超聲檢測臍動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈血流參數(shù)診斷胎兒宮內(nèi)窘迫價(jià)值的Meta分析

孫夢偉，劉春鳳，劉 楊，楊婉瑩，李彩娟

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院超聲科，黑龍江 牡丹江 157011)

胎兒宮內(nèi)窘迫是因?qū)m內(nèi)急慢性缺氧所致的臨床綜合征，是產(chǎn)科較為常見的一種疾病，由于缺氧可引發(fā)機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)損害而導(dǎo)致不可逆的后遺癥，嚴(yán)重威脅新生兒的生命健康。因此，產(chǎn)前提早預(yù)測胎兒宮內(nèi)缺氧情況并及時(shí)采取防治措施，對(duì)提高圍產(chǎn)期新生兒生存率具有重要意義[1-2]。隨著醫(yī)療水平的發(fā)展，各種無創(chuàng)檢查應(yīng)運(yùn)而生，有研究表明[3]，胎兒宮內(nèi)窘迫時(shí)，孕婦大腦中動(dòng)脈(middle cerebral artery,MCA)與臍動(dòng)脈(umbilical artery,UA)的血流動(dòng)力學(xué)會(huì)發(fā)生變化，超聲作為一種無創(chuàng)的檢查方法，可實(shí)時(shí)監(jiān)測該動(dòng)脈的血流參數(shù)變化，為臨床早期評(píng)估胎兒宮內(nèi)窘迫提供參考依據(jù)。結(jié)合目前國內(nèi)外研究現(xiàn)狀，使用超聲監(jiān)測胎兒血流動(dòng)力學(xué)變化來預(yù)測宮內(nèi)缺氧的研究已有很多，但在敏感度、特異度等真實(shí)性指標(biāo)方面仍存在著爭議，且多為單一診斷指標(biāo)。故本研究納入了國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，應(yīng)用Meta分析探討胎兒MCA及UA血流參數(shù)比值變化對(duì)胎兒宮內(nèi)窘迫的診斷效能，為此疾病的早期預(yù)測提供客觀的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索CNKI、維普、Sinomed、萬方、Cochrane Library、Pubmed、Embase、Web of Science數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間均為從建庫至2021年11月1日。采用主題詞結(jié)合自由詞、手工檢索結(jié)合網(wǎng)絡(luò)檢索的檢索方式，以“Ultrasonography”、“Middle Cerebral Artery”、“Umbilical Arteries”、“Fetal Hypoxia”、“Fetal Distress”作為英文檢索詞，以“超聲”、“大腦中動(dòng)脈”、“臍動(dòng)脈”、“宮內(nèi)窘迫”、“宮內(nèi)缺氧”作為中文檢索詞。以PubMed為例，具體檢索策略見圖1。

圖1 PubMed檢索式

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)MCA與UA的PI比值與RI比值診斷胎兒宮內(nèi)窘迫的研究，截止至2021年11月1日；(2)以產(chǎn)后臨床診斷為金標(biāo)準(zhǔn)；(3)可直接或間接獲得診斷試驗(yàn)的原始數(shù)據(jù)，如真陽性數(shù)、假陽性數(shù)、真陰性數(shù)及假陰性數(shù)；(4)每篇文獻(xiàn)的樣本量均≥30例。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)文摘、綜述、評(píng)論及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等；(2)數(shù)據(jù)不全、無法獲取四格表數(shù)據(jù)；(3)研究內(nèi)容不符或是重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取由2名評(píng)價(jià)員(劉楊，楊婉瑩)依據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)各自獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，最終得到2份數(shù)據(jù)，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉檢查，如出現(xiàn)不同意見，則兩人共同討論協(xié)商或請(qǐng)第三方協(xié)助決定。從數(shù)據(jù)中提取文獻(xiàn)資料，包括作者、出版年份、平均孕周、語種、研究類型、金標(biāo)準(zhǔn)，以及真陽性、真陰性、假陽性、假陰性等診斷結(jié)果。

