蒼附導痰湯加減對多囊卵巢綜合征患者visfatin水平及胰島素抵抗的影響

萬凌屹 楊岳 苗潤澤 丁彩飛

[摘要] 目的 探討蒼附導痰湯加減對多囊卵巢綜合征（PCOS）患者visfatin水平及胰島素抵抗的影響。 方法 選擇2018年1月至2020年1月至浙江省中西醫(yī)結合醫(yī)院中醫(yī)婦科門診60例符合納入標準年齡在20～40歲的PCOS患者，用隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組各30例。對照組予二甲雙胍片餐中口服500 mg每日2次，治療組月經(jīng)第5天起每日分兩次口服蒼附導痰湯加減100 ml，至下次月經(jīng)來潮，同時口服二甲雙胍同對照組，兩組均服用藥物3個月經(jīng)周期，治療前后均測定患者胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、胰島素敏感指數(shù)（ISI）、血漿visfatin水平。 結果 兩組組內(nèi)治療前后HOMA-IR比較，對照組治療后（1.655±0.359）低于治療前（2.022±0.346），治療組治療后（1.493±0.136）低于治療前（2.260±0.502），差異均有極其顯著的統(tǒng)計學意義（P<0.001）;治療后，治療組HOMA-IR低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組組內(nèi)治療前后ISI比較，對照組治療后為（0.028±0.002），高于治療前為（0.022±0.004），治療組治療后為（0.030±0.002），高于治療前的（0.020±0.004），差異均有極其顯著的統(tǒng)計學意義（P<0.001）;治療后，治療組ISI高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組治療前后visfatin比較，對照組治療后為（1.024±0.602） ng/ml，低于治療前的（1.605±1.300） ng/ml，治療組治療后為（0.662±0.405） ng/ml，低于治療前的（1.522±1.080） ng/ml，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05，P<0.001）;治療后，治療組visfatin低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論 蒼附導痰湯加減可以有效改善多囊卵巢綜合征患者visfatin水平及胰島素抵抗。

[關鍵詞] 蒼附導痰湯;多囊卵巢綜合征;內(nèi)臟脂肪素;胰島素抵抗

[中圖分類號] R271;R711? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）01-0153-04

Effect of Cangfudaotan Decoction on the level of visfatin and insulin resistance in patients with polycystic ovary syndrome

WAN Lingyi? ?YANG Yue? ?MIAO Runze? ?DING Caifei

Department of Traditional Chinese Medicine and Gynecology， Integrated Chinese and Western Medicine Hospital of Zhejiang Province， Hangzhou? 310003， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Cangfudaotan Decoction on the level of visfatin and insulin resistance in patients with polycystic ovary syndrome. Methods From January 2018 to January 2020， 60 patients who met the inclusion criteria between the ages of 20 and 40 from the Department of Traditional Chinese Medicine and Gynecology in the Integrated Chinese and Western Medicine Hospital of Zhejiang Province were selected and randomly divided into the western medicine control group and the traditional Chinese and western medicine treatment group， with 30 patients in each group. The control group was given western medicine with metformin tablets orally 500 mg twice a day. The treatment group was given oral Cangfudaotan Decoction Plus-Minus 100 ml twice a day and metformin the same as the control group from the fifth day of menstruation until the next menstrual cramps. Both groups took the drug for three menstrual cycles. The patients' insulin resistance index（HOMA-IR）， insulin sensitivity index （ISI）， and plasma visfatin levels were measured before and after treatment. Results The HOMA-IR result before treatment in the control group was （2.022±0.346）， which was higher than that of （1.655±0.359） after treatment. The HOMA-IR result before treatment in the treatment group was （2.260±0.502）， which was higher than that of （1.493±0.136）after treatment. The difference before and after treatment in two groups was extremely statistically significant（P<0.001）. The HOMA-IR after treatment in the treatment group was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The ISI result of the control group before treatment was （0.022±0.004）， which was lower than that of （0.028±0.002） after treatment. The ISI result before treatment in the treatment group was （0.020±0.004）， which was lower than that of （0.030±0.002） after treatment， and the difference between the two groups before and after treatment was extremely statistically significant（P<0.001）. The ISI after treatment in the treatment group was higher than that in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The visfatin result before treatment in the control group was（1.605±1.300）ng/ml， which was higher than that of （1.024±0.602）ng/ml after treatment. The visfatin result of the treatment group before treatment was（1.522±1.080）ng/ml， which was higher than（0.662±0.405）ng/ml after treatment. The difference between the two groups before and after treatment was statistically significant（P<0.05， P<0.001）. The visfatin after treatment in the treatment group was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Cangfudaotan Decoction can effectively improve visfatin level and insulin resistance in patients with polycystic ovary syndrome.

