國(guó)家中藥復(fù)方專利治療男性不育癥的用藥規(guī)律分析

黃念文 李香斌 畢煥洲 王成李 王伊光 葉欣

〔摘要〕 目的 通過對(duì)治療男性不育癥中藥復(fù)方專利的挖掘，研究其配伍用藥規(guī)律，為臨床遣藥組方及新藥開發(fā)提供依據(jù)。方法 檢索2010至2021年國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫中治療男性不育癥的中藥復(fù)方專利，運(yùn)用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)V3.0，對(duì)中藥的藥性、藥味、歸經(jīng)、功效及中藥頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，通過關(guān)聯(lián)規(guī)則和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法等方法分析中藥復(fù)方的配伍規(guī)律。結(jié)果 共納入治療男性不育癥中藥復(fù)方123首，涉及中藥220味，使用頻次前6位分別是菟絲子、枸杞子、淫羊藿、熟地黃、當(dāng)歸、肉蓯蓉。涉及藥物藥性以溫為主，其次為平、寒;藥味以甘居多，其次為苦、辛;歸經(jīng)以腎、肝經(jīng)為主;功效以補(bǔ)虛類為主，其次為活血化瘀類;“菟絲子-枸杞子”藥對(duì)組合出現(xiàn)頻次最高;置信度居首位的關(guān)聯(lián)組合為“菟絲子，山藥→枸杞子”;聚類分析得到男性不育癥中藥復(fù)方專利5個(gè)核心類方。結(jié)論 諸醫(yī)家治療男性不育癥重視標(biāo)本兼治，以補(bǔ)腎益精治其本，活血化瘀、清熱利濕、健脾益氣治其標(biāo)，注重肝腎同治，脾腎并調(diào)，常用五子衍宗丸、左歸丸、右歸丸、四物湯等經(jīng)典方加減治療男性不育癥。

〔關(guān)鍵詞〕 男性不育癥;中藥復(fù)方專利;菟絲子;枸杞子;補(bǔ)腎益精;用藥規(guī)律

〔中圖分類號(hào)〕R256.56? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ? 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.02.019

Analysis of medication rules of TCM compound with national patents for

treatment of male infertility

HUANG Nianwen1， LI Xiangbin1， BI Huanzhou1*， WANG Chengli2， WANG Yiguang2， YE Xin1

（1. Shenzhen Hospital of Beijing University of Chinese Medicine， Shenzhen， Guangdong 518172， China; 2. The Second

Clinical Medical College， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China）

〔Abstract〕 Objective Through the excavation of the patents of traditional Chinese medicine （TCM） for the treatment of male infertility， to study the medication rules of their compatibility， and to provide a basis for clinical prescriptions and new drug development. Methods The patents of TCM compound prescriptions for the treatment of male infertility in the national patent database from 2010 to 2021 were searched， the TCM inheritance calculation platform （V3.0） was used to make statistics on the property， taste， meridian， efficacy and frequency of Chinese medicines. Association rules and complex system entropy clustering method were used to analyze the medication rules of compatibility of TCM compound. Results A total of 123 TCM compound prescriptions for the treatment of male infertility were included， involving 220 Chinese medicines. The top 6 frequently used were Tusizi （Cuscutae Semen）， Gouqizi （Lycii Fructus）， Yinyanghuo （Epimedii Folium）， Shudihuang （Rehmanniae Radix Praeparata）， Danggui （Angelicae Sinensis Radix）， Roucongrong （Cistanches Herba）. The property of a medicine involved was temperature， followed by flat and cold; most of the medicine taste was sweet， followed by bitter and pungent; kidney and liver meridians were the main meridians; the main efficacy was tonifying deficiency， followed by promoting blood circulation and removing blood stasis; the combination of "Tusizi （Cuscutae Semen）-Gouqizi （Lycii Fructus）" was the most frequently; the combination with the highest confidence was "Tusizi （Cuscutae Semen）， Shanyao （Dioscoreae Rhizoma）→Gouqizi （Lycii Fructus）"; cluster analysis had evolved 5 core prescriptions of patents of TCM for the treatment of male infertility. Conclusion In the treatment of male infertility， doctors pay attention to treating both symptoms and root causes， treating the root causes with nourishing kidney and nourishing essence， promoting blood circulation and removing blood stasis， clearing heat and dampness， strengthening spleen and Qi to treat the symptoms， focusing on simultaneous treatment of liver and kidney， and regulating both spleen and kidney. Wuzi Yanzong Pill， Zuogui Pill， Yougui Pill， Siwu Decoction and other classic prescriptions are commonly used for the treatment of male infertility.