1.4 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)每項(xiàng)研究均通過QUADAS-2進(jìn)行評(píng)估[4]，包含病例選擇、待評(píng)價(jià)的診斷試驗(yàn)、金標(biāo)準(zhǔn)、病例流程和進(jìn)展情況四個(gè)領(lǐng)域，由“是”(滿足標(biāo)準(zhǔn))，“否”和“不清楚”3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)入選文獻(xiàn)的質(zhì)量。采用Revman 5.3軟件制作質(zhì)量評(píng)價(jià)圖。由兩名研究員獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)估，當(dāng)意見分歧時(shí)，與第三位研究員共同協(xié)商決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用Meta-Disc 1.4統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)算敏感性對(duì)數(shù)與(1-特異度)對(duì)數(shù)的Spearman相關(guān)系數(shù)，評(píng)價(jià)由閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。若曲線圖呈典型的“肩臂樣”分布則提示存在閾值效應(yīng)，通過擬合SROC曲線、計(jì)算曲線下面積來判斷其診斷效能；若不存在閾值效應(yīng)，則進(jìn)一步判斷是否存在非閾值效應(yīng)所致的異質(zhì)性，并采用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。應(yīng)用Stata 14.0統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算各研究的合并敏感性、特異性、陽性似然比、陰性似然比、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值及95%可信區(qū)間(CI)。繪制匯總SROC曲線，計(jì)算曲線下面積。用Q檢驗(yàn)、I2值評(píng)估研究的異質(zhì)性，如納入文獻(xiàn)之間I2>50%或P<0.05，說明結(jié)果之間存在較高的異質(zhì)性；I2<25%說明結(jié)果之間異質(zhì)性較小；25%≤I2≤50%，說明結(jié)果異質(zhì)性中等；P≥0.05表明結(jié)果不存在異質(zhì)性。如果存在異質(zhì)性，則嘗試應(yīng)用Meta回歸的方式探究異質(zhì)性來源，繪制Deek’s漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果經(jīng)過初步檢索，共得到2 415篇相關(guān)文獻(xiàn)，初步篩選剔除重復(fù)文獻(xiàn)、動(dòng)物試驗(yàn)及綜述，得到文獻(xiàn)1 488篇，閱讀題目及摘要后排除研究內(nèi)容不相關(guān)及病例報(bào)道，剩余文獻(xiàn)222篇。進(jìn)一步下載全文閱讀后，共篩選出符合條件的文獻(xiàn)13篇，文獻(xiàn)篩選流程圖見圖2，入選文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖2 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)13篇文獻(xiàn)嚴(yán)格按照QUADAS-2方法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，其中8篇文獻(xiàn)入選質(zhì)量較高，結(jié)果顯示納入文獻(xiàn)整體偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低，如圖3所示。

圖3 質(zhì)量評(píng)價(jià)條形圖和風(fēng)險(xiǎn)偏倚條目總結(jié)圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 閾值效應(yīng) MCA與UA的PI比值與RI比值，診斷胎兒宮內(nèi)窘迫的敏感性對(duì)數(shù)與(1-特異性)對(duì)數(shù)的Spearman相關(guān)系數(shù)分別為0.483(P=0.112>0.05)和0.024(P=0.995>0.05)，差異不顯著，意味著本次研究不存在閾值效應(yīng)，并通過繪制SROC曲線并沒有出現(xiàn)“肩臂狀”。

2.3.2 異質(zhì)性檢驗(yàn) MCA與UA兩者PI比值診斷胎兒宮內(nèi)窘迫的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為敏感度I2=74.60%，P=0.00，特異度I2=88.00，P=0.00，OR值I2=67.90，P=0.00；兩者RI比值的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果是敏感度I2=89.40，P=0.00，特異度I2=95.60，P=0.00，OR值I2=83.70，P=0.00；表明兩種方法均存在較高的異質(zhì)性，需采用隨機(jī)效應(yīng)模型匯總評(píng)估，繪制SROC曲線。

2.3.3 診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo) 采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)納入文獻(xiàn)的PI與RI診斷的四格表數(shù)據(jù)進(jìn)行合并效應(yīng)量分析。兩者PI比值與RI比值診斷胎兒宮內(nèi)窘迫的合并敏感度分別為0.77(95%CI：0.72～0.82)、0.84(95%CI：0.78～0.89)；合并特異度分別為0.95(95%CI：0.90～0.97)、0.87(95%CI：0.78～0.93)；陽性似然比分別為12.51(95%CI：7.22～21.68)、6.60(95%CI：3.45～12.64)；陰性似然比分別為0.26(95%CI：0.21～0.31)、0.20(95%CI：0.14～0.28)；診斷比值比分別為56.70(95%CI：33.59～95.71)、35.95(95%CI：18.56～69.63)；SROC曲線下面積分別為0.89(95%CI：0.86～0.91)、0.92(95%CI：0.89～0.94)。MCA與UA的PI比值的敏感度低于兩者RI比值，而特異度卻高于RI比值，兩種診斷方法SROC曲線相比，RI診斷的SROC曲線更靠近圖像的左上角，其SROC曲線下面積稍大，表明RI診斷效能略優(yōu)于PI。見圖4～圖7、表2。

