曲安奈德噴鼻對(duì)CRS切除術(shù)后患者鼻黏膜纖毛傳輸功能、Eos及IL-33的影響*

王娜娜， 李玲霞， 延青， 苗偉

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院 耳鼻喉科， 陜西 延安 716000)

慢性鼻-鼻竇炎(chronic rhinosinusitis，CRS)屬鼻腔慢性化膿性炎癥，是常見(jiàn)耳鼻喉科疾病，病因復(fù)雜，常累及多個(gè)鼻竇，臨床癥狀表現(xiàn)為鼻塞、嗅覺(jué)障礙及頭疼等，病情嚴(yán)重者可導(dǎo)致呼吸道感染加重，甚至發(fā)生顱內(nèi)感染，難以根治，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。鼻內(nèi)鏡下切除術(shù)是治療CRS的有效手段，可有效清除患者病變組織、恢復(fù)鼻竇解剖結(jié)構(gòu)及生理功能[2-3]。臨床研究表明，嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophils，Eos)浸潤(rùn)會(huì)釋放多種炎癥因子而損害纖毛傳輸功能，白細(xì)胞介素33(interleukin 33，IL-33)則會(huì)誘導(dǎo)Eos浸潤(rùn)，從而加重鼻竇內(nèi)分泌物潴留、細(xì)菌滋生和黏膜炎癥的發(fā)生發(fā)展[4-6]。CRS術(shù)后使用曲安奈德鼻噴霧劑進(jìn)行治療，可有效控制Eos浸潤(rùn)、IL-33水平及纖毛傳輸功能[7-8]，但臨床研究較少。因此，本研究對(duì)360例CRS患者進(jìn)行對(duì)比研究，探討了CRS切除術(shù)后曲安奈德噴鼻對(duì)患者鼻黏膜纖毛傳輸功能、Eos浸潤(rùn)及IL-33的影響，為CRS切除術(shù)后治療提供經(jīng)驗(yàn)參考，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年9月—2020年9月收治的360例CRS患者作為研究對(duì)象，要求符合《CRS診療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，并經(jīng)內(nèi)窺鏡、X線或CT掃描確診，符合鼻內(nèi)鏡切除手術(shù)適應(yīng)證并接受鼻內(nèi)鏡手術(shù)，入組前1周內(nèi)無(wú)使用其他藥物治療，無(wú)鼻部手術(shù)史，治療依從性良好；同時(shí)排除合并嚴(yán)重肝腎等重要器官功能障礙者、合并惡性腫瘤疾病和自身免疫性疾病者、合并其他呼吸系統(tǒng)疾病者、妊娠期和哺乳期婦女、合并嚴(yán)重精神障礙和認(rèn)知功能障礙者、試驗(yàn)藥物禁忌癥者。CRS患者男237例、女123例，年齡31～77歲、平均(47.35±11.84)歲，病程1～7年、平均(3.85±0.68)年，既往有CRS家族史者97例。按隨機(jī)數(shù)字表法將360例CRS患者均分為對(duì)照組和觀察組，2組患者一般臨床資料構(gòu)成見(jiàn)表1。所有患者均簽署研究知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

1.2.1手術(shù)方法 2組患者均由同一醫(yī)療團(tuán)隊(duì)進(jìn)行鼻內(nèi)鏡下腺樣體切除術(shù)，具體方法為：患者局麻，內(nèi)窺鏡下切除鼻腔內(nèi)病變組織，清除鼻腔內(nèi)分泌物，保留正常鼻腔黏膜，矯正鼻竇腔內(nèi)變異結(jié)構(gòu)，以膨脹海綿填塞支撐，建立鼻腔通氣及設(shè)置引流，術(shù)后常規(guī)抗感染治療。

1.2.2藥物治療 對(duì)照組患者CRS切除術(shù)后第7天開(kāi)始采用生理鹽水(國(guó)藥準(zhǔn)字S10870001，北京天壇生物制品股份有限公司)灌洗鼻腔，1次/d；觀察組患者CRS切除術(shù)后第7天開(kāi)始采用曲安奈德(國(guó)藥準(zhǔn)字H20051175，昆明源瑞制藥有限公司)噴鼻治療，初始劑量為220 μg，逐漸降至110 μg，1 次/d。2組患者均連續(xù)使用3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效評(píng)價(jià)[10]2組患者治療3個(gè)月時(shí)進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)：顯效為臨床癥狀完全消失，鼻內(nèi)鏡檢查無(wú)膿性分泌物、鼻竇口開(kāi)放良好、鼻竇腔黏膜上皮化；有效為臨床癥狀明顯改善，鼻內(nèi)鏡檢查見(jiàn)少量膿性分泌物、鼻竇腔黏膜輕度腫脹或見(jiàn)少量肉芽組織形成；無(wú)效為臨床癥狀無(wú)改善或加重；將顯效和有效合計(jì)為總有效，計(jì)算總有效率[總有效率=(顯效人數(shù)+有效人數(shù))/治療人數(shù)×100%]。

