藏藥七味鐵屑膠囊對CCL4大鼠肝纖維化程度的影響

王珊珊 李衛(wèi)紅 仁青加 李騰輝 解宇晴 李雅璇 杜慶紅

〔摘要〕 目的 觀察藏藥七味鐵屑膠囊對CCL4誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠肝纖維化程度的影響。方法 健康雄性SD大鼠60只，分為空白組（N組）、模型組（M組）、鱉甲軟肝片組（Y組），以及七味鐵屑膠囊高劑量組（QH組）、中劑量組（QM組）、低劑量組（QL組），每組10只。除N組外，其余大鼠建立大鼠CCL4肝纖維化模型。造模4周后，測定肝脾指數(shù);全自動生化儀檢測血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartateaminotransferase， AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanineaminotransferase， ALT）含量;采用ELISA法檢測肝組織腫瘤壞死因子-α（tumornecrosisfactor， TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin， IL-1β）水平;定量檢測肝組織羥脯氨酸（hydroxyproline， HYP）含量和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathioneperoxidase， GSH-Px）活力。結(jié)果 與N組相比，M組肝脾指數(shù)明顯升高（P<0.001）;AST、ALT、HYP含量顯著上升（P<0.001）;TNF-α、IL-1β含量明顯升高（P<0.05，P<0.01），GSH-Px活力顯著降低（P<0.001）。與M組相比，各給藥組肝臟指數(shù)均顯著降低（P<0.01，P<0.001）;QM組脾臟指數(shù)顯著降低（P<0.01）;Y組、QH組血清AST、ALT含量明顯降低（P<0.05）;Y組、QH組、QM組HYP含量顯著降低（P<0.01，P<0.001），GSH-Px活力升高（P<0.01，P<0.001）;Y組、QM組TNF-α水平明顯降低（P<0.05），各治療組IL-1β水平均顯著下降（P<0.01，P<0.001）;與Y組比，QH組GSH-Px活力明顯升高（P<0.05）。結(jié)論 藏藥七味鐵屑膠囊可減輕CCL4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化程度，其機制可能與緩解炎癥反應(yīng)、抑制膠原生成、增強抗氧化能力有關(guān)。

〔關(guān)鍵詞〕 藏藥;七味鐵屑膠囊;肝纖維化;炎癥;抗氧化

〔中圖分類號〕R285.5? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.02.009

Effect of Tibetan medicine Qiwei Tiexie Capsule on the degree of liver fibrosis rats induced by CCL4

WANG Shanshan1， LI Weihong1， REN Qingjia2， LI Tenghui1， XIE Yuqing3， LI Yaxuan1， DU Qinghong1*

（1. School of Traditional Chinese Medicine， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China;

2. University of Tibetan Medicine， Lasa， Tibetan 850000， China; 3. Dongzhimen Hospital， Beijing University of

Chinese Medicine， Beijing 100700， China）

〔Abstract〕 Objective To observe the effect of Qiwei Tiexie Capsule on the degree of liver fibrosis in CCL4-induced liver fibrosis rats. Methods 60 healthy male SD rats were divided into blank group （N group）， model group （M group）， Biejia Ruangan Tablet group （Y group）， high-dose （QH）， medium-dose （QM） and low-dose （QL） groups of Qiwei Tiexie Capsule， with 10 rats in each group. The CCL4 liver fibrosis model of rats was established except N group. After 4 weeks of modeling， the liver and spleen indexes were measured; the content of serum aspartate aminotransferase （AST） and alanine aminotransferase （ALT） was detected by automatic biochemical analyzer; the levels of tumor necrosis factor （TNF-α） and interleukin-1β （IL-1β） in liver tissues were detected by ELISA; the content of hydroxyproline （HYP） and the activity of glutathione peroxidase （GSH-Px） in liver tissues was determined quantitatively. Results Compared with the N group， the liver and spleen index of the M group increased significantly （P<0.001）; the content of AST， ALT， and HYP increased significantly （P<0.001）; the content of TNF-α and IL-1β increased significantly （P<0.05， P<0.01）; the activity of GSH-Px was significantly reduced （P<0.001）. Compared with the M group， the liver index of each administration group significantly reduced （P<0.01， P<0.001）; the spleen index of QM group significantly reduced （P<0.01）; the content of serum AST and ALT of Y group and QH group significantly reduced （P<0.05）; the content of HYP of Y group， QH group， QM group significantly reduced （P<0.01， P<0.001）， the activity of GSH-Px significantly increased （P<0.01， P<0.001）; the TNF-α level of liver tissue of Y group and QM group significantly reduced （P<0.05）， the level of IL-1β decreased significantly in all treatment groups （P<0.01， P<0.001）; compared with the Y group， the activity of GSH-Px of the QH group was significantly increased （P<0.05）. Conclusion Tibetan