〔Keywords〕 male infertility; patents of traditional Chinese medicine compound; Tusizi （Cuscutae Semen）; Gouqizi （Lycii Fructus）; nourishing kidney and nourishing essence; medication rule

男性不育癥屬于男科常見病之一，是指夫妻雙方在未避孕的前提下，正常性生活1年以上，單純因男性因素而致未有生育[1]。近年來，隨著社會(huì)生活習(xí)慣及環(huán)境的改變，男性不育癥的發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)[2]。男性不育癥的病因復(fù)雜，目前，臨床上雖對(duì)本病的認(rèn)識(shí)已深入到基因水平，人工輔助生殖技術(shù)逐漸成熟，但仍然有部分患者療效不佳[3]。另一方面，隨著國(guó)家全面放開“三胎政策”，男性精子活力、數(shù)量、形態(tài)及精液量等生育力指標(biāo)又將面臨新的挑戰(zhàn)，需要中西醫(yī)結(jié)合治療來滿足臨床需求。

男性不育癥屬于中醫(yī)學(xué)的“無子”“不育”等范疇。中醫(yī)藥治療男性不育癥經(jīng)驗(yàn)豐富、療效確切、價(jià)格低廉，容易被患者所接受，成為臨床上治療本病的重要手段之一[4]。因此，總結(jié)及歸納中醫(yī)治療男性不育癥的用藥規(guī)律研究具有重要的臨床指導(dǎo)意義。國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫集眾醫(yī)家所長(zhǎng)，匯集了大量療效顯著的中藥復(fù)方。本研究收集近10年國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫中治療男性不育癥的中藥復(fù)方，并利用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)V3.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，研究中醫(yī)治療男性不育癥的用藥規(guī)律及特點(diǎn)，為臨床遣藥組方、創(chuàng)作新方提供參考。

1 資料與方法

1.1? 文獻(xiàn)來源

登錄中國(guó)專利公布公告網(wǎng)（http：//epub.cnipa.gov.cn），進(jìn)入“高級(jí)查詢”界面中選中“發(fā)明公布”與“發(fā)明授權(quán)”，檢索時(shí)間為2010年1月至2021年12月，分別將“男性不育and中藥”“不育癥and中藥”作為檢索式進(jìn)行檢索，合并檢索結(jié)果，初步獲得近10年有關(guān)中藥治療男性不育癥復(fù)方238首。

1.2? 篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1? 納入標(biāo)準(zhǔn)? （1）治療男性不育癥的中藥復(fù)方;（2）治療男性不育癥含中藥提取物專利;（3）專利項(xiàng)目名稱中無治療男性不育癥，但專利詳情頁中表述可用于治療男性不育癥的復(fù)方。

1.2.2? 排除標(biāo)準(zhǔn)? （1）中藥復(fù)方屬于食品類專利;（2）中藥復(fù)方屬于保健品專利;（3）摘要或說明書中未給出具體藥物組成的復(fù)方;（4）藥物用量、組成相同的復(fù)方僅錄入1次。

1.3? 分析軟件

中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)V3.0軟件，由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。

1.4? 中藥規(guī)范化處理

中藥名參照《中華人民共和國(guó)藥典》[5]進(jìn)行規(guī)范化處理。藥效相同，炮制方法不同，如“制附子”改為“附子”;藥物相同，名稱不同，如“大蕓”改為“肉蓯蓉”等。

1.5? 數(shù)據(jù)分析方法

根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終篩選出符合條件的123首中藥復(fù)方，將復(fù)方的藥物錄入Excel表格中，采用雙人雙輸入的錄入方法。運(yùn)用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)V3.0軟件對(duì)Excel表格中的藥物進(jìn)行分析，含統(tǒng)計(jì)分析（中藥頻次、藥性、藥味、歸經(jīng)、功效）、關(guān)聯(lián)分析、聚類分析。

2 結(jié)果

2.1? 藥物使用頻次統(tǒng)計(jì)

使用頻次≥18次的藥物共30味，排序前6位的中藥依次為菟絲子、枸杞子、淫羊藿、熟地黃、當(dāng)歸、肉蓯蓉。見表1。

2.2? 藥物藥性、藥味分布

藥物的藥性以溫為主，其次為平、寒、熱、涼。藥味以甘居多，其次為苦、辛、酸、咸。見表2。

2.3? 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

藥物歸經(jīng)以腎、肝經(jīng)為主，其余依次為脾、肺、心、胃、大腸、膀胱、膽、小腸、三焦經(jīng)。見圖1。

2.4? 藥物功效統(tǒng)計(jì)

