低分子肝素輔助治療對重度子癇前期產(chǎn)婦胎盤缺氧及氧化應(yīng)激反應(yīng)程度的影響

張琳，吳楠，李季

（1.大連市婦女兒童醫(yī)療中心（集團）產(chǎn)科一病房，遼寧 大連 116033；2.大連市婦女兒童醫(yī)療中心（集團）產(chǎn)前診斷與保胎病房，遼寧 大連 116033；3.大連市婦女兒童醫(yī)療中心（集團）產(chǎn)科二病房，遼寧 大連 116033）

子癇為妊娠期并發(fā)癥的一種，隨著病情加重發(fā)展至重度子癇前期，患者極易出現(xiàn)凝血功能障礙、胎盤缺氧缺血等情況，嚴(yán)重危及母嬰生命安全。因此，為保障產(chǎn)婦及胎兒健康，需及時開展救治，常規(guī)救治措施包括解痙、降壓、抗水腫及急性心衰等。低分子肝素藥物因可有效抑制機體凝血酶、促微血栓溶解，近年來逐漸應(yīng)用于重度子癇前期產(chǎn)婦疾病治療中，在各項常規(guī)救治措施基礎(chǔ)上開展低分子肝素輔助治療能否改善產(chǎn)婦細(xì)胞凋亡、胎盤缺氧情況，值得臨床進一步探究[1-3]。本研究選取2018年1月至2019年12月本院收治的110例重度子癇前期產(chǎn)婦作為研究對象，旨在探究低分子肝素輔助治療對重度子癇前期產(chǎn)婦胎盤缺氧及細(xì)胞凋亡的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月至2019年12月本院收治的110例重度子癇前期產(chǎn)婦作為研究對象，根據(jù)治療方案不同分為兩組，各55例。參照組年齡22～37歲，平均（29.36±1.58）歲；孕周30～35周，平均（32.27±1.31）周；初產(chǎn)婦29例，經(jīng)產(chǎn)婦26例。研究組年齡23～36歲，平均（29.46±1.52）歲；孕周30～36周，平均（32.29±1.36）周；初產(chǎn)婦31例，經(jīng)產(chǎn)婦24例。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)?；颊呒凹覍倬橥獠⒑炇鹬橥鈺?/p>

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合重度子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)（符合以下任一情況：①患者舒張壓≥110 mmHg或收縮壓≥160 mmHg；②血清肌酐值≥1.2 mg/dl；③24 h尿蛋白值≥2.0 g且持續(xù)出現(xiàn)蛋白尿；④肝酶水平異常；⑤存在明顯上腹部疼痛或大腦障礙情況；⑥羊水過少或胎兒生長受限；⑦存在腹水、心包積液或低蛋白血癥）；單胎妊娠；患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在凝血功能障礙；合并肝腎功能異?；驀?yán)重并發(fā)癥、惡性腫瘤；肝素過敏；妊娠21周前出現(xiàn)血壓升高或產(chǎn)后42 d血壓水平持續(xù)偏高。

1.2 方法 兩組均給予常規(guī)對癥治療，主要包括：①解痙。首次治療，將5 g硫酸鎂（天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020994，規(guī)格：2.5 g）溶入5%100 ml葡萄糖注射液（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H51020634，規(guī)格：100 ml）中行靜脈滴注治療，控制30 min內(nèi)滴注結(jié)束，后將15 g硫酸鎂溶入5%500 ml葡萄糖注射液中靜脈滴注治療，控制滴速為1～2 g/h，控制每天硫酸鎂使用劑量為25～30 g。②降壓。給予患者20 mg/（次·8 h）硝苯地平緩釋片（湖南華納大藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H20084558，規(guī)格：10 mg·60片）聯(lián)合100 mg/（次·8 h）拉貝洛爾片（江蘇迪賽諾制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H32026120，規(guī)格：50 mg·30 s）口服，或以10 mg硝酸甘油（北京益民藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H11021022，規(guī)格：0.5 mg·100 s）溶入50 ml 0.9%氯化鈉溶液中稀釋行微量泵入干預(yù)，直至分娩結(jié)束。③抗水腫或急性心衰。給予患者地塞米松（山西國潤制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H14020636，規(guī)格：1 ml）持續(xù)肌注2 d以促使胎肺成熟。④終止妊娠或剖宮產(chǎn)。若患者孕齡＞34周且病情無好轉(zhuǎn)跡象，治療過程中出現(xiàn)胎兒生長受限、患者血液持續(xù)升高或并發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥，需終止妊娠。若患者病情穩(wěn)定或持續(xù)好轉(zhuǎn)，且胎兒有存活可能，則擇期行剖宮產(chǎn)。

研究組在以上各項常規(guī)對癥治療措施基礎(chǔ)上，給予低分子肝素（江蘇大同盟制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20163060，規(guī)格：5 000 U）輔助治療，低分子肝素5 000 U/（次·d）皮下注射治療，直至分娩結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo) 分娩前，取兩組產(chǎn)婦外周血液5 ml，離心取血清標(biāo)本，測定胎盤缺氧指標(biāo)，主要包括胎盤生長因子（PLGF）、妊娠相關(guān)血漿蛋白-A（PAPPA）、可溶性fms樣酪氨酸激酶-1（sFlt-1）、可溶性Endoglin（sEng）。分娩后30 min內(nèi)，取靠近母體胎盤組織，以酶聯(lián)合免疫吸附法測定兩組細(xì)胞凋亡指標(biāo)及抗細(xì)胞凋亡指標(biāo)值，細(xì)胞凋亡指標(biāo)包括半胱氨酸蛋白酶-8（caspase-8）、半胱氨酸蛋白酶-3（capase-3），抗細(xì)胞凋亡指標(biāo)包括X連鎖凋亡抑制蛋白（XIAP）、生存素（Survivin）。記錄兩組治療開始至分娩結(jié)束出現(xiàn)的并發(fā)癥情況，包括肝腎功能障礙、胎盤早剝、低蛋白血癥等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以“±s”表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組產(chǎn)婦分娩前胎盤缺氧指標(biāo)比較 研究組PLGF、PAPP-A值高于參照組，sFlt-1、sEng值低于參照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組產(chǎn)婦分娩前胎盤缺氧指標(biāo)比較（±s）Table 1 Comparison of placental hypoxia indexes between the two groups of women before delivery(±s)