medicine Qiwei Tiexie Capsule can alleviate CCL4-induced liver fibrosis in rats， which may be related with reduced inflammation，

decreased collagen production， and enhanced antioxidant capacity.

〔Keywords〕 Tibetan medicine; Qiwei Tiexie Capsule; liver fibrosis; inflammation; antioxidant

肝纖維化的產(chǎn)生是不同誘因引發(fā)的肝損傷后期必經(jīng)的病理階段[1]，其主要特點是肝細(xì)胞損傷、慢性炎癥以及纖維組織增生3個環(huán)節(jié)的反復(fù)進(jìn)行，其本質(zhì)是肝臟對不明誘因引起的肝損傷進(jìn)行的自我修復(fù)，在我國以及全球的發(fā)病率一直處于居高不下的狀態(tài)，甚至呈上升趨勢[2]。雖然近年來對肝纖維化的基礎(chǔ)研究甚廣，但在臨床診療中對肝纖維化的治療仍缺乏行之有效的藥物[3]。七味鐵屑膠囊是七味鐵屑丸的改良劑型，屬藏醫(yī)經(jīng)典名方，由鐵屑（訶子制）、北寒水石（奶制）、藏木香、木香、甘青青藍(lán)、紅花、五靈脂膏組成，可活血行氣、平肝清熱止痛，臨床常用以各種原因引發(fā)的肝區(qū)疼痛、肝臟腫大等。陳瀟迪等[4]研究發(fā)現(xiàn)，七味鐵屑膠囊可用于診治非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease， NAFLD），但未見文獻(xiàn)報道該藥對肝纖維化程度存在的影響。本實驗通過制備經(jīng)典大鼠CCL4肝纖維化模型，研究七味鐵屑膠囊對肝纖維化程度的影響，旨在為臨床診療應(yīng)用七味鐵屑膠囊抗肝纖維化提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支持。

1 材料

1.1? 實驗動物

健康雄性SD大鼠60只，體質(zhì)量（200±20） g，購自北京斯貝福生物有限公司[動物生產(chǎn)許可證號：SCXK（京）2019-0010]，飼養(yǎng)于北京中醫(yī)藥大學(xué)實驗動物中心，許可證號SYXK（京）2020-0033。本實驗經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)動物倫理委員會審查通過，審查號為BUCM-4-2020122005-4180。

1.2? 藥物、主要試劑與儀器

七味鐵屑膠囊（批號：191001，西藏金哈達(dá)藥業(yè)有限公司）;復(fù)方鱉甲軟肝片（批號：20200402，內(nèi)蒙古福瑞醫(yī)療科技股份有限公司）;四氯化碳分析純（批號：20200902，福晨化學(xué)試劑有限公司）;橄欖油分析純AR（批號：0815210，上海麥克林生化科技有限公司）;羥脯氨酸（hydroxyproline， HYP）檢測試劑盒（批號：20200922）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathioneperoxidase， GSH-Px）檢測試劑盒（批號：20200923）均購自南京建成生物工程研究所;TNF-α ELISA試劑盒（批號：715101420）、IL-1β ELISA試劑盒（批號：728101520）均購自美國Thermo公司;AH480型全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特公司）;Epoch型全波長酶標(biāo)儀（美國Bio Tek公司）;5810R型高速冷凍離心機（德國Eppendorf公司）;ME204E型電子分析天平（美國METTLER TOLEDO公司）。