220味中藥按照功效分類，涉及功效類別20類，以補(bǔ)虛類藥出現(xiàn)頻次最高，活血化瘀類、清熱類藥次之。見表3。

2.5? 方劑藥物組合統(tǒng)計(jì)

將“支持度個(gè)數(shù)”設(shè)置為15，“置信度”設(shè)置為0.7，排名前20位藥對(duì)組合中，“菟絲子-枸杞子”出現(xiàn)頻次最高。見表4。選擇“規(guī)則分析”進(jìn)行藥物組合分析，提取出56條關(guān)聯(lián)規(guī)則，并繪制規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化示圖，置信度較高的組合有“菟絲子，山藥→枸杞子”“川芎→當(dāng)歸”等。見表5、圖2。

2.6? 方劑藥物聚類統(tǒng)計(jì)

根據(jù)處方數(shù)量及臨床經(jīng)驗(yàn)，將聚類個(gè)數(shù)設(shè)計(jì)為“5”，得到男性不育癥中藥復(fù)方專利5個(gè)核心類方：“當(dāng)歸、熟地黃、菟絲子、甘草、黃芪、川芎”“熟地黃、黃芪、菟絲子、黃精、淫羊藿、雞血藤”“菟絲子、枸杞子、淫羊藿、黃精、車前子、蒲公英”“人參、黃芪、靈芝、菟絲子、淫羊藿、白術(shù)”“淫羊藿、枸杞子、菟絲子、覆盆子、肉蓯蓉、巴戟天”。見表6。

3 討論

男性不育癥屬于中醫(yī)學(xué)的“無子”“不育”等范疇。本病的病因病機(jī)復(fù)雜，并非單一病邪或單一臟腑受累所致，《石室秘錄·書集·十六論子嗣》云：“男子不能生子有六病……六病維何？一精寒也，一氣衰也，一痰多也，一相火盛也，一精稀少，一氣郁也”，認(rèn)為男性不育癥病因病機(jī)不外乎虛實(shí)兩端，虛有氣血、陰陽的虧虛，實(shí)有寒、痰、火、郁的不同。男性的生殖功能正常運(yùn)行依賴于臟腑、經(jīng)絡(luò)、氣血等多方位的協(xié)調(diào)，任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)紊亂，如臟腑疾病、經(jīng)絡(luò)瘀阻、氣血虧虛等皆可導(dǎo)致男性不育。綜合本研究，男性不育癥病因病機(jī)可歸納為“虛”“血瘀”“痰濁”“濕熱”“氣郁”等，且可相兼為病。

3.1? 藥性、藥味分析

《神農(nóng)本草經(jīng)·序錄》云：“藥有酸、咸、甘、苦、辛五味，又有寒、熱、溫、涼四氣。”對(duì)123首復(fù)方所有中藥進(jìn)行性味統(tǒng)計(jì)，治療男性不育癥藥物藥性以溫為主，其次為平、寒;藥味以甘居多，其次為苦、辛。腎為陰陽之宅，藏精之所，用藥須謹(jǐn)慎，以免傷陰損陽，故而以“微調(diào)陰陽”為主[6]?！恶T氏錦囊秘錄·雜癥大小合參·卷十七·嗣育門緒論》云：“燥熱之劑過投，而真陰益耗矣”，用藥太過燥熱則耗傷陰液，亦可擾動(dòng)相火，使男子縱欲無度，精清薄而無子;更不能攻伐過度，過于寒涼則損傷陽氣，易阻塞精道，生精能力下降。當(dāng)以溫平之藥以顧護(hù)真陽，收斂真陰?！侗静輳男隆に幮钥偭x》曰：“苦者，能瀉，能燥，能堅(jiān);甘者，能補(bǔ)，能和，能緩;辛者，能散，能潤(rùn)，能橫行?！蹦行圆挥Y的病機(jī)特點(diǎn)多為本虛標(biāo)實(shí)，“甘”味能補(bǔ)治其本;“苦”味能泄治其標(biāo)，補(bǔ)瀉結(jié)合，標(biāo)本兼治;瘀為臟腑失和的病理產(chǎn)物，佐以“辛”味行氣行血。