表2 PI比值與RI比值的Meta分析合并效應(yīng)量比較

圖4 MCA與UA的PI比值診斷敏感度和特異度森林圖

圖5 MCA與UA的RI比值診斷敏感度和特異度森林圖

圖6 MCA與UA的PI比值綜合受試者工作特征(SROC)曲線

圖7 MCA與UA的RI比值綜合受試者工作特征(SROC)曲線

2.4 Meta回歸分析和亞組分析結(jié)果應(yīng)用Meta回歸分析探究異質(zhì)性來源?；貧w模型協(xié)變量設(shè)定如下：(1)樣本量：樣本量≥200設(shè)定為1，樣本量<100為0；(2)語種：中文為1，英文為2；(3)研究方法：前瞻性研究為1，回顧性研究為2；(4)平均孕周：平均孕周>36周為1，平均孕周<36周為2。PI比值的Meta回歸分析顯示，研究間的異質(zhì)性來源主要與平均孕周有關(guān)(表3)。RI比值的Meta回歸分析顯示，語種及研究方法等異質(zhì)因素僅有1篇文獻(xiàn)，不宜進(jìn)行Meta回歸分析，故排除，余異質(zhì)因素與以上協(xié)變量關(guān)系無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05，表4)。由此，根據(jù)納入文獻(xiàn)的平均孕周將文獻(xiàn)分為平均孕周>36周和<36周兩組，并進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，僅納入以平均孕周>36周為研究對(duì)象的文獻(xiàn)時(shí)，無明顯的異質(zhì)性(P=0.13)，合并診斷敏感度和特異度分別為0.80(95%CI：0.76～0.82)和0.94(95%CI：0.92～0.95)；僅納入平均孕周<36周為研究對(duì)象的文獻(xiàn)時(shí)，也無明顯的異質(zhì)性(P=0.32)，合并診斷敏感度和特異度分別為0.67(95%CI：0.64～0.70)和0.96(95%CI：0.94～0.97(見表5)。

表3 PI比值的Meta回歸分析結(jié)果

表4 RI比值的Meta回歸分析結(jié)果

2.5 敏感性分析敏感性分析森林圖顯示大部分中心點(diǎn)落在可信區(qū)間內(nèi)部，只有少數(shù)點(diǎn)位于可信區(qū)間以外，位于可信區(qū)間外的的點(diǎn)對(duì)應(yīng)的文獻(xiàn)可能是異質(zhì)性來源(圖8、圖9)。PI比值及RI比值的森林圖所示是Arefa此篇文獻(xiàn)中心點(diǎn)落在可信區(qū)間之外。針對(duì)敏感性分析森林圖，將位于可信區(qū)間之外的文獻(xiàn)刪除后再進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)各項(xiàng)指標(biāo)合并效應(yīng)量變化不大，表明納入文獻(xiàn)穩(wěn)定性較好(見表6、表7)。

圖8 MCA與UA的PI比值的敏感性分析森林圖

圖9 MCA與UA的RI比值的敏感性分析森林圖

表6 MCA與UA的PI比值的敏感性分析結(jié)果

表7 MCA與UA的RI比值的敏感性分析結(jié)果

2.6 發(fā)表性偏倚繪制Deek’s漏斗圖檢測發(fā)表偏倚，漏斗圖顯示散點(diǎn)分布于回歸線兩側(cè)，大致對(duì)稱，提示不存在明顯的發(fā)表偏倚(P=0.33、P=0.55)，見圖10。

圖10 MCA與UA的PI比值與RI比值的Deek’s漏斗圖

3 討論

產(chǎn)前超聲作為超聲檢查的獨(dú)立分支，在超聲診斷中應(yīng)用非常廣泛，因其具有安全無損、檢查費(fèi)用低、檢查操作簡便等優(yōu)點(diǎn)，已成為產(chǎn)婦從早孕至分娩前必不可免的一種檢查手段[18]，在監(jiān)測孕婦整個(gè)孕期進(jìn)程中有著不可替代的作用。但此項(xiàng)超聲檢查不同于其他常規(guī)技術(shù)，對(duì)于所使用的超聲儀器設(shè)備及操作者技術(shù)經(jīng)驗(yàn)有著較高的要求，為避免上述客觀因素對(duì)匯總分析結(jié)果產(chǎn)生影響，故在本研究所納入的原始文獻(xiàn)中，針對(duì)結(jié)局指標(biāo)的測量者均是從事產(chǎn)科超聲診斷的超聲科醫(yī)師，并受過專業(yè)的產(chǎn)前超聲診斷培訓(xùn)，確保了所納入每篇文獻(xiàn)中結(jié)局指標(biāo)的真實(shí)性及可靠性。