[Key words] Cangfudaotan Decoction; Polycystic ovary syndrome; Visfatin; Insulin resistance

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是臨床常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病，育齡期女性的患病率為5%～10%[1]。其以卵巢多囊樣改變，高雄激素血癥、稀發(fā)或無排卵、胰島素抵抗和糖代謝異常等為主要臨床表現(xiàn)，可以影響竇卵泡的發(fā)育，干擾下丘腦-垂體-卵巢軸，嚴重要影響育齡期女性生殖健康，造成不良妊娠結局[2]。

內(nèi)臟脂肪素（visfatin）簡稱內(nèi)脂素，其具有類胰島素活性，脂肪的合成分化和積聚增強，多種代謝性疾病與其相關[3-4]，目前已有研究證實，高循環(huán)的visfatin水平是PCOS的固有特征，而visfatin測量作為PCOS治療的生物標志物具有潛在的價值。本研究應用蒼附導痰湯加減治療PCOS患者，并觀察其對visfatin水平及胰島素抵抗的影響，探討中藥治療PCOS的有效性及介入時機，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究所有病例均來源于2018年1月至2020年1月在浙江省中西醫(yī)結合醫(yī)院中醫(yī)婦科門診就診，年齡20～40歲，符合PCOS西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)痰濕型患者，共60例，根據(jù)醫(yī)學統(tǒng)計學臨床設計方法分組，隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組，每組各30例，對照組年齡24～39歲，平均（31.86±3.98）歲;治療組年齡23～40歲，平均（31.33±3.79）歲。兩組間一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)浙江省中西醫(yī)結合醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過，對所有患者進行充分告知并獲得知情同意。

1.1.1 診斷標準? （1）西醫(yī)診斷標準：參照2003年鹿特丹標準[5]，制定標準如下：①月經(jīng)異常，稀發(fā)或閉經(jīng)等;②超聲影像學提示雙側(cè)卵巢內(nèi)見≥12個直徑2～9 mm的小卵泡，或卵巢體積增大;③高雄激素臨床表現(xiàn)和（或）高雄激素血癥。排除其他高雄激素血癥的病因且符合其中2條以上指標，可確診。（2）中醫(yī)辨證診斷標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]：①痰濕證主證：月經(jīng)后期或月經(jīng)量少，經(jīng)閉，形體肥胖;②次證：胸腹痞滿、痰多口膩、脈滑。具備主癥及1項以上次癥，結合舌脈可診斷。

1.1.2 納入標準? ①符合PCOS中西醫(yī)診斷標準;②有胰島素抵抗者;③年齡20～40歲;④無嚴重的心、肝、腎及血液系統(tǒng)等重要臟器疾病;⑤患者自愿加入本研究。

1.1.3 排除標準? ①其他原因的高雄激素血癥者及其他引起排卵障礙的疾病者;②器質(zhì)性疾病或其他內(nèi)分泌疾病者;③近3個月內(nèi)服用過激素類藥物或參加其他臨床實驗者;④療程無法堅持，脫落失訪者;⑤試驗中出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥者。

