卵圓孔未閉導(dǎo)致缺血性卒中1例并文獻復(fù)習(xí)

孟柯艷，尹昌浩，朱曉峰

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157011)

卵圓孔未閉(Patent foramen oval，PFO)是成年期最常見的解剖學(xué)變異之一，患病率為25～31.3%。PFO與多種病理因素有關(guān)，包括偏頭痛、高原脫氧綜合征、減壓病，以及最常見的隱源性卒中(cryptogenic stroke，CS)。本文通過報告1例卵圓孔未閉引起缺血性卒中患者的臨床資料，旨在提升臨床對卵圓孔未閉導(dǎo)致缺血性卒中的機制、診斷及治療的認識，現(xiàn)將具體內(nèi)容報道如下。

1 病歷資料

患者男，53歲，因“左側(cè)肢體活動不靈、麻木，言語笨拙3 h”入院?；颊咴V于入院當天打噴嚏后出現(xiàn)左側(cè)肢體活動不靈、麻木、言語笨拙，左側(cè)肢體活動不靈及言語笨拙呈發(fā)作性，共發(fā)作1次，持續(xù)時間約為20 min，左側(cè)肢體活動不靈表現(xiàn)為上肢抬舉費力且不能持物，下肢不可站立、不能行走，言語笨拙表現(xiàn)為患者吐字不清、吐字費力，但可理解他人言語，癥狀完全緩解?；颊咦髠?cè)肢體麻木表現(xiàn)為左上臂“木脹感”，癥狀呈持續(xù)性，患者為明確診斷，來我院就診。病程中無意識障礙，無視物不清，無尿便障礙。既往有糖尿病，平時口服二甲雙胍控制血糖，空腹血糖達7～9 mmol/L。否認高血壓、心臟病、腦血管病，否認外傷、手術(shù)史，否認肝炎、結(jié)核等傳染病史，否認食物藥物過敏史。生活規(guī)律，偶有吸煙史、無飲酒史。否認家族遺傳病史，否認傳染病家族史。

體格查體：體溫：36 ℃，血壓：130/81 mmHg，心率：60次/min，律齊，腹軟，雙下肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)：意識清，言語正常，構(gòu)音正常，雙側(cè)瞳孔等大同圓，對光反射存在，眼球各個方向活動自如，左側(cè)鼻唇溝變淺，伸舌偏左，四肢肌力5級，雙側(cè)肌張力正常，雙側(cè)肢體腱反射(++)，粗測感覺系統(tǒng)未見明顯異常，雙側(cè)肢體輪替試驗正常，閉目難立征陰性，雙側(cè)指鼻試驗、跟膝脛試驗穩(wěn)準，雙側(cè)Babinski’s征(-)，無頸強直，克氏征、布氏征陰性。NIHSS評分：1分。

入院時相關(guān)檢查：血常規(guī)、凝血常規(guī)、心肌酶譜、肝腎功能、離子、血脂組合、輸血前五項未見異常，空腹靜脈血糖9.11 mmol/L稍高，心電圖示正常心電圖，頭部DWI右側(cè)半卵圓中心梗塞(圖1)；頭部MRA考慮顱內(nèi)動脈硬化癥改變，未見血管狹窄(圖2)。

圖1 頭部DWI 圖2 頭部MRA

診斷過程：結(jié)合患者入院后的癥狀體征和輔助檢查，初步診斷多發(fā)性腦梗死，根據(jù)缺血性卒中TOAST病因分型考慮是不明原因型卒中(隱源性卒中)，反常性栓塞風險(RoPE)量表5分，給予積極篩查病因。行經(jīng)顱多普勒發(fā)泡試驗(c-TCD)：平臥靜息狀態(tài)時未見微栓子信號，Valsava動作8 s后可見小量微栓子信號出現(xiàn)(<10個)，提示心臟存在從右向左分流(潛在型，小量)(圖3)；進一步完善心臟彩超未見明顯異常,肺CT未見異常,經(jīng)食道超聲心動圖(TEE)檢查發(fā)現(xiàn)房間隔中部近下腔靜脈側(cè)見斜行回聲失落，寬度約1.5 mm，長度約9 mm，提示房間隔水平左向右分流，考慮卵圓孔未閉(圖4)。確定診斷：卵圓孔未閉；多發(fā)性腦梗死。

圖3 發(fā)泡試驗 圖4 經(jīng)食道心動圖

治療方案及后期轉(zhuǎn)歸：住院期間予以抗血小板聚集、改善腦部循環(huán)等藥物治療，因個人情況，未行卵圓孔封堵治療，后患者病情好轉(zhuǎn)出院，出院時建議繼續(xù)口服阿司匹林腸溶片抗血小板聚集治療，早期行介入封堵治療。

