 所有患者均接受常規(guī)內(nèi)科治療，包括臥床休息、嚴(yán)密病情監(jiān)護(hù)、血?dú)獗O(jiān)測(cè)、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持、糾正低蛋白血癥(白蛋白、血漿)、對(duì)癥治療(護(hù)肝藥物、微生態(tài)調(diào)節(jié)劑、免疫調(diào)節(jié)劑等)，HBV DNA陽(yáng)性患者均使用恩替卡韋口服方案(0.5 mg/d)，調(diào)節(jié)機(jī)體水電解質(zhì)平衡并積極防治并發(fā)癥。在常規(guī)內(nèi)科治療基礎(chǔ)上開(kāi)展人工肝支持系統(tǒng)(ALSS)治療，治療間隔時(shí)間為2 d，均采用血漿置換法(PE)，治療期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)PT值，酌情調(diào)整肝素用量。

(五)隨訪 所有患者均接受為期90 d的隨訪，根據(jù)末次隨訪時(shí)生存情況分為存活組與死亡組。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、存活組與死亡組一般資料比較

106例患者均隨訪90 d，無(wú)失訪、脫落病例，其中，51例患者生存(存活組)，55例患者(51.89%)死亡(死亡組)，無(wú)接受肝移植治療病例。兩組性別構(gòu)成差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，存活組的年齡低于死亡組(P<0.05)，HE及AKI/HRS發(fā)生率低于死亡組(P<0.01)，但其余并發(fā)癥比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 HBV-ACLF生存組與死亡組患者的一般資料比較

二、存活組與死亡組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)基線值比較

死亡組的HBV DNA、TBil、ALT、AST、PT、INR均高于存活組，WBC、PLT、Alb、PTA均低于存活組(均P<0.05)，兩組間Na+、Scr比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 存活組與死亡組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)基線值比較(±s)

三、存活組與死亡組CTP、MELD評(píng)分及血清M30、M65水平比較

死亡組的CTP、MELD評(píng)分及血清M30、M65水平均顯著高于存活組(均P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 存活組與死亡組CTP、MELD評(píng)分及血清M30、M65水平比較(±s)

四、CTP-MELD、M30、M65對(duì)HBV-ACLF患者短期預(yù)后的預(yù)測(cè)

MELD對(duì)HBV-ACLF患者短期預(yù)后的預(yù)測(cè)效能優(yōu)于CTP(Z=2.404，P=0.016)；4項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)優(yōu)于CTP、MELD、M30單獨(dú)檢測(cè)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=4.641、2.244、4.080，均P<0.05)，聯(lián)合檢測(cè)雖優(yōu)于M65單項(xiàng)檢測(cè)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.017，P=0.309)。見(jiàn)表4。

表4 CTP、MELD、M30、M65預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者短期預(yù)后的性能分析

討 論

ACLF在不接受肝移植治療的情況下，病死率可達(dá)50%～90%，具有HBV基礎(chǔ)的ACLF普遍預(yù)后更差[6]。本研究中，106例HBV-ACLF患者90 d病死率達(dá)51.89%，處于較高水平，故準(zhǔn)確評(píng)估HBV-ACLF患者的病情及預(yù)后具有重要意義。

CTP評(píng)分是臨床評(píng)估肝病患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的常用模型，但其分值范圍較窄且區(qū)分能力較低，部分參數(shù)存在較強(qiáng)的主觀性[7]。MELD被證實(shí)對(duì)各種嚴(yán)重肝病患者的預(yù)后也具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，且其敏感度、特異度高于CTP[8]。本研究中，死亡組的CTP和MELD評(píng)分顯著高于生存組，CTP和MELD評(píng)分預(yù)測(cè)患者90 d死亡均有較高的效能，AUC分別達(dá)0.624、0.804，且MELD的預(yù)測(cè)性能優(yōu)于CTP。鑒于HBV-ACLF病情的復(fù)雜性，單一使用某種評(píng)分工具的準(zhǔn)確度并不高，本研究中CTP和MELD預(yù)測(cè)90 d病死的敏感度僅為52.73%、70.91%，預(yù)測(cè)性能有待優(yōu)化。

肝細(xì)胞壞死、凋亡是HBV-ACLF的病理基礎(chǔ)，評(píng)估肝細(xì)胞的損傷情況可能更有利于HBV-ACLF患者病情程度的評(píng)估和治療方案的選擇。CK-18大量分布于肝細(xì)胞及膽管細(xì)胞中，細(xì)胞受損情況下可大量釋放進(jìn)入血液循環(huán)；M65是CK-18的游離非裂解狀態(tài)，M30則是CK-18經(jīng)caspase裂解后的片段，均與肝細(xì)胞凋亡、壞死關(guān)系密切[9]。本研究中，死亡組的血清M30及M65水平明顯高于存活組，故血清M30及M65水平或與HBV-ACLF患者的臨床預(yù)后有關(guān)。

ROC曲線分析顯示，M30和M65對(duì)HBV-ACLF患者短期預(yù)后的預(yù)測(cè)效率較高，進(jìn)一步聯(lián)合CTP、MELD評(píng)分顯示，預(yù)測(cè)患者90 d病死的敏感度、特異度較CTP、MELD、M30單獨(dú)評(píng)估明顯提高，且較M65單項(xiàng)檢測(cè)亦有升高趨勢(shì)，提示多模型聯(lián)合檢測(cè)對(duì)HBV-ACLF患者短期病死率的預(yù)測(cè)價(jià)值更高。分析其原因，CPT與MELD聯(lián)合充分兼顧了PT(INR)、TBil、Alb、HE、Scr等多種反映肝損傷程度及肝衰竭的指標(biāo)，對(duì)于患者的病情評(píng)估更具價(jià)值[10]。而M30、M65則可較好地反映患者的肝細(xì)胞壞死、凋亡水平，更能夠反映患者的病情變化。將評(píng)分模型與血液學(xué)指標(biāo)聯(lián)合，可彌補(bǔ)評(píng)分存在的主觀性缺陷，且兼顧了肝細(xì)胞損傷評(píng)估，故預(yù)測(cè)效能更佳。

綜上所述，CTP-MELD評(píng)分結(jié)合血清M30、M65檢測(cè)對(duì)HBV-ACLF患者短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值更高。但本研究樣本量較小，且未進(jìn)行不同臨床分期患者的比較，今后有待進(jìn)一步大樣本、多數(shù)據(jù)檢測(cè)分析，以提高對(duì)HBV-ACLF患者短期預(yù)后的預(yù)測(cè)效率。