肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血伴缺血性肝炎的危險因素分析

張昕 呂丹 劉丹陽

缺血性肝炎又稱缺氧性肝炎或休克肝，是由于肝臟組織低灌注而導(dǎo)致肝小葉中央?yún)^(qū)細(xì)胞變性、壞死等病理改變的急性肝臟炎癥病變，通常繼發(fā)于心力衰竭、休克、呼吸衰竭、重度膿毒癥等疾病[1-2]。部分肝硬化食管、胃底靜脈曲張破裂出血的患者在短時間內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶迅速升高至正常值上限10倍及以上，并能快速回復(fù)至正常基礎(chǔ)水平，該類患者病情極其危重，病死率較高。本研究回顧性分析了102例肝硬化伴食管胃底靜脈曲張破裂出血病例的發(fā)病率、危險因素、死亡率等。

資料與方法

一、資料

收集2020年1月至2020年8月沈陽市第六人民醫(yī)院內(nèi)科、介入科、ICU所有因肝硬化伴食管胃底靜脈曲張破裂出血患者的病歷，排除伴有嚴(yán)重心臟、肺部、腎臟基礎(chǔ)疾病的患者，最終納入102例，其中男性69例，女性33例，年齡為(58.4±10.8)歲，范圍為31～90歲。按肝硬化原因分類，酒精性肝硬化41例，乙型肝炎肝硬化27例，丙型肝炎肝硬化6例，藥物性肝硬化3例，自身免疫性肝病肝硬化12例，隱源性肝硬化12例，遺傳代謝性肝硬化1例。根據(jù)有無合并缺血性肝炎分為，伴有缺血性肝炎的觀察組和未發(fā)生缺血性肝炎的對照組，其中觀察組14例，對照組88例。

二、觀察指標(biāo)

一般資料包括患者的性別、年齡、體質(zhì)量、身高、體質(zhì)指數(shù)(BMI)。入院當(dāng)日血常規(guī):白細(xì)胞計數(shù)、血小板、血紅蛋白；入院當(dāng)日肝功能：ALT、AST、γ-GGT、LDH、TBil；入院當(dāng)日凝血功能：PT、APTT、INR、PTA。住院過程中血紅蛋白最低值，ALT、AST、LDH、TBil的峰值及出現(xiàn)時間。腹部超聲：脾長、脾門靜脈、門脈主干內(nèi)徑，門靜脈血栓/癌栓，腹水情況。臨床情況包括肝硬化Child-Pugh評分，膿毒癥、肝癌、肝性腦病、腹腔積液、死亡情況。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

運用IBM SPSS Statistics 26 統(tǒng)計分析軟件。各數(shù)據(jù)先進(jìn)行單因素分析，其中計量資料根據(jù)樣本量運用Kolmogorov-Smirnov方法(樣本量>50例)或Shapiro-Wilk方法(樣本量<50例)來檢驗數(shù)據(jù)正態(tài)性。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較運用兩獨立樣本t檢驗。非正態(tài)分布資料以M(P25，P75)表示，組間比較運用Wilcoxon 秩和檢驗。在計數(shù)資料中，等級資料亦運用Wilcoxon 秩和檢驗進(jìn)行組間比較，非等級資料運用成組設(shè)計行×列表資料的卡方檢驗行組間比較。將差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)再進(jìn)行二元logistic多因素分析，計算出回歸系數(shù)(B)及相對危險度(OR值)。

結(jié) 果

一、單因素分析結(jié)果

對照組88例，男性56例，女性32例，年齡為(58.5±11.3)歲，BMI為(22.61±4.20)kg/m2；觀察組14例，男性13例，女性1例，年齡為(57.4±6.9)歲，BMI(21.92±2.53)kg/m2。兩組患者的性別、年齡和BMI差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

入院當(dāng)日兩組患者肝功能：ALT、AST、GGT、LDH、TBil，白細(xì)胞、血小板計數(shù)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。對照組血紅蛋白最低值為(65.72±20.50)g/L，觀察組為(59.57±16.40)g/L；觀察組ALT、AST、LDH、TBil的峰值依次為791.00(555.25，1657.5)U/L、2541.50(1480.50，4594.00)U/L、(6484.33±5135.31)U/L、(181.09±138.63)μmol/L。ALT、AST、LDH峰值多出現(xiàn)在入院第2日，TBil達(dá)到峰值的時間，多晚于ALT/AST峰值的出現(xiàn)的時間，少數(shù)同步出現(xiàn)，分布規(guī)律不明顯。

兩組脾長、脾門靜脈內(nèi)徑、門脈主干內(nèi)徑、門靜脈血栓差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。

兩組患者死亡情況、合并肝癌、合并肝性腦病、合并膿毒癥及肝硬化Child-Pugh評分、腹腔積液情況，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。Child-Pugh分級：對照組A級10例， B級50例， C級28例； 觀察組A級0例， B級2例， C級12例。 腹腔積液量：對照組，無腹水29例，少量腹水38例，中等量腹水12例，大量腹水9例；觀察組，無腹水0例，少量腹水8例，中等量腹水2例，大量腹水4例。

表1 觀察組和對照組單因素分析結(jié)果

二、二元logistic回歸分析結(jié)果

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，得出關(guān)系最為密切的指標(biāo)，再進(jìn)行最終的logistic回歸分析，對肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血后出現(xiàn)缺血性肝損傷進(jìn)行預(yù)測。