2 討論

本例患者為中年男性，急性起病，具有糖尿病、吸煙腦血管病危險因素，但頭頸動脈血管未見狹窄，心電圖及心臟彩超未見異常，考慮該患者缺血性卒中機制可能為CS，特別是起病誘因是打噴嚏后出現(xiàn)肢體活動不靈、麻木，言語笨拙，患者存在腹壓增高后導(dǎo)致缺血性卒中，雖RoPE量表未>6分，但仍無法排除PFO引起缺血性卒中，隨后行c-TCD、TEE檢查提示PFO，最終確診為PF0所致缺血性卒中。有研究表明在Valsalva等增加腹壓動作時發(fā)生的缺血性卒中可提示是PFO導(dǎo)致卒中的原因。今后對于中青年缺血性卒中誘因為增加腹壓動作的情況下，無論是否具有腦血管病危險因素，均需要初步進行c-TCD檢查排除PFO。

2.1 PFO相關(guān)性卒中的機制PFO相關(guān)卒中的潛在機制可能有兩種：“房顫樣”病理生理學(xué)和矛盾栓塞。在PFO和大型房間隔動脈瘤的患者中，證明左心房具有“心房顫動樣”的病理生理，是導(dǎo)致卒中風險增加的原因，在后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)PFO封堵后可逆轉(zhuǎn)左心房功能障礙。MAHFOUZ等[1]研究認為，跨PFO的分流可能引發(fā)房肌原纖維電調(diào)節(jié)作用，導(dǎo)致左房“房顫樣”的發(fā)生；另一種機制可能是PFO引起短暫的從右向左分流，使來自下肢靜脈等靜脈系統(tǒng)或右心的栓子，通過異常的通道出現(xiàn)矛盾栓塞，導(dǎo)致缺血性卒中。本例患者發(fā)病機制考慮可能為矛盾栓塞：(1)存在RLS的PFO；(2)患者行心臟彩超及TEE檢查未在雙房及心耳發(fā)現(xiàn)血栓，可排除心臟栓子源的栓塞；(3)患者行肺CT，未發(fā)現(xiàn)肺動脈栓塞，另外因患者情況，未行雙下肢靜脈彩超，現(xiàn)未有證據(jù)說明該患者具有雙下肢靜脈血栓和(或)肺動脈栓塞。一般為明確矛盾栓塞栓子來源，需要行雙下肢靜脈彩超，但對于隱源性卒中、PFO且無提示靜脈血栓栓塞的體征或癥狀的患者，檢測靜脈血栓栓塞的作用尚不清楚。另外患者血清D-二聚體檢測陰性，未有長期臥床、高凝血狀態(tài)、外傷等高靜脈血栓風險，研究表明血清D-二聚體檢測是一種高度敏感的檢測方法，當檢測結(jié)果為陰性時，可用于排除靜脈血栓栓塞預(yù)檢概率低的患者的靜脈血栓栓塞[2]，文獻報道[3]，CS下肢靜脈血栓發(fā)生率為0～57%,盆腔靜脈、腎盂靜脈血栓發(fā)生率20%，一些小靜脈血栓如靜脈曲張內(nèi)小栓子脫落也可引起矛盾栓塞，且現(xiàn)今對于PFO導(dǎo)致CS栓子來源未有明確定論。綜上考慮該患者PFO相關(guān)性卒中的機制可能為矛盾栓塞。

2.2 PFO的診斷目前，常用于診斷PFO的檢查包括：反常性栓塞風險量表(RoPE)，經(jīng)顱多普勒發(fā)泡試驗(c-TCD)，經(jīng)食管超聲心動圖(TEE)檢查。RoPE評分根據(jù)患者是否有高血壓、糖尿病、吸煙史、皮層梗死、卒中史和年齡6項之和，分析預(yù)測PFO相關(guān)性卒中，但準確性卻有待驗證。c-TCD是在常規(guī)經(jīng)顱多普勒超聲的基礎(chǔ)上，經(jīng)肘靜脈注射激活的生理鹽水，囑患者做Valsalva或咳嗽動作使右心房壓力升高，根據(jù)從右向左分流的異常程度，分級明確診斷。TEE是一種半創(chuàng)傷性操作，需要局麻、食管插管和患者配合度高，可直觀觀察房間隔及其血流，測量未閉卵圓孔內(nèi)徑最大值及其隧道長度[4]。對于PFO的診斷，建議兩種或多種檢查結(jié)合更能提高檢查的準確性。

2.3 PFO相關(guān)性卒中的治療PFO相關(guān)性卒中潛在機制無論是“房顫樣”病理生理學(xué)、矛盾栓塞或者原位血栓形成，發(fā)病都需要同時具備以下幾個條件：(1)血栓形成；(2)血栓栓子脫落；(3)存在異常動靜脈通道。因此，二級預(yù)防的關(guān)鍵治療方案在于消除血栓形成或者封堵異常通道。目前臨床上主要治療措施有藥物治療和手術(shù)治療。藥物治療包括抗血小板治療和抗凝治療，手術(shù)治療主要有介入封堵治療，哪種治療獲益性更好一直存在爭議。