孕婦妊娠期間在維持自身機(jī)體血液循環(huán)的同時(shí)，還要給予胎兒充分的血液供應(yīng)，以維持其正常發(fā)育生長，這不可避免的會(huì)對(duì)孕婦自身循環(huán)血容量產(chǎn)生影響，以往也有一些研究者選取母體自身血流指標(biāo)，如子宮動(dòng)脈、腎動(dòng)脈等來反映宮內(nèi)胎兒氧供情況，但所得結(jié)局指標(biāo)差異較大，分析原因可能是由于孕期血容量變化會(huì)影響孕婦自體臟器的血供。而MCA及UA作為胎兒自身血液循環(huán)指標(biāo)，在產(chǎn)前診斷中作為一種常規(guī)的檢查指標(biāo)，不易受孕婦自身體位因素影響，能夠直接反映出胎兒目前的氧供變化。正常妊娠時(shí)胎兒MCA各項(xiàng)血流參數(shù)變化規(guī)律與UA相似，但當(dāng)發(fā)生宮內(nèi)缺氧時(shí)，胎兒機(jī)體會(huì)觸發(fā)“腦保護(hù)效應(yīng)”[19]，當(dāng)氧分壓繼續(xù)下降，胎兒血液灌注會(huì)出現(xiàn)重新分配，外周血管收縮，腦、心臟等重要器官血管擴(kuò)張，腦血管阻力減低，血流量增加，胎兒時(shí)期各種原因所致宮內(nèi)窘迫是新生兒出生后預(yù)后不良的重要因素，嚴(yán)重威脅患兒的生命健康[20]。現(xiàn)有研究表明[3]，胎兒MCA與UA血流動(dòng)力變化是評(píng)估胎兒宮內(nèi)缺氧的重要參數(shù)，多普勒超聲可測量上述參數(shù)變化。例如在黃嘉誠、Qiuping Yin研究中[21-22]通過多普勒超聲測量MCA及UA的血流阻力參數(shù)，并通過繪制ROC曲線得到最佳截?cái)嘀祦碓缙谠\斷胎兒宮內(nèi)窘迫，目前針對(duì)MCA與UA研究的單一診斷指標(biāo)已開展很多，但研究中僅得出單一動(dòng)脈血流阻力參數(shù)變化對(duì)胎兒宮內(nèi)缺氧的預(yù)測價(jià)值，其診斷準(zhǔn)確性欠佳，且不同研究者研究結(jié)果存在差異，故本研究采用Meta分析的方法聯(lián)合MCA與UA兩項(xiàng)單一阻力指標(biāo)比值變化來進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)及比較分析，為早期診斷胎兒宮內(nèi)窘迫提供循證學(xué)依據(jù)。

Meta分析結(jié)果顯示，MCA與UA的PI比值合并的特異度、診斷比值比上高于MCA與UA的RI比值；而在合并的靈敏度上相反，SROC曲線下面積顯示差異RI比值的診斷效能略高于PI比值。在合并效應(yīng)量過程中，兩種診斷方法均存在異質(zhì)性，Meta回歸分析顯示，PI比值的異質(zhì)性來源于平均孕周，不同文獻(xiàn)選取孕婦的孕周不同可能是異質(zhì)性來源，而RI比值的部分可能異質(zhì)因素相關(guān)數(shù)據(jù)不完整，無法列為協(xié)變量相關(guān)分析，異質(zhì)性來源與目前協(xié)變量之間關(guān)系沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

文章的局限性：(1)符合條件的國外研究較少，且無法獲得未發(fā)表文獻(xiàn)，可能存在區(qū)域差異性及發(fā)表偏倚；(2)在藺雪峰[9]、包曉暉[10]的研究中并未具體闡述金標(biāo)準(zhǔn)的確診方式，可能存在診斷失誤而影響最終試驗(yàn)結(jié)果。

綜上所述，MCA與UA的PI比值與RI比值的診斷效能近乎相當(dāng)且相對(duì)較高，可作為早期診斷胎兒宮內(nèi)窘迫的一種輔助手段。