半乳糖凝集素-3對腦卒中后認(rèn)知功能障礙的預(yù)測作用研究進(jìn)展

馬甜甜 綜述，王振宇，王學(xué)新審校

(1.山東省濱州醫(yī)學(xué)院康復(fù)醫(yī)學(xué)院，山東 煙臺 264003；2山東省煙臺毓璜頂醫(yī)院康復(fù)科，山東 煙臺 264001)

認(rèn)知是高級腦功能范疇，包括定向、記憶、延遲記憶、視覺空間功能障礙、執(zhí)行功能、注意力、計算等。認(rèn)知功能障礙是指上述認(rèn)知功能中的一項或多項受損，當(dāng)上述認(rèn)知域有2項或2項以上受累，并影響個體的日?；蛏鐣芰r，可考慮癡呆[1]。發(fā)布于2020年的《中國卒中報告》顯示，我國約1/3的腦卒中患者會經(jīng)歷腦卒中后認(rèn)知功能障礙(PSCI)，其生活質(zhì)量及生存時間受到嚴(yán)重影響，PSCI是目前腦卒中疾病負(fù)擔(dān)的重要原因之一[2]。在《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識(2021)》中給出了PSCI的最新定義[3]：PSCI是指在腦卒中事件后出現(xiàn)并持續(xù)到6個月時仍存在的以認(rèn)知損害為特征的臨床綜合征。由于腦卒中后譫妄和一過性認(rèn)知損傷等可早期恢復(fù)，PSCI診斷常常要在腦卒中后3～6個月進(jìn)行認(rèn)知評估來最終確定。PSCI按照認(rèn)知受損嚴(yán)重程度可分為腦卒中后認(rèn)知功能障礙非癡呆(PSCIND)和腦卒中后癡呆(PSD)，二者均有至少一個認(rèn)知域受損，區(qū)別在于PSD患者生活、工作能力嚴(yán)重受損，而PSCIND患者生活和工作能力完全正常或輕度受損。

目前研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)的內(nèi)皮功能障礙、血腦屏障損傷、淀粉樣物質(zhì)沉積、遺傳因素、缺血低灌注等是導(dǎo)致腦卒中發(fā)生的重要機(jī)制。其中，腦卒中發(fā)病的主要病理生理機(jī)理是動脈粥樣硬化[4]。半乳糖凝集素-3(Gal-3)是一種炎癥因子，可通過激活炎性反應(yīng)、纖維化及氧化應(yīng)激等病理生理過程來加重動脈粥樣硬化[5-6]。近期研究發(fā)現(xiàn)，Gal-3與PSCI有關(guān)，并可對其發(fā)展做出預(yù)測[6-7]。本文綜述了Gal-3在PSCI中的病理生理機(jī)制及其對PSCI的預(yù)測作用，希望為PSCI的預(yù)防和治療提供新思路。

1 Gal-3的結(jié)構(gòu)及生化活性

半乳糖凝集素分為原始類型、嵌合型和串聯(lián)重復(fù)類型[7]。在半乳糖凝集素成員中，Gal-3是唯一的嵌合型半乳糖凝集素。Gal-3又稱糖類結(jié)合蛋白-35，是一種高度保守的β-半乳糖苷結(jié)合凝集素，可與乳糖苷糖特異性結(jié)合。Gal-3在細(xì)胞質(zhì)中的游離核糖體上合成且分布廣泛，可在細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞外空間中找到[8]。Gal-3包含C端碳水化合物識別域(CRD)、膠原樣序列和N端肽。N端肽是由110～130個氨基酸組成，其結(jié)構(gòu)多變且富含重復(fù)的脯氨酸-甘氨酸-丙氨酸-酪氨酸序列，后跟一個獨特的短端[9]。CRD是一種球狀結(jié)構(gòu)，由130個氨基酸殘基組成，能特異性地識別并結(jié)合β-半乳糖殘基，使Gal-3能結(jié)合細(xì)胞內(nèi)外的各種配體，從而起到生物作用。Gal-3主要從其細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外，與信號肽和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高爾基復(fù)合體無關(guān)。Gal-3根據(jù)其分布執(zhí)行不同的功能。細(xì)胞內(nèi)Gal-3主要與具有調(diào)控晚期糖基化終產(chǎn)物受體功能、腫瘤轉(zhuǎn)移、細(xì)胞黏附和炎癥能力的前信使RNA剪接、細(xì)胞增殖、分化和凋亡有關(guān)。當(dāng)Gal-3水平較高或有配體存在時，特殊情況下的Gal-3可形成二聚體或五聚體[4,7]。