目前關(guān)于藥物治療，選擇抗血小板聚集或口服抗凝藥尚無定論。一項來自伊朗的單中心隨機對照研究[5]的18個月隨訪中，在PFO和缺血性卒中患者中使用華法林或阿司匹林的比較，暫無證據(jù)表明華法林治療對復(fù)發(fā)中風或死亡的主要結(jié)果獲益。在Navise ESUS試驗的亞組中，口服阿司匹林與口服利伐沙班的PFO的缺血性卒中患者，卒中復(fù)發(fā)風險無統(tǒng)計學(xué)意義[6]。有研究分析得出[7]，關(guān)于PFO相關(guān)性卒中的抗凝和抗板的治療效果，暫無法確定哪種治療有明顯優(yōu)勢，但總體抗板出血風險相對抗凝要低,適用大多數(shù)隱源性腦卒中合并PFO患者。根據(jù)迄今進行的干預(yù)研究，在隱源性卒中和PFO的二級預(yù)防中，口服抗凝與單純抗血小板聚集相比沒有明顯獲益。關(guān)于新型口服抗凝劑，由于缺乏這方面的數(shù)據(jù)，暫未有任何建議。綜合考慮抗板和抗凝藥物的藥理機制、購買價格以及后續(xù)定期復(fù)查檢驗費用，口服抗板藥物可能更適用于大多數(shù)PFO合并CS的患者。

PFO封堵治療自20世紀末初次予以治療PFO合并CS患者后，迄今一直都是研究熱點。在2012～2017年期間研究者們在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表了CLOSURE I、PCtrial、RESPECT、CLOSE、REDUCE和RESPECT研究，前三種大型試驗研究結(jié)果PFO封堵治療與藥物治療相比，并沒有顯著降低復(fù)發(fā)性栓塞事件或死亡的風險，后三種大型試驗的長期隨訪結(jié)局以及2018年DEFENSE研究，均提示在預(yù)防缺血性卒中復(fù)發(fā)風險方面，PFO封堵效果強于單純藥物。一項PFO封堵或抗板治療CS的隨訪研究顯示[8]，在第3年隨訪中，18例患者出現(xiàn)了腦卒中復(fù)發(fā)(PFO封堵組6例，單純抗血小板組12例)，經(jīng)過5年的隨訪，20例患者有腦卒中復(fù)發(fā)，其中PFO封堵組中僅占2例。目前證據(jù)表明，封堵PFO治療降低復(fù)發(fā)卒中風險方面優(yōu)于單純藥物治療。

另外，大部分試驗的研究人群都是60歲以下的患者，因此，在臨床治療上，需要臨床醫(yī)師根據(jù)患者個體評估選擇合適的治療方案。世界上多個國家陸續(xù)更新有關(guān)PFO治療的相關(guān)專家共識或指南，輔助臨床醫(yī)師進行治療。

2020年4月，美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會發(fā)布了一項PFO與卒中的二級預(yù)防指南[9]提出：對于<60歲的PFO患者，明確是CS機制，建議行PFO封堵治療。若選擇藥物治療而不行PFO封堵治療的患者，推薦抗血栓藥物治療，如阿司匹林或抗凝藥等。隨后，我國于2021年1月發(fā)布了一項卵圓孔未閉相關(guān)卒中預(yù)防中國專家指南，在治療及預(yù)防PFO引發(fā)CS給予以下建議[10]：(1)對于僅口服藥物治療的患者，抗凝效果并不優(yōu)于抗板藥物；(2)對于擬行PFO封堵治療的患者，應(yīng)先進行卒中機制評估和對PFO解剖結(jié)構(gòu)、分流的嚴重程度進行評估，從而確定PFO是否可以行封堵治療及術(shù)后的管理。迄今為止，對于PFO相關(guān)的CS的最優(yōu)治療方法仍不明確議，因此，仍需要繼續(xù)研究。

綜上，對于明確是隱源性卒中的中青年，特別是有Valsalva等增加腹壓動作時發(fā)生的缺血性卒中，我們應(yīng)該考慮PFO的可能，選取1種或多種輔助檢查，盡早明確診斷，對具有高靜脈血栓風險的患者，應(yīng)積極行雙下肢、盆腔彩超、肺CT等檢查，積極尋找矛盾栓塞栓子的來源，并根據(jù)患者個體評估情況，選擇合適的治療方案，減少患者缺血性卒中的復(fù)發(fā)率，降低患者的致殘率及致死率。