1.3.2鼻黏膜纖毛傳輸功能指標(biāo)測(cè)量 2組患者于治療前和治療3個(gè)月時(shí)采用糖精清除試驗(yàn)測(cè)量鼻黏膜纖毛清除率(nasal mucociliary clearance rate，NMCR)、鼻黏膜纖毛清除速度(nasal mucociliary clearance speed，NMCS)及鼻黏膜纖毛傳輸速度(nasal mucociliary transmission speed，NMTS)評(píng)價(jià)鼻黏膜纖毛傳輸功能。

1.3.3鼻黏膜Eos計(jì)數(shù) 2組患者于治療前和治療3個(gè)月時(shí)采用擴(kuò)鼻器擴(kuò)鼻，以拭子采集鼻黏膜組織標(biāo)本，制造包蠟塊并切片，行蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin，HE)染色和免疫組織化學(xué)顯色，隨機(jī)選取5個(gè)視野采用光學(xué)顯微鏡進(jìn)行Eos計(jì)數(shù)。

1.3.4血清IL-33檢測(cè) 2組患者于治療前和治療3個(gè)月時(shí)采集空腹靜脈血5 mL，離心后取上清液備檢。采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)IL-33水平，所有操作嚴(yán)格按照試劑盒(北京GenWay Biotech公司)說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3.5不良反應(yīng) 觀察2組患者治療期間出現(xiàn)的惡心、咽干及頭疼等不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

2組患者性別、年齡等一般臨床資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 觀察組與對(duì)照組患者的一般臨床資料Tab.1 General clinical data of observation group and control group

2.2 臨床療效

觀察組患者總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 觀察組與對(duì)照組患者的臨床療效[n(%)]Tab.2 Clinical efficacy of observation group and control group[n(%)]

2.3 鼻黏膜纖毛傳輸功能

治療前，2組患者NMCR、NMCS及NMTS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，2組患者治療后NMCR、NMCS及NMTS均明顯提升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；與對(duì)照組相比，觀察組患者治療后NMCR、NMCS及NMTS均明顯提升，差異均有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.001)。見(jiàn)表3。

表3 觀察組與對(duì)照組患者治療前后NMCR、NMCS及Tab.3 NMCR, NMCS, and NMTS of observation group and control group before and after treatment

2.4 鼻黏膜Eos計(jì)數(shù)和血清IL-33水平

治療前，2組患者Eos計(jì)數(shù)和血清IL-33水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，2組患者治療后鼻黏膜Eos計(jì)數(shù)和血清IL-33水平均明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；與對(duì)照組相比，觀察組患者治療后鼻黏膜Eos計(jì)數(shù)和血清IL-33水平均明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見(jiàn)表4。

表4 觀察組與對(duì)照組患者治療前后鼻黏膜Eos計(jì)數(shù)和血清IL-33水平Tab.4 Eos count and serum IL-33 levels of observation group and control group before and after treatment

2.5 不良反應(yīng)

觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 觀察組與對(duì)照組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況[n(%)]Tab.5 The occurrence of adverse reactions in observation group and the control group[n(%)]

3 討論

CRS是鼻竇黏膜和鼻腔的慢性炎癥，發(fā)病率較高且反復(fù)性發(fā)作，屬于耳鼻咽喉科的難治性疾病。Chang等[11]認(rèn)為，CRS發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，與免疫功能紊亂、鼻腔上皮細(xì)胞功能障礙及致病菌感染等諸多因素相關(guān)。目前，鼻內(nèi)鏡手術(shù)是治療CRS常用且有效的手段，通過(guò)高分辨率可視冷光源進(jìn)行微創(chuàng)手術(shù)，可有效切除鼻竇病變組織、恢復(fù)竇道同期功能、改善臨床癥狀，具有視野清晰、操作精確、創(chuàng)傷小及最大限度保護(hù)鼻腔內(nèi)部結(jié)構(gòu)等優(yōu)點(diǎn)[12-14]。盡管鼻內(nèi)鏡切除術(shù)能夠穩(wěn)定患者血液流變學(xué)狀態(tài)、減輕應(yīng)激反應(yīng)、促進(jìn)鼻腔上皮細(xì)胞恢復(fù)、縮短鼻竇腔黏膜上皮化時(shí)間、保護(hù)鼻腔及黏膜組織，但變態(tài)反應(yīng)及炎癥反應(yīng)在術(shù)后依然存在持續(xù)性作用，影響手術(shù)效果[15-17]。因此，盡管鼻內(nèi)鏡切除術(shù)對(duì)治療CRS有比較高的療效，但術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)依然較高。趙耀新等[18]認(rèn)為，鼻內(nèi)鏡切除術(shù)僅能為慢性炎癥轉(zhuǎn)歸提供必要前提條件，并不能直接清除鼻竇黏膜炎癥。故此，CRS切除術(shù)后需結(jié)合藥物治療才能提高手術(shù)療效和患者預(yù)后。

