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    服用核苷(酸)類似物停藥后乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭患者的臨床特點(diǎn)分析

    2022-02-15 12:45:06胡大山劉歡宣佶
    肝臟 2022年1期
    關(guān)鍵詞:核苷阿德福類似物

    胡大山 劉歡 宣佶

    隨著核苷類似物應(yīng)用于慢性乙型肝炎(CHB)及肝硬化(CIR)患者的抗病毒治療,患者的乙型肝炎遷延發(fā)展得到了有效的控制,肝硬化晚期及肝衰竭的發(fā)生率大大降低。但臨床中由于各種原因,有部分患者出現(xiàn)停用核苷(酸)類似物的情況,其中有少數(shù)患者出現(xiàn)了乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭(ACLF),本文通過(guò)對(duì)服用核苷(酸)類似物停藥后乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭患者的臨床特點(diǎn)分析,探討乙型肝炎發(fā)展不同階段的預(yù)后差別。

    資料與方法

    一、病例資料

    收集東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院2005年5月至2020年10月期間,停用口服核苷(酸)類似物的CHB及CIR患者40例。停藥原因:自覺(jué)無(wú)身體不適,自行停藥者23例;覺(jué)藥物費(fèi)用較高,長(zhǎng)期服用經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重,停藥者10例;按療程服用停藥后發(fā)病者4例;隨訪中與醫(yī)生失聯(lián)自行停藥者3例。按療程服用的停藥指征分別參照2010版《病毒性肝炎防治方案》、2015版《慢性乙型肝炎防治指南》執(zhí)行[1-2]。

    慢性乙型肝炎、肝硬化的診斷參照2015版《慢性乙型肝炎防治指南》。發(fā)生乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭的患者符合《肝衰竭診治指南(2012年版)》[3],ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn):①極度乏力,有明顯的消化道癥狀;②黃疸迅速加深,血清TBil大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1 μmol/L;③出血傾向,PTA≤40%(或INR≥1.5),并排除其他原因者;④失代償性腹水;⑤伴或不伴有肝性腦病。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他肝炎病毒感染;②合并藥物、中毒等其他原因?qū)е碌母嗡ソ?;③伴有腎臟基礎(chǔ)疾病引起的腎功能不全;④存在其他臟器嚴(yán)重疾病、晚期肝癌及其他晚期惡性腫瘤等情況;⑤妊娠。

    二、研究對(duì)象

    按起病住院時(shí)基礎(chǔ)肝病分為慢性乙型肝炎組(chronic hepatitis B, CHB)和肝硬化組(liver cirrhosis, LC)。參考2015版《慢性乙型肝炎防治指南》[2],患者影像學(xué)檢查未提示有肝硬化,但病史大于6個(gè)月,收入慢性肝炎組;影像學(xué)檢查提示有明確肝硬化形態(tài)學(xué)改變,或既往明確存在肝硬化及或并發(fā)癥者,歸入肝硬化組。

    三、觀察指標(biāo)

    收集發(fā)生慢加急性肝衰竭的患者資料,包括兩組患者的年齡、性別、總蛋白、白蛋白、膽堿酯酶、總膽汁酸、總膽紅素、直接膽紅素、谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶、凝血酶原時(shí)間、血小板、白細(xì)胞、甲胎蛋白(AFP)。全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑測(cè)定肝功能,血凝分析儀檢測(cè)凝血酶原時(shí)間,血常規(guī)采用綜合檢測(cè)法(日本希森美康),AFP采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法(美國(guó)雅培ARCHITECT i200SR及其配套試劑)。

    四、療效判斷

    有效:臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn),肝功能等各項(xiàng)指標(biāo)好轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)至正常,具體為總蛋白、白蛋白、膽堿酯酶、總膽汁酸、總膽紅素、直接膽紅素、谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶、凝血酶原時(shí)間、血小板、白細(xì)胞、甲胎蛋白(AFP)回歸正常值范圍或明顯好轉(zhuǎn),未愈:癥狀無(wú)明顯改善,進(jìn)一步加重,治療后肝功等各項(xiàng)生化指標(biāo)無(wú)好轉(zhuǎn),病情惡化甚至死亡。

    五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    結(jié) 果

    一、引起ACLF的停藥種類與臨床分組間的關(guān)系

    引起ACLF的停藥種類中,停用恩替卡韋的比例最高(52.5%),其次為阿德福韋酯(25%),拉米夫定(22.5%)。乙型肝炎組患者停藥后引起ACLF的患者中,停用恩替卡韋的比例最高(65.2%),其次為拉米夫定(21.7%),阿德福韋酯(13%)。乙型肝炎肝硬化組患者停藥后引起ACLF的患者中,停用阿德福韋酯(41.2%)的比例最高,其次為恩替卡韋(35.2%),拉米夫定(23.5%)。

    二、乙型肝炎組和乙型肝炎肝硬化組患者停藥后引起ACLF臨床指標(biāo)比較

    本研究40例停藥患者中,乙型肝炎組23例,乙型肝炎肝硬化組17例,乙型肝炎組患者的CHE、AFP水平顯著高于乙型肝炎肝硬化組患者(t=0.381,0.402,P<0.05),乙型肝炎組的TBA、TBil、DBil、PT水平顯著低于乙型肝炎肝硬化組(t=0.034,0.300,0.417,0.476,P<0.05)。見(jiàn)表1。