2 方法

2.1? 動物分組

將60只SPF級健康SD雄性大鼠隨機分為6組，空白組（N組）、模型組（M組）、鱉甲軟肝片組（Y組），以及七味鐵屑膠囊高劑量組（QH組）、中劑量組（QM組）、低劑量組（QL組），各10只，并做相應(yīng)編號，適應(yīng)性喂養(yǎng)3 d后開始進(jìn)行造模及給藥處理。

2.2? 造模及給藥

將CCL4與橄欖油等比例融合，配成50% CCL4混合溶劑，采用灌胃法誘導(dǎo)肝的纖維病變[5]，模型組與各治療組均以2 mL/kg劑量造模（首次劑量4 mL/kg），2次/周，造模共用時4周[6]。第2周起除N組與M組外，其余各組灌胃給藥治療，1次/d，連續(xù)3周。Y組按6倍成人等效劑量即0.6 g/kg[7]給藥，QH組、QM組、QL組劑量分別為0.4、0.2、0.1 g/kg，鱉甲軟肝片與七味鐵屑膠囊在灌胃前均用生理鹽水溶解為混懸液，N組和M組同時分別給以等體積的生理鹽水。期間所有大鼠正常進(jìn)食，測重1次/周，以及時校對治療用藥劑量。

2.3? 指標(biāo)檢測及方法

2.3.1? 肝脾指數(shù)測定? 各組大鼠末次給予治療藥物后禁食不禁水24 h，實驗開始前稱量各組大鼠體質(zhì)量，10%的水合氯醛4 mL/kg進(jìn)行腹腔注射麻醉。取完血后立即摘取肝、脾，經(jīng)PBS沖洗后用濾紙吸干水分并及時測量濕重，計算肝脾指數(shù)臟器指數(shù)=臟器濕重（g）/大鼠體質(zhì)量（g）×100%。

2.3.2? 肝功能測定? 腹主動脈收集全血后室溫靜置2 h，待血液出現(xiàn)分層后進(jìn)行離心，3000 r/min，4 ℃，離心10 min（離心半徑40 cm），取上清并及時按需分裝，當(dāng)天檢測血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartateaminotransferase， AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanineaminotransferase， ALT）含量。

2.3.3? 組織病理及炎癥情況? 每只大鼠取相同部位的肝右葉（約1 cm×1 cm×0.6 cm），并去掉邊緣多余組織，4%多聚甲醛固定2 d，HE染色觀察肝組織形態(tài)結(jié)構(gòu)變化;采用ELISA法將組織勻漿加入到有抗體包被的96孔板中，洗滌，加生物素化抗體，洗滌，后加HRP標(biāo)記的鏈霉親和素，洗滌，加TMB底物，加終止液，在450 nm波長下經(jīng)酶標(biāo)儀讀數(shù)，以檢測肝組織中TNF-α、IL-1β的含量以反應(yīng)炎癥表達(dá)情況。

2.3.4? 膠原纖維增生觀察? 做HE染色的肝組織一同用來做Masson染色，通過Image J軟件半定量分析各組肝臟中膠原容積分?jǐn)?shù)（collagen volume fraction， CVF），并用相應(yīng)試劑盒測定肝組織HYP含量表達(dá)反應(yīng)組織纖維增生情況。

2.3.5? 抗氧化反應(yīng)觀察? 取肝組織濕重30 mg，按1∶9比例加入0.27 mL生理鹽水，制備10%組織勻漿，并按需稀釋為最佳濃度，測定GSH-Px的活力。檢測步驟與方法嚴(yán)格遵照相應(yīng)試劑盒說明書進(jìn)行。

2.4? 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理分析，數(shù)據(jù)以“x±s”形式呈現(xiàn)，多組間比較采用One-way ANOVA方差分析檢驗;若數(shù)據(jù)資料不符合正態(tài)分布或方差不齊，則采用非參數(shù)檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1? 七味鐵屑膠囊對肝脾指數(shù)的影響