3.2? 藥物歸經(jīng)分析

歸經(jīng)是中藥作用的定位概念，本研究顯示出現(xiàn)頻次較多的有腎、肝、脾經(jīng)。從腎論，《素問·六節(jié)藏象論》載：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也?！蹦I藏精，主生殖，腎精充足正常，方能陰陽相合，受孕有子。從肝論，精血同源，治精時(shí)亦不可忽略治血，肝藏血而主疏泄。故諸醫(yī)家重視肝腎同治，在用枸杞子、菟絲子、山茱萸、淫羊藿等藥物補(bǔ)腎益精的同時(shí)，搭配白芍、當(dāng)歸、阿膠、桑椹等藥滋補(bǔ)肝血，或配伍柴胡、枳實(shí)等藥疏肝解郁。從脾論，腎為先天之本，脾為后天之本，補(bǔ)后天以濡養(yǎng)先天。脾氣充盛，氣血生化有源，精室得以濡養(yǎng)，正如《傅青主女科·女科下卷·妊娠·妊娠少腹痛》中云：“脾為后天，脾非先天之氣不能化，腎非后天之氣不能生，補(bǔ)腎而不補(bǔ)脾，則腎之精何以遂生也”。此外，男性不育癥病程相對(duì)較長(zhǎng)，施以健脾之法，既可防止長(zhǎng)期服藥損傷脾胃，又可促進(jìn)藥物吸收而提高療效。故而，臨床治療男性不育癥注重腎，兼顧肝、脾，主要治法有肝腎同治、脾腎并調(diào)。

3.3? 藥物功效分析

本研究顯示，涉及藥物功效類別共20類，以補(bǔ)虛類藥用藥頻率為最，其次為活血化瘀類、清熱類。補(bǔ)虛類藥中以補(bǔ)陽藥的使用頻次最多，盛文等[7]認(rèn)為腎陽虧虛，命門火衰，則必然導(dǎo)致人體生殖機(jī)能減退，發(fā)為少弱精子癥。相關(guān)資料表明，少弱精子癥是導(dǎo)致男性不育最主要的因素之一[8]。精索靜脈曲張是引起男性不育的一個(gè)重要病因，臨床上多用活血化瘀法治療精索靜脈曲張性不育癥，其主要作用機(jī)制為活血化瘀藥能促進(jìn)血液循環(huán)、增加血流量，從而改善睪丸組織缺血缺氧的情況，避免有毒代謝物質(zhì)停留，達(dá)到保護(hù)精子的目的[9-10]。報(bào)道提示衣原體、支原體生殖道感染可以導(dǎo)致男性不育[11]。賈玉森認(rèn)為生殖道感染的病機(jī)為外感濕熱、毒邪侵襲精竅而致不育，故以清熱利濕、解毒通淋為基本治則[12]。研究表明大部分清熱利濕藥具有消炎、抗菌、解毒、改善局部炎癥和減輕組織損傷的作用[13]。綜上，現(xiàn)代醫(yī)家治療男性不育癥用藥靈活，重視辨病與辨證相結(jié)合[14]，根據(jù)不同種病因?qū)е碌牟挥捎貌煌畏ā?/p>

3.4? 藥物頻次分析

統(tǒng)計(jì)治療男性不育癥的中藥頻次結(jié)果顯示，使用頻次較高有菟絲子、枸杞子、淫羊藿、熟地黃、當(dāng)歸、肉蓯蓉等。其中，菟絲子、枸杞子、熟地黃、當(dāng)歸為右歸丸的核心成分。藥理研究發(fā)現(xiàn)，右歸丸可通過下丘腦-垂體-性腺軸，影響睪酮、雌二醇等激素水平的改變，進(jìn)而改善機(jī)體生殖功能[15]。淫羊藿性溫，入肝、腎經(jīng)，主補(bǔ)腎壯陽，藥理研究表明淫羊藿苷可抑制過氧化/硫酸亞鐵誘導(dǎo)的人類精子氧化應(yīng)激性損傷，激活ERK1/2信號(hào)通路，促進(jìn)睪丸細(xì)胞增殖，增強(qiáng)男性生殖功能[16]。肉蓯蓉有“沙漠人參”的美譽(yù)，性溫而不燥熱，善補(bǔ)而不峻猛，有補(bǔ)腎益精之功，現(xiàn)代藥理表明肉蓯蓉可以提高睪酮水平，改善附睪管微環(huán)境，增加睪丸間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)而增強(qiáng)睪丸生精功能[17]。由此可見，高頻次中藥可能通過“多成分-多靶點(diǎn)”的機(jī)制[18]，起到促進(jìn)睪丸細(xì)胞增殖、提高精子質(zhì)量、調(diào)節(jié)性激素等作用達(dá)到治療男性不育癥的臨床效果。