    表1 乙型肝炎組和乙型肝炎肝硬化組臨床資料比較

    三、治療有效組與未愈組患者臨床資料比較

    本研究40例停藥患者中,治療有效組29例,未愈組11例,治療有效組患者的ALB、CHE、AFP水平顯著高于未愈組患者(t=0.312,0.371,0.256,P<0.05),治療有效組的TBA、TBIL、DBIL、PT水平顯著低于未愈組(t=0.028,0.507,0.429,0.49,P<0.05)。見(jiàn)表2。

    表2 治療有效組與未愈組患者臨床資料比較

    四、治療與轉(zhuǎn)歸

    引起ACLF的40例患者在治療后有17例發(fā)生了不良事件,乙型肝炎組3例發(fā)生了失代償肝硬化,1例 發(fā)生了肝癌,1例死亡;乙型肝炎肝硬化組中,7例發(fā)生了失代償肝硬化,4例 發(fā)生了肝癌,1例死亡。治療有效組患者后期隨訪中2例發(fā)生了失代償肝硬化,1例 發(fā)生了肝癌;未愈組中,8例發(fā)生了失代償肝硬化,4例 發(fā)生了肝癌,2例死亡。乙型肝炎組和乙型肝炎肝硬化組,治療有效組和未愈組在病情轉(zhuǎn)歸上比較,發(fā)生失代償肝硬化的病例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

    表3 40例患者不良事件發(fā)生率

    討 論

    隨著核苷類似物應(yīng)用于乙型肝炎患者病情發(fā)展各階段的抗病毒治療,不管從根除病毒還是延緩病情進(jìn)展上觀察,ACLF的發(fā)生率已明顯降低。但有部分患者因不同原因停用核苷類似物后發(fā)生了ACLF,停藥后引起ACLF的患者臨床特點(diǎn)及預(yù)后相關(guān)報(bào)道較少。

    停藥引起的ACLF中,乙型肝炎肝硬化組停用阿德福韋酯發(fā)生ACLF的比例最高,這與恩替卡韋2010年左右上市價(jià)格高應(yīng)用的患者少有關(guān),隨著恩替卡韋的廣泛應(yīng)用,乙型肝炎組停用恩替卡韋后發(fā)生ACLF的比例最高,但這不代表服用恩替卡韋停藥后發(fā)生ACLF的比例高于服用阿德福韋酯的病例,因?yàn)槟壳胺枚魈婵f的病例基數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)服用阿德福韋酯的患者,阿德福韋酯半衰期短,約9 h,常規(guī)一天一次服用,抑制野生型效力不如其他核苷類似物[4],有報(bào)道服用阿德福韋酯停藥后如病情復(fù)發(fā),發(fā)生越早肝損害越重,與此藥在體內(nèi)代謝較快、抑制病毒弱有關(guān)[5]。恩替卡韋屬于鳥(niǎo)嘌呤核苷(酸)類似物,亦具有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用,通過(guò)將磷酸轉(zhuǎn)化為三磷酸鹽,半衰期為15 h,達(dá)到有效抑制乙型肝炎病毒復(fù)制效果[6],停藥后臨床癥狀輕于阿德福韋酯,仍是乙型肝炎患者病情發(fā)展各階段的抗病毒治療的首選[7-8]。

    本研究表明,乙型肝炎組的CHE、AFP水平顯著高于乙型肝炎肝硬化組患者,乙型肝炎組的TBA、TBil、DBil、PT水平顯著低于乙型肝炎肝硬化組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療有效組患者的ALB、CHE、AFP水平顯著高于未愈組患者,治療有效組的TBA、TBil、DBil、PT水平顯著低于未愈組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析得出:①停藥發(fā)生ACLF后,乙型肝炎組的治療有效率明顯高于乙型肝炎肝硬化組;②發(fā)生ACLF的患者黃疸高或治療過(guò)程中仍在上升,總膽紅素每日上升超過(guò)17.1 μmol/L的,治療效果差,說(shuō)明黃疸越高治療效果越差,退黃往往是治療效果的關(guān)鍵[9];③血清膽堿酯酶來(lái)自肝臟組織中的擬膽堿酯酶(PCHE),肝臟受損害后,此酶合成下降幅度與肝臟損傷程度一致[10]。④排除腫瘤后,即使發(fā)生ACLF,AFP高的患者提示肝細(xì)胞的修復(fù)再生能力強(qiáng)[11-13],往往提示治療有效率高[14]。

    乙型肝炎組和乙型肝炎肝硬化組,治療有效組和未愈組在病情轉(zhuǎn)歸中,發(fā)生失代償肝硬化的病例比較上,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析得出:停用抗病毒藥發(fā)生ACLF的患者中,乙型肝炎肝硬化的患者肝臟儲(chǔ)備功能差,肝細(xì)胞再生能力受損嚴(yán)重[15],治療效果差,更易發(fā)生失代償肝硬化,擅自停用口服核苷(酸)類似物的CHB及CIR患者,發(fā)生ACLF后,病情進(jìn)展惡化的概率大大增加。因此,停藥參照2010版《病毒性肝炎防治方案》、2015版《慢性乙型肝炎防治指南》執(zhí)行相對(duì)安全,注意密切隨訪。

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