相比N組，M組肝脾指數(shù)均顯著升高（P<0.001）;相比M組，給藥各組肝臟指數(shù)均顯著降低（P<0.01，P<0.001），Y組、QM組脾臟指數(shù)明顯下降（P<0.05，P<0.01）。見圖1。

3.2? 七味鐵屑膠囊對肝組織形態(tài)結(jié)構(gòu)的影響

N組肝實質(zhì)的生理結(jié)構(gòu)狀態(tài)基本正常，以中央靜脈為中心的肝索及肝竇大致呈放射狀排列在周圍。M組肝實質(zhì)受到嚴(yán)重?fù)p害，肝細(xì)胞發(fā)生大量脂肪變性及壞死，炎癥細(xì)胞對肝臟的浸潤程度明顯加劇，肝小葉的結(jié)構(gòu)發(fā)生嚴(yán)重紊亂。相比M組，各給藥組肝細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)、炎癥細(xì)胞浸潤程度及膠原纖維增生情況均有所改善。見圖2。

3.3? 七味鐵屑膠囊對肝功能的影響

相比N組，M組AST、ALT含量顯著升高（P<0.001）;相比M組，Y組、QH組AST含量明顯下降（P<0.05，P<0.01），Y組、QH組、QM組ALT含量明顯降低（P<0.05）。見圖3。

3.4? 七味鐵屑膠囊對炎癥因子的影響

相比N組，M組TNF-α、IL-1β含量明顯升高（P<0.05，P<0.01）;相比M組，Y組、QM組TNF-α含量明顯降低（P<0.05，P<0.01），IL-1β含量在各個治療組均顯著降低（P<0.01，P<0.001）。見圖4。

3.5? 七味鐵屑膠囊對HYP含量的影響

相比N組，M組HYP含量顯著升高（P<0.001）;相比M組，Y組、QH組、QM組HYP含量顯著降低（P<0.01，P<0.001），QL組有下降趨勢但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見圖5。

3.6? 七味鐵屑膠囊對膠原合成的影響

N組肝組織結(jié)構(gòu)基本正常，僅在血竇和門管區(qū)周圍見少量膠原纖維。M組可見血竇、肝索等結(jié)構(gòu)嚴(yán)重紊亂，中央靜脈、門管區(qū)及肝小葉周圍均有大量膠原纖維生成，增生的膠原纖維連接門管區(qū)-門管區(qū)或門管區(qū)-中央靜脈或中央靜脈-中央靜脈，形成橋接樣纖維化。各給藥組的膠原纖維與M組相比顯著減少，見圖6。相比N組，M組CVF顯著增加（P<0.001）;相比M組，Y組、QH組、QM組CVF明顯下降（P<0.05），QL組有下降趨勢但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），且此結(jié)果與HYP所得結(jié)果相一致，見圖7。

3.7? 七味鐵屑膠囊對GSH-Px活力的影響

相比N組，M組GSH-Px的活力顯著降低（P<0.001）;相比M組，Y組、QH組、QM組GSH-Px的活力顯著提高（P<0.01，P<0.001），QL組GSH-Px活力有下降趨勢但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;與Y組相比，QH組GSH-Px活力明顯升高（P<0.05）。見圖8。