本研究對(duì)CRS切除術(shù)后患者采用曲安奈德噴鼻治療，相較于僅以生理鹽水灌洗，其無(wú)論是臨床總有效率，還是對(duì)患者鼻黏膜纖毛傳輸功能、Eos浸潤(rùn)及IL-33炎癥因子水平，均有顯著改善效果。盡管在不良反應(yīng)發(fā)生率上，術(shù)后采用曲安奈德噴鼻治療的患者略高于使用生理鹽水灌洗的患者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這主要是因?yàn)?，作為中效糖皮質(zhì)激素的曲安奈德具有持久且強(qiáng)效的抗炎、收縮血管及抗瘙癢等功能，通過(guò)噴鼻給藥可使藥物與鼻腔病變部位充分接觸，從而大大促進(jìn)了CRS患者術(shù)后恢復(fù)[19-21]。CRS的鼻黏膜病變表現(xiàn)為大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，產(chǎn)生不同炎癥因子及趨化因子，促進(jìn)鼻息肉的產(chǎn)生和生長(zhǎng)，從而加速鼻塞程度進(jìn)展[22-23]。Eos由輔助型T細(xì)胞2(T helper 2 cell，TH2)細(xì)胞產(chǎn)生，其釋放的毒性陽(yáng)蛋白可對(duì)鼻黏膜細(xì)胞進(jìn)行選擇性浸潤(rùn)，損傷上皮細(xì)胞，加重鼻黏膜組織的炎癥損傷，而且隨著Eos浸潤(rùn)程度升高可致組織腫脹而阻塞竇口、遷延病情而影響術(shù)后恢復(fù)[24]。鼻黏膜纖毛的傳輸功能可以對(duì)吸入呼吸道的氣體顆粒進(jìn)行過(guò)濾，對(duì)鼻腔內(nèi)聚集的致病菌進(jìn)行清理，同時(shí)還可以對(duì)吸入氣體的溫度與濕度起到調(diào)節(jié)作用。曲安奈德促進(jìn)鼻部血管收縮，可有效改善患者鼻黏膜纖毛傳輸功能。IL-33是IL家族的促炎因子，對(duì)Eos、TH2等多種細(xì)胞活化具有誘導(dǎo)作用，進(jìn)而參與并促進(jìn)機(jī)體炎癥反應(yīng)[22]。IL-33參與炎癥反應(yīng)主要通過(guò)激活Eos和肥大細(xì)胞而產(chǎn)生TH2細(xì)胞因子實(shí)現(xiàn)的。劉汝洋等[23]的研究也證實(shí)，IL-33可促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞性鼻息肉和非嗜酸性粒細(xì)胞性鼻息肉產(chǎn)生和生長(zhǎng)，從而改變患者鼻腔局部解剖結(jié)構(gòu)而引發(fā)CRS。從上面分析結(jié)果可以看出，術(shù)后曲安奈德噴鼻治療可顯著降低Eos計(jì)數(shù)和IL-33表達(dá)水平，說(shuō)明CRS術(shù)后患者機(jī)體炎癥及細(xì)胞浸潤(rùn)狀況得到明顯控制及改善，故而促進(jìn)NMCR、NMCS及NMTS顯著提高，降低了患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，從而最終大幅提高了手術(shù)的臨床總有效率。

綜上所述，CRS切除術(shù)后采用曲安奈德噴鼻治療，有助于患者鼻黏膜纖毛傳輸功能顯著提升、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及機(jī)體炎癥狀態(tài)改善，臨床療效顯著，且不良反應(yīng)不明顯，值得臨床予以推廣應(yīng)用。