1.2 方法

1.2.1 對照組? 對照組治療前測定患者穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、胰島素敏感指數(shù)（insulin sensitivity index，ISI）、血漿visfatin水平指標，予口服二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司，商品名：格華止，國藥準字H20023370），每次1片（500 mg），餐中口服一日兩次，連服3個月經(jīng)周期后再次測定HOMA-IR、ISI、血漿visfatin水平。

1.2.2 治療組? 治療組治療前測定患者HOMA-IR、ISI、血漿visfatin水平指標，治療以月經(jīng)第5天起，服中湯藥100 ml每日兩次（中藥湯藥由蒼術10 g、香附10 g、雞內(nèi)金10 g、菟絲子12 g、膽南星6 g、女貞子12 g、半夏9 g、陳皮10 g、茯苓12 g、生山楂10 g、枳殼10 g、甘草6 g）等組成，由浙江中醫(yī)藥大學提供道地藥材，至下次月經(jīng)來潮。同時口服二甲雙胍同對照組。

1.3 觀察指標及評價標準

血漿visfatin測定①采用Elisa雙抗夾心進行法檢測。②測定空腹血糖（FPG）及空腹胰島素水平（FINS），并用Homa model公式計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mIU/L）/22.5，其結果≥1.66為胰島素抵抗、<1.66為非胰島素抵抗。胰島素抵抗指數(shù)ISI-Homa=ln[22.5/（FPG×FINS）]，胰島素敏感指數(shù)即1/（FPG×FINS）。空腹血糖采用已糖激酶法測定，試劑由博泰生物技術有限公司提供?？崭挂葝u素采用兩點夾心法免疫測定，試劑由Siemen Medical Solutions Diagnositics公司提供。③藥物服用3個月經(jīng)周期，治療前后測定HOMA-IR、ISI、血漿visfatin水平，進行各組治療前后及兩組之間結果對比。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。P<0.001為差異有極其顯著的統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后HOMA-IR比較

治療前，兩組間HOMA-IR比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，兩組HOMA-IR均低于治療前，差異均有極其顯著的統(tǒng)計學意義（P<0.001）;治療組HOMA-IR低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

表1? ?兩組治療前后HOMA-IR比較（x±s）

2.2 兩組治療前后ISI比較

治療前，兩組間ISI比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，兩組ISI均高于治療前，差異均有極其顯著的統(tǒng)計學意義（P<0.001）;治療組ISI高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

表2? ?兩組治療前后ISI比較（x±s）

2.3兩組治療前后visfatin比較

治療前，兩組間visfatin比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，兩組visfatin均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05，P<0.001）;治療組visfatin低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

PCOS是婦科門診常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病，以卵巢多囊性改變及高雄激素為病理基礎，以月經(jīng)失調(diào)、持續(xù)性無排卵、多毛、痤瘡、肥胖等為臨床表現(xiàn)，病因多樣復雜，病情診治疑難。近年來有大量研究證實，PCOS不僅會導致患者激素代謝紊亂，影響育齡期婦女生殖功能，還往往伴隨有一系列代謝性疾病綜合征，如胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、糖代謝異常、脂代謝紊亂等，而IR可能是PCOS發(fā)生、發(fā)展過程中的重要環(huán)節(jié)及重要危險因素[7-9]。

Visfatin是2005年發(fā)現(xiàn)的一種具有類胰島素活性的促炎癥脂肪細胞因子，可促進脂肪合成分化，發(fā)揮降糖作用，PCOS患者血清中內(nèi)脂素表達增高，肥胖患者尤為顯著，且患者血清內(nèi)酯素水平與胰島素抵抗、高胰島素血癥顯著相關[10-11]。