表1 兩組產(chǎn)婦分娩前胎盤缺氧指標(biāo)比較（±s）Table 1 Comparison of placental hypoxia indexes between the two groups of women before delivery(±s)

注：PLGF，胎盤生長因子；PAPP-A，妊娠相關(guān)血漿蛋白-A；sEng，可溶性Endoglin；sFlt-1，可溶性fms樣酪氨酸激酶-1

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2.2 兩組產(chǎn)婦分娩后細(xì)胞凋亡指標(biāo)及抗細(xì)胞凋亡指標(biāo)水平比較 研究組細(xì)胞凋亡指標(biāo)（caspase-8、capase-3）水平低于參照組，抗細(xì)胞凋亡指標(biāo)（XIAP、Survivin）水平高于參照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組產(chǎn)婦分娩后細(xì)胞凋亡指標(biāo)及抗細(xì)胞凋亡指標(biāo)水平比較（±s）Table 2 Comparison of apoptosis index and anti-apoptosis index levels between two groups of parturients after delivery(±s)

表2 兩組產(chǎn)婦分娩后細(xì)胞凋亡指標(biāo)及抗細(xì)胞凋亡指標(biāo)水平比較（±s）Table 2 Comparison of apoptosis index and anti-apoptosis index levels between two groups of parturients after delivery(±s)

注：caspase-8，半胱氨酸蛋白酶-8；capase-3，半胱氨酸蛋白酶-3；XIAP，抗細(xì)胞凋亡指標(biāo)包括X連鎖凋亡抑制蛋白；Survivin，生存素

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2.3 兩組產(chǎn)婦治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況比較 研究組并發(fā)癥發(fā)生率為5.45%，顯著低于參照組的18.18%（P＜0.05），見表3。

表3 兩組產(chǎn)婦治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況比較[n（%）]Table 3 Comparison of the incidence of complications between the two groups of parturients during the treatment[n(%)]

3 討論

子癇為妊娠期常見并發(fā)癥，子癇前期是指于妊娠高血壓基礎(chǔ)上孕婦出現(xiàn)顱腦、心臟、腎臟等臟器損傷。重度子癇前期即于子癇前期基礎(chǔ)上出現(xiàn)血壓明顯升高（舒張壓≥110 mmHg或收縮壓≥160 mmHg）、大量尿蛋白、肝腎功能異常及明顯頭疼頭暈、視物模糊，這一階段患者處于高凝狀態(tài)，極易導(dǎo)致凝血功能障礙、胎盤缺氧缺血，治療難度較大，威脅母嬰生命安全[4-5]。

臨床救治重度子癇前期產(chǎn)婦多開展解痙、降壓、抗水腫及急性心衰等常規(guī)對癥治療。近年來，低分子肝素藥物逐漸應(yīng)用于重度子癇前期產(chǎn)婦疾病治療，有較好的療效反饋。低分子肝素屬于層析小分子片段產(chǎn)物，可同時影響外源性、內(nèi)源性凝血途徑，有效抑制凝血酶功能并促微血栓溶解，進而減少血栓形成。常規(guī)治療措施基礎(chǔ)上對重度子癇前期產(chǎn)婦開展低分子肝素輔助治療，可協(xié)同硫酸鎂藥物多靶點發(fā)揮藥效[6-8]，進而減小硫酸鎂用量，降低并發(fā)癥發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，研究組并發(fā)癥發(fā)生率為5.45%，顯著低于參照組的18.18%（P＜0.05）。PLGF、PAPP-A、sFlt-1、sEng等指標(biāo)為胎盤缺氧重要指標(biāo)，重度子癇前期患者的PLGF、PAPP-A值降低，sFlt-1、sEng值升高。治療后，可有效改善患者胎盤缺氧情況，本研究結(jié)果顯示，研究組PLGF、PAPP-A值高于參照組，sFlt-1、sEng值低于參照組（P＜0.05）。表明干預(yù)后，研究組胎盤缺氧狀態(tài)改善更為顯著。Caspase家族為調(diào)控機體細(xì)胞凋亡主要因子，caspase-8、capase-3指標(biāo)降低表明細(xì)胞凋亡情況有所緩解，而XIAP、Survivin則通過拮抗細(xì)胞凋亡達(dá)到抑制細(xì)胞凋亡的目的[9-10]。本研究結(jié)果顯示，研究組細(xì)胞凋亡指標(biāo)（caspase-8、capase-3）水平低于參照組，抗細(xì)胞凋亡指標(biāo)（XIAP、Survivin）水平高于參照組（P＜0.05）。表明，經(jīng)治療后研究組細(xì)胞凋亡緩解效果更佳，與梁正儀[10]研究結(jié)果相似。

綜上所述，在常規(guī)對癥治療基礎(chǔ)上開展低分子肝素輔助治療可有效改善重度子癇前期產(chǎn)婦的胎盤缺氧、細(xì)胞凋亡情況，提高臨床安全性，值得臨床推廣應(yīng)用。