2 Gal-3在PSCI中的病理生理機(jī)制

2.1Gal-3參與粥樣硬化 動脈粥樣硬化是一個復(fù)雜的多因素病理過程。頸動脈粥樣硬化可引起頸動脈內(nèi)膜中層厚度增加、斑塊形成甚至頸動脈狹窄、閉塞，嚴(yán)重影響腦區(qū)血液供應(yīng)。達(dá)拉斯一項以人群為基礎(chǔ)的多民族心臟研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床動脈粥樣硬化與患者認(rèn)知功能有關(guān)[10]。提示脈粥樣硬化可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，Gal-3與動脈粥樣硬化過程密切相關(guān)[6,11]。在載脂蛋白E缺乏小鼠模型中，與具有活性Gal-3表達(dá)的小鼠相比，在小鼠敲除Gal-3基因后，其病變的動脈粥樣硬化程度明顯下降，血管周圍炎癥浸潤減輕[12]。提示Gal-3會促進(jìn)動脈粥樣硬化的進(jìn)程。

此外，Gal-3可通過多種途徑引起動脈粥樣硬化，其中包含了介導(dǎo)單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化及隨后轉(zhuǎn)化為泡沫狀巨噬細(xì)胞[13-14]。這些泡沫細(xì)胞被視為是動脈粥樣硬化病變的病理標(biāo)志[15]。當(dāng)泡沫細(xì)胞釋放時，Gal-3可作為化學(xué)引誘劑，使更多的炎性細(xì)胞向動脈粥樣硬化斑塊募集[16]。而且，Gal-3與血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞及氧化低密度脂蛋白和先進(jìn)的糖基化終產(chǎn)物的細(xì)胞攝取有關(guān)，從而導(dǎo)致產(chǎn)生更多的泡沫細(xì)胞[14]。Gal-3還可以通過激活β1-RhoA-Jun氨基酸末端激酶信號通路，最終加重內(nèi)皮損傷[17]。因此，Gal-3通過參與內(nèi)皮細(xì)胞損傷、泡沫細(xì)胞的形成及誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，促進(jìn)動脈粥樣硬化的動脈內(nèi)膜中層厚度增加、斑塊形成甚至頸動脈狹窄、閉塞，使腦組織處于低灌注狀態(tài)或使斑塊及微栓子脫落，導(dǎo)致腦卒中發(fā)生，進(jìn)而誘發(fā)PSCI。

2.2Gal-3參與炎性反應(yīng) 小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中固有免疫細(xì)胞，其活性受促炎和抗炎細(xì)胞因子受體的調(diào)節(jié)。小膠質(zhì)細(xì)胞模式識別受體(PRR)可檢測病原體相關(guān)分子模式或組織損傷相關(guān)分子模式。其中，小膠質(zhì)細(xì)胞PRR包括Toll樣受體(TLR)、NOD樣受體(NLRs)和C型凝集素受體，其過度激活和失調(diào)可產(chǎn)生嚴(yán)重的神經(jīng)毒性損害[18]。此外，Gal-3是急性和慢性炎癥過程的中央調(diào)節(jié)器，在固有免疫系統(tǒng)的細(xì)胞中廣泛表達(dá)[19-20]，在急慢性炎癥中具有促炎作用[21]。Gal-3是介導(dǎo)多種免疫細(xì)胞免疫功能的關(guān)鍵因子，其可下調(diào)白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-1β和IL-23 p19的表達(dá)，上調(diào)TLR/NLRs刺激的人單核細(xì)胞源性樹突狀細(xì)胞的IL-10和IL-12 p35的表達(dá)，進(jìn)而抑制Th17和Th2細(xì)胞的發(fā)育[22]。Gal-3作為人類樹突狀細(xì)胞的細(xì)胞因子中樞，能對先天免疫信號作出反應(yīng)。在一項將脂多糖注射小鼠體內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)急性炎癥后釋放的Gal-3可充當(dāng)TLR4配體。Gal-3通過在小膠質(zhì)細(xì)胞上與TLR4結(jié)合，激活小膠質(zhì)細(xì)胞成為炎性變體，從而使炎癥蔓延，加重細(xì)胞損傷[23]。因此，Gal-3可通過作為小膠質(zhì)細(xì)胞的TLR4與NLRs配體，募集一系列炎性因子，進(jìn)一步激活小膠質(zhì)細(xì)胞使其失調(diào)，加重神經(jīng)細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致PSCI的發(fā)生、發(fā)展。