4 討論

目前，臨床上抗纖維化治療靶點的識別、評估慢性肝病纖維化進(jìn)展的非侵入性方法和生物標(biāo)志物等方面獲得了很大程度的進(jìn)展[8]，但對抗藥物較少，探究肝纖維化可逆性的機理及治療藥物貫穿該領(lǐng)域的始終[9]。由于青藏高原的特殊地理環(huán)境，藏族人民為了抵抗高海拔、低氧、高寒，世代形成了喜飲酒、喜高熱量及富油脂食物、喜食肉類的飲食習(xí)慣，引發(fā)了各種慢性肝病，尤其是酒精性肝病[10]或NAFLD[11]。發(fā)源于青藏高原的藏醫(yī)藥學(xué)在治療慢性肝病方面積淀了較為豐富的診療經(jīng)驗，形成諸多經(jīng)典藏藥成方[12]，本實驗研究中的七味鐵屑膠囊即為經(jīng)典方劑七味鐵屑丸的改良劑型，其成分中的紅花、五靈脂膏活血止痛，配伍木香以行氣止痛，又配伍藏木香以健脾和胃、調(diào)氣解郁、止痛，達(dá)到行氣活血止痛的效果，甘青青藍(lán)、北寒水石清肝胃之熱，配伍鐵屑（訶子制）解毒，減輕肝臟負(fù)擔(dān)，達(dá)到益肝效果。本實驗結(jié)果顯示，七味鐵屑膠囊可顯著改善早期肝纖維化，其作用機制在很大程度上與肝臟功能的增強、炎癥反應(yīng)的降低、氧化應(yīng)激的減緩等方面有關(guān)。

HYP廣泛存在于人體的膠原蛋白中，膠原纖維作為肝臟纖維化主要添加劑所增加的一種纖維性成分，而HYP為膠原纖維的特有成分。本研究結(jié)果表明，QH組、QM組在降低HYP水平方面有顯著優(yōu)勢，Masson染色也同樣顯示膠原增生情況明顯下降，表明七味鐵屑膠囊可顯著降低肝組織HYP含量，抑制膠原合成或促進(jìn)膠原的降解，有效改善肝纖維化程度。

Lee UE等[13]研究顯示，肝組織纖維樣變的進(jìn)展與長期的炎癥刺激、過度的氧化應(yīng)激反應(yīng)等有關(guān)。CCL4是作為肝毒素誘導(dǎo)劑，是外源性毒物導(dǎo)致肝細(xì)胞損害的最佳途徑之一[14]，有毒物質(zhì)的持續(xù)損害導(dǎo)致肝細(xì)胞變性壞死，血中的AST、ALT等代表肝功能的轉(zhuǎn)氨酶明顯上升。本實驗發(fā)現(xiàn)，七味鐵屑膠囊QH組可顯著降低血清AST、ALT水平，表明七味鐵屑膠囊可在一定程度上保護肝細(xì)胞，改善肝臟功能。炎癥反應(yīng)是急性或慢性肝病患者病程進(jìn)展的一個重要影響因素，在初期炎癥反應(yīng)中可作為預(yù)防和保護肝臟細(xì)胞的一種有效機制[15]，但損傷因子的長期刺激可導(dǎo)致炎癥細(xì)胞（如Kuppfer細(xì)胞）大量聚集，活化的Kuppfer細(xì)胞可分泌豐富的細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-1β）[16]，細(xì)胞因子的大量生成刺激竇周隙中的靜止肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell， HSC）并促使HSC活化。活化的HSC失去儲存維生素A的能力并產(chǎn)生大量膠原蛋白，引起細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix， ECM）的大量堆積，最終導(dǎo)致肝纖維化的生成[17-18]。本研究結(jié)果顯示，七味鐵屑膠囊各組在降低TNF-α、IL-1β方面發(fā)揮顯著優(yōu)勢，炎癥因子浸潤程度明顯減輕，此結(jié)果與HE病理組織染色結(jié)果一致。Ji DG等[19]發(fā)現(xiàn)肝損傷時代表機體抗氧化反應(yīng)的還原型谷胱甘肽及GSH-Px活力下降，且GSH-Px可保護細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的完整和功能的正常發(fā)揮，增強機體抗氧化能力[20]。經(jīng)檢測，QH組、QM組可顯著提升GSH-Px活力，且治療效果優(yōu)于Y組。

綜上所述，七味鐵屑膠囊可有效改善肝纖維化程度，減輕炎癥反應(yīng)刺激及大量細(xì)胞因子的分泌，提高肝細(xì)胞抗損、抗氧化能力，增強肝臟功能，這為七味鐵屑膠囊用于肝纖維化臨床提供了有力支撐，在后續(xù)研究中將對其藥理機制作更深入的探索。

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