通過對入院當(dāng)日ALT、AST、γ-GGT、LDH、TBil，白細(xì)胞、血小板計數(shù)進(jìn)行二元Logistic回歸分析，得出入院當(dāng)日白細(xì)胞計數(shù)(P=0.014)、γ-GGT(P=0.025)有顯著相關(guān)性。

對兩組脾長、脾門靜脈、門脈主干內(nèi)徑、門靜脈血栓進(jìn)行二元logistic回歸分析，所有觀測指標(biāo)均P>0.05，均無顯著相關(guān)性。

對死亡情況、合并肝性腦病、合并膿毒癥及肝硬化Child-Pugh評分、腹腔積液情況，進(jìn)行二元logistic回歸分析，得出肝癌(P<0.01)、Child-Pugh分級(P=0.050)有相關(guān)性。

將白細(xì)胞計數(shù)、γ-GGT、肝癌、Child-Pugh分級等指標(biāo)，再次進(jìn)行二元logistic回歸分析，得出白細(xì)胞和肝癌是肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血后出現(xiàn)缺血性肝損傷的影響因素，見表2。其對是否伴有缺血性肝損傷的預(yù)判，準(zhǔn)確率達(dá)到93%。

表2 Logistic回歸分析EGVB合并缺血性肝損傷的影響因素

討 論

Bynum等[3]于1979年首次提出了缺血性肝炎的概念。隨著研究的深入，人們對該疾病的認(rèn)識逐漸加深，并提出了較為合理的定義，即缺血性肝炎是指在沒有任何已知的急性肝炎病情的情況下，肝細(xì)胞出現(xiàn)損傷，表現(xiàn)為急性、短暫的轉(zhuǎn)氨酶水平升高[4]。其診斷需要排除其他原因引起的肝細(xì)胞損傷，并且可以通過組織學(xué)觀察到肝小葉中心細(xì)胞出現(xiàn)明顯壞死來進(jìn)一步確診[5]。對于轉(zhuǎn)氨酶升高水平尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，van den Broecke 等[6]將轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常值上限的5倍定義為缺血性肝炎。 Pauwels等[7]認(rèn)為轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常值上限的10倍診斷缺血性肝炎是合理的。部分學(xué)者認(rèn)為轉(zhuǎn)氨酶升高應(yīng)達(dá)正常值上限的20倍[2，8]。本研究中，將轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常值上限的10倍的患者納入觀察組，提高樣本量的同時兼顧樣本的特異度。

缺血性肝炎、休克肝從字面上看，其發(fā)生似乎與肝臟缺血和休克有絕對的相關(guān)性，但眾多臨床研究已證實，肝臟缺血低灌注并不是唯一的發(fā)病機(jī)制。目前研究指出缺血性肝炎的發(fā)病機(jī)制主要有以下幾點[9，10]：①急性低灌注狀態(tài)，肝細(xì)胞缺血；②右心衰導(dǎo)致肝淤血；③低氧血癥，肝細(xì)胞缺氧；④膿毒癥、高熱等引起耗氧量增加；⑤肝缺血再灌注損傷；⑥肝細(xì)胞攝取氧能力下降。

在Van den Broecke 等[6]的研究中，缺血性肝炎的病因依次為心力衰竭(49.1%)、膿毒性休克(29.8%)、低血容量休克(9.4%)、急性呼吸衰竭(6.4%)、慢性呼吸衰竭急性發(fā)作(3.3%)、肺栓塞(1.4%)?？梢姼斡不彻堋⑽傅嘴o脈曲張破裂出血所引發(fā)的缺血性肝炎病例相對較少。早期的一些研究也認(rèn)為肝硬化合并缺血性肝炎罕見[11]。

食管胃靜脈曲張破裂出血是肝硬化嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，發(fā)病率高達(dá)55.6%，6周內(nèi)病死率高達(dá)20%[12，13]。EGVB同時合并缺血性肝炎，再次大大增加了患者的病死率。本研究中，EGVB同時合并缺血性肝炎的病死率，是單純EGVB的4.46倍。因此，及時對EGVB合并缺血性肝炎的發(fā)生進(jìn)行預(yù)判，盡早進(jìn)行臨床干預(yù)，對提高患者的生存率意義重大。本研究結(jié)果提示，肝癌、白細(xì)胞計數(shù)、Child-Pugh分級是EGVB合并缺血性肝炎的危險因素。合并肝癌為臨床不可控因素，分析EGVB合并肝癌更易出現(xiàn)缺血性肝炎的原因，考慮為癌細(xì)胞增加了耗氧量，肝細(xì)胞乏氧進(jìn)一步加重。在出血的情況下，肝臟本身已呈現(xiàn)低灌注狀態(tài)，再加上癌細(xì)胞高耗氧，導(dǎo)致正常肝細(xì)胞乏氧進(jìn)一步加重，從而更容易并發(fā)缺血性肝炎。肝硬化患者白細(xì)胞計數(shù)升高，多繼發(fā)于感染，因此對于EGVB合并缺血性肝炎發(fā)生高風(fēng)險的患者應(yīng)及時應(yīng)用抗菌素預(yù)防或抗感染治療，降低缺血性肝炎的發(fā)生率，從而提高生存率。肝硬化Child-Pugh評分越高，發(fā)生EGVB合并缺血性肝炎的可能性越大，因此臨床上應(yīng)積極改善肝功能、控制肝性腦病等合并癥、糾正凝血功能障礙及低蛋白血癥等。