2.3Gal-3參與氧化應(yīng)激 小膠質(zhì)細(xì)胞可表達(dá)產(chǎn)生超氧化物和活性氧的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶，以及將L-精氨酸轉(zhuǎn)化為一氧化氮的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶。一氧化氮能夠增加谷氨酸的毒性，且增強(qiáng)N-甲基-D-天冬氨酸受體介導(dǎo)的神經(jīng)毒性。用NADPH氧化酶依賴性誘導(dǎo)劑處理單核細(xì)胞可增加Gal-3在mRNA和蛋白中的表達(dá)水平[20]。Gal-3能刺激中性粒細(xì)胞分泌氧化物，激活NADPH Ⅱ，使細(xì)胞表面糖蛋白表達(dá)增加，并使血管病變進(jìn)一步加重，從而增強(qiáng)因缺血或再灌注而引起的氧化應(yīng)激[24]。Gal-3通過在培養(yǎng)的肥大細(xì)胞中使其釋放O2-來誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，而抗超氧化物歧化酶可阻斷這種效應(yīng)[25]。有研究顯示，外周動脈疾病患者血漿Gal-3水平升高，并與氧化應(yīng)激的血清學(xué)標(biāo)志物F2異前列腺素相關(guān)[19]。因此，小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的NADPH氧化酶和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶可誘導(dǎo)產(chǎn)生Gal-3的表達(dá)，而Gal-3通過參與因缺血或再灌注引起的氧化應(yīng)激，進(jìn)而加重腦細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致PSCI的發(fā)生。

3 Gal-3對PSCI的預(yù)測價值

Gal-3是一種來自小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥介質(zhì)，參與各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理生理過程。目前有不少文獻(xiàn)表明，Gal-3參與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生、發(fā)展，如帕金森綜合征[26]、阿爾茨海默癥[27]及精神分裂癥[28-29]。美國VENKATRAMAN等[30]進(jìn)行的一項大型隊列研究納入了455例突發(fā)認(rèn)知功能障礙患者和546例非認(rèn)知功能障礙患者，結(jié)果顯示，血清Gal-3與偶發(fā)性認(rèn)知功能障礙發(fā)生概率的增加有關(guān)，但該結(jié)果僅在非糖尿病患者中出現(xiàn)。因此，在非糖尿病患者中，Gal-3可增加PSCI的發(fā)生風(fēng)險，但在糖尿病患者中，Gal-3是否能增加PSCI的發(fā)生風(fēng)險，還有待進(jìn)一步研究。王麗香等[31]做了一項急性腦梗死(AIS)患者靜脈溶栓前后血清Gal-3水平變化的研究，治療后隨訪6個月，按蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)將患者分為認(rèn)知功能障礙組和非認(rèn)知功能障礙組，結(jié)果顯示，認(rèn)知功能障礙組患者血清Gal-3水平明顯高于非認(rèn)知功能障礙組，且血清Gal-3水平與MoCA評分呈負(fù)相關(guān)，提示血清Gal-3過度表達(dá)可能參與了AIS認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，Gal-3可能對AIS患者溶栓后的認(rèn)知功能障礙有一定預(yù)測價值。此外，WANG等[32]對416例AIS患者進(jìn)行了連續(xù)性和前瞻性研究，入院后收集AIS患者基線數(shù)據(jù)，并對其血清Gal-3水平進(jìn)行測定，并在腦卒中2個月后，采用MoCA評分評估AIS患者認(rèn)知功能。該研究結(jié)果顯示，血清Gal-3水平升高與PSCI風(fēng)險升高有關(guān)，并且血清Gal-3診斷PSCI的閾值為6.3 ng/mL。提示當(dāng)血清Gal-3≥6.3 ng/mL時，對腦卒中患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙具有一定的預(yù)測性。已有臨床研究表明，Gal-3與PSCI的發(fā)生具有相關(guān)性，當(dāng)Gal-3高于一定水平時，意味著患者發(fā)生PSCI的風(fēng)險增加，且數(shù)值越高，患者預(yù)后越差。這為Gal-3預(yù)測PSCI的發(fā)生、發(fā)展提供了更多現(xiàn)實證據(jù)。

4 小 結(jié)

在正常生理狀態(tài)下，Gal-3以無活性的酶原形式存在于細(xì)胞質(zhì)中，且表達(dá)水平較低，但發(fā)生腦卒中時，神經(jīng)細(xì)胞受損會使Gal-3激活且水平升高，進(jìn)而可誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，使神經(jīng)功能缺損程度增大[33]。此外，Gal-3過度表達(dá)可促進(jìn)炎性因子的大量合成，啟動瀑布式級聯(lián)反應(yīng)，從而加重腦組織的損傷[34]。Gal-3還可促進(jìn)巨噬細(xì)胞的分化，形成泡沫細(xì)胞，促使動脈粥樣硬化，使斑塊的不穩(wěn)定性增加，使狹窄的腦動脈管腔變得更加狹窄或徹底閉塞，并且進(jìn)一步加劇了腦組織的缺血和缺氧，使神經(jīng)細(xì)胞更多地發(fā)生變性和壞死。這樣反過來又會促進(jìn)Gal-3水平升高，從而形成惡性循環(huán)[35]，導(dǎo)致PSCI的發(fā)生、發(fā)展。Gal-3作為促炎因子，可預(yù)測腦卒中患者的預(yù)后及PSCI的發(fā)生、發(fā)展，為腦卒中后的康復(fù)提供新的評估手段。