有研究表明[12]，脂肪細胞的生物氧化過程受高水平內(nèi)脂素的影響，進而破壞胰島細膜的完整性，病程長短與內(nèi)脂素呈正相關。有研究提示[13]，GDM組visfatin升高，visfatin與HOMA-IR表現(xiàn)呈正相關，高水平的visfatin促進IL-6或TNF-α分泌，損傷胰島細胞，減少胰島素分泌，導致IR發(fā)生[14]。visfatin也能促使3T3-L1脂肪細胞、L6肌細胞攝取葡萄糖，抑制H4IIEC3肝細胞大量釋放葡萄糖，也是影響IR變化的重要因素[15-16]。隨著PCOS的發(fā)病率逐年升高，有低齡化趨勢。目前已有研究證實，高循環(huán)的visfatin水平是PCOS的固有特征，而visfatin測量作為PCOS治療的生物標志物具有潛在的價值[17]。

PCOS患者的IR及高胰島素血癥目前臨床治療多選擇二甲雙胍進行治療，其屬于雙胍類降糖藥，腸道對葡萄糖的吸收被抑制，肝糖原異生減少，外周對糖的攝取和利用增加，改善糖代謝紊亂，但也存在著除腹瀉、惡心、嘔吐、等胃腸道反應，也需進一步探尋更有效、安全的治療藥物[18-19]。

中醫(yī)學認為PCOS屬于“不孕”“閉經(jīng)”范疇，痰濕、血瘀亦為主要病機。痰濕脂膜壅塞胞宮，導致閉經(jīng)，治療應以化痰祛濕、解郁散結為主[20]。目前中醫(yī)藥辨證治療多囊卵巢綜合征日漸成熟，盡早干預、個性化治療已成為當前治療的重點?！疤的藵裰邸薄捌樯抵础?，人體代謝與脾胃的關系最為密切，脾胃功能失調(diào)，不能正?；敳妓染ⅲ禎裰瑵岙a(chǎn)生，軀脂滿溢則為肥胖，《丹溪心法》[21]：“肥盛婦人，恣于飲食，經(jīng)水不調(diào)，不能成胎……閉塞子宮，宜行濕燥痰?！备鶕?jù)我科長期臨床實踐認為，痰濕內(nèi)盛是多囊卵巢綜合征發(fā)生的關鍵。臨床上用《葉天士女科診治秘方》[22]中的蒼附導痰湯加減（中藥湯藥由蒼術10 g、香附10 g、雞內(nèi)金10 g、菟絲子12 g、女貞子12 g、半夏9 g、陳皮10 g、茯苓12 g、膽南星6 g、枳殼10 g、生山楂10 g、甘草6 g）等組成，由浙江中醫(yī)藥大學提供道地藥材，可以改善多囊卵巢綜合征患者的卵泡發(fā)育，誘導排卵，改善胰島素抵抗。

本研究結果顯示，兩組組內(nèi)治療前后HOMA-IR比較，對照組治療后（1.655±0.359）低于治療前（2.022±0.346），治療組治療后（1.493±0.136）低于治療前（2.260±0.502），差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.001）;治療后，治療組HOMA-IR低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組組內(nèi)治療前后ISI比較，對照組治療后為（0.028±0.002），高于治療前的（0.022±0.004），治療組治療后為（0.030±0.002），高于治療前的（0.020±0.004），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001）;治療后，治療組ISI高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組治療前后visfatin比較，對照組治療后為（1.024±0.602） ng/ml，低于治療前的（1.605±1.300） ng/ml，治療組治療后為（0.662±0.405） ng/ml，低于治療前的（1.522±1.080） ng/ml，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;治療后，治療組visfatin低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。表明單純運用二甲雙胍口服可以降低胰島素抵抗及visfatin水平，但若聯(lián)合蒼附導痰湯口服進行治療其水平降低更為明顯，故中藥的介入可以更有效改善多囊卵巢綜合征患者visfatin水平及胰島素抵抗狀態(tài)。

綜上所述，本課題著眼于臨床，觀察蒼附導痰湯應用后對各種指標的改變，可以進一步探討各指標之間的相關性，將會為今后治療PCOS提供一些新思路和新方法，更有效準確把握患者中藥干預時機。

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（收稿日期：2021-02-23）