3.5? 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對(duì)藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，“菟絲子-枸杞子”是治療男性不育癥最常用的藥對(duì)。兩藥為五子衍宗丸的君藥和臣藥，方中枸杞子平補(bǔ)陰陽、益精填髓，為君藥，《本草經(jīng)集注·草木上·枸杞》謂其：“補(bǔ)益精氣，強(qiáng)盛陰道”;菟絲子既可補(bǔ)腎陽，又能滋腎陰，為臣藥，《本草匯言·草部·蔓草類·菟絲子》云其“補(bǔ)而不峻，溫而不燥”。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)表明，菟絲子-枸杞子藥對(duì)可能通過抑制炎癥反應(yīng)、抑制凋亡和促進(jìn)精子生成等途徑治療男性不育癥[19]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)菟絲子-枸杞子藥對(duì)能夠有效減輕雷公藤多苷造成的生精功能障礙[20]?！拜私z子，山藥→枸杞子”組合置信度居于首位，此為《景岳全書·新方八陣·補(bǔ)陣》中左歸丸的主要藥物，方中菟絲子補(bǔ)腎助陽，枸杞子滋補(bǔ)肝腎，山藥補(bǔ)腎健脾，治諸虛百損，三藥合用，溫而不燥，滋而不膩，共奏補(bǔ)腎益精之功。臨床研究發(fā)現(xiàn)，左歸丸加減方可以提高精子數(shù)量、活力及有效修復(fù)精子DNA損傷[21]。由藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則可知，諸醫(yī)家重視以五子衍宗丸、左歸丸為基礎(chǔ)方加減治療男性不育癥。

3.6? 藥物聚類分析

基于復(fù)雜系統(tǒng)的熵聚類提取，同時(shí)采用K值聚類算法（迭代求解的聚類分析算法），篩選出5類藥物核心組合。聚類就是將所納入的數(shù)據(jù)在某一方面相同或相似進(jìn)行分類進(jìn)而出現(xiàn)新的組合。第1類以當(dāng)歸、熟地黃、菟絲子、甘草、黃芪、川芎為基礎(chǔ)，為四物湯加減化裁而來，主要功效為補(bǔ)腎益精、活血補(bǔ)血，可用于腎虛血瘀型的男性不育癥;第2類以熟地黃、黃芪、菟絲子、黃精、淫羊藿、雞血藤為基礎(chǔ)，諸藥合用陰陽同調(diào)、氣血雙補(bǔ)，可用于陰陽兩虛型的男性不育癥;第3類以菟絲子、枸杞子、淫羊藿、黃精、車前子、蒲公英為基礎(chǔ)，具有補(bǔ)腎益精、清熱利濕之功效，攻補(bǔ)兼施、標(biāo)本同治，可用于腎虛濕熱型男性不育的癥;第4類以人參、黃芪、靈芝、菟絲子、淫羊藿、白術(shù)為基礎(chǔ)，取補(bǔ)中益氣湯之意，可用于脾腎兩虛型的男性不育癥;第5類以淫羊藿、枸杞子、菟絲子、覆盆子、肉蓯蓉、巴戟天為基礎(chǔ)，為素有“古今種子第一方”之稱的五子衍宗丸藥物衍化而來，可用于腎陽虛衰型的男性不育癥。從這5類聚類可以看出，現(xiàn)代醫(yī)家在治療男性不育癥時(shí)以補(bǔ)腎益精為核心，并根據(jù)兼證隨證加減，輔以活血化瘀、清熱利濕、健脾益氣等治法。

4 結(jié)語

本研究利用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)V3.0軟件，對(duì)國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫中治療男性不育癥的中藥復(fù)方專利進(jìn)行系統(tǒng)而深入的數(shù)據(jù)挖掘，統(tǒng)計(jì)分析展示了治療男性不育癥的常用藥物及其藥性、藥味、歸經(jīng)、功效;關(guān)聯(lián)分析反映了復(fù)方中配伍相對(duì)密切、穩(wěn)定的中藥藥對(duì);聚類分析則客觀地揭示了治療男性不育癥組方的總體傾向及類方規(guī)律。多種分析方法相結(jié)合，以期探索男性不育癥的中醫(yī)藥治療特點(diǎn)，為臨床遣方用藥、創(chuàng)作新方提供參考，對(duì)中醫(yī)治療男性不育癥有一定的積極推動(dòng)作用。

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