放化療在膽囊腺鱗癌治療中的預(yù)后價值

任超，王璽瑞，薛峰，張東，耿智敏，馬清涌，仵正，王錚

（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝膽外科，陜西 西安 710061）

膽囊癌是膽道最常見的惡性腫瘤，是六大常見胃腸道系統(tǒng)腫瘤之一，膽囊癌患者5 年總體生存率僅為5%[1-2]。膽囊腺鱗癌是較為罕見的膽囊惡性腫瘤病理類型，發(fā)病率約占膽囊癌的2%[3]，惡性程度高，進(jìn)展迅速，治療效果差。目前國內(nèi)針對于膽囊腺鱗癌多為單中心的個案報道，主要治療方案以手術(shù)為主，放化療治療效果不明確，沒有分子生物標(biāo)志物可用于預(yù)測腺鱗癌的預(yù)后[4-9]。本研究從美國國立癌癥研究所“監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫”（Surveillance，Epidemiology and End Results，SEER）中獲取大樣本膽囊腺鱗癌患者資料，尋找膽囊腺鱗癌的獨立預(yù)后因素，探討放化療對膽囊腺鱗癌患者預(yù)后的影響。

1 資料和方法

1.1 患者資料及納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究從SEER-Stat 8.3.6軟件提取了SEER數(shù)據(jù)庫最新版本18個登記處的數(shù)據(jù)（1975—2016年），利用腫瘤疾病分類編碼（ICD-O-3）中的解剖位置（C23.9膽囊癌）以及組織病理分型（8560/3腺鱗癌）[10-11]，從SEER數(shù)據(jù)庫中篩選出病理確診為膽囊腺鱗癌的患者594例，其中未行手術(shù)治療者（n=104）、AJCC（第六版）TNM分期未知者（n=274）以及細(xì)胞學(xué)病理者（n=2）被排除，最終本研究共獲得2004年1月至2015年12月間214例符合要求的膽囊腺鱗癌患者。

1.2 結(jié)局指標(biāo)及研究變量

以患者總生存時間（overall survival，OS）為主要結(jié)局指標(biāo)，研究變量包括年齡、性別、種族、分化程度、腫瘤大小、TNM分期（因第六版TNM分期在數(shù)據(jù)庫中完整性較好，且按第七版TNM分期最終納入樣本量僅114例，故本研究TNM分期參照第六版）、放療、化療。年齡以65歲為界分為低齡組（＜65歲）和高齡組（≥65 歲）；腫瘤大小按照最大徑中位數(shù)45 mm分為兩組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0和Graphpad 8.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，以患者最后生存狀態(tài)為死亡作為終點事件，OS作為預(yù)后指標(biāo)。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)（95%可信區(qū)間）表示。采用Kaplan-Meier中Log-rank法比較組間OS之間的差異，采用單因素及多因素Cox生存分析法判斷膽囊腺鱗癌患者的預(yù)后因素，同時在不同的TNM分期和放化療方式進(jìn)一步的分層分析。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床病理數(shù)據(jù)分析

214 例膽囊腺鱗癌患者均進(jìn)行了手術(shù)治療，其中男女比例為1∶2.8，以女性多見；平均年齡為（69.14±11.66）歲（35～104歲），以65歲以上人群多見。TNM分期：I期52例，II期84例，III期11例，IV期67例，II期和IV期的患者占總?cè)藬?shù)的70.6%。行放療的患者44例（20.6%），行化療的患者91例（42.5%），化療的人數(shù)是放療人數(shù)的2.1 倍。具體臨床特征見表1。

表1 膽囊腺鱗癌患者單因素Cox分析

2.2 膽囊腺鱗癌患者的生存分析

214 例膽囊腺鱗癌行手術(shù)切除的患者中，死亡179例，35例患者存活，中位生存時間為8個月（95%CI6.53～9.47），1 年生存率為34.4%，3 年生存率為17.1%，5年生存率為12.9%，見圖1。

圖1 膽囊腺鱗癌患者的總體生存曲線

2.3 單因素和多因素分析

不同臨床病理特征的單因素分析結(jié)果顯示，年齡、AJCC分期、T分期、M分期、放療以及化療均是膽囊腺鱗癌患者預(yù)后的影響因素（P＜0.05），而性別、種族、腫瘤最大徑、分化程度、N分期與患者預(yù)后無明顯相關(guān)性，見表2。

考慮AJCC分期與T分期、N分期相關(guān)，因此不可同時放入多因素Cox模型中。將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)差異的影響因素（年齡、T分期、M分期、放療、化療）納入多因素Cox分析模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，年齡（HR1.407，95%CI1.019～1.944，P=0.038）、M分期（HR2.219，95%CI1.595～3.086，P＜0.001）、放療（HR1.609，95%CI1.010～2.564，P=0.045）、化療（HR1.594，95%CI1.101～2.307，P=0.013）均是膽囊腺鱗癌患者獨立預(yù)后因素，見表2。

表2 膽囊腺鱗癌患者多因素Cox分析

2.4 化療聯(lián)合放療相比其他治療的生存獲益

214 例膽囊腺鱗癌患者中121 例未行放化療（56.5%），49例（22.9%）僅行化療，42例（19.6%）同時進(jìn)行了放療和化療，考慮只有2例（0.9%）僅行放療，不納入統(tǒng)計分析中。結(jié)果表明，放化療是膽囊腺鱗癌患者預(yù)后的影響因素，放療聯(lián)合化療比其他兩組的效果更好，HR僅為0.437（95%CI0.291～0.658），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 化療聯(lián)合放療相比其他治療方式的單因素Cox回歸分析

關(guān)于放化療對預(yù)后的影響，分析發(fā)現(xiàn)，膽囊腺鱗癌患者未放化療組中位生存時間5 個月（95%CI3.0～7.0），1年生存率25.8%，3年生存率12.9%；僅化療組中位生存時間10個月（95%CI8.3～11.7），1年生存率30.6%，3年生存率11.7%；化療聯(lián)合放療組中位生存時間16個月（95%CI9.7～22.3），1年生存率61.1%，3年生存率28.2%。結(jié)果表明，化療聯(lián)合放療可以顯著提高膽囊腺鱗癌患者的預(yù)后（χ2=12.25，P＜0.05），見圖2。

圖2 膽囊腺鱗癌患者不同放化療方式總體生存曲線

2.5 放化療方式的TNM分期亞組生存分析

關(guān)于TNM分期，I期、II期、III期、IV期膽囊腺鱗癌患者中位生存時間分別為23個月（95%CI8.9～37.1）、10個月（95%CI7.9～12.1）、8個月（95%CI4.9～11.1）、5個月（95%CI2.8～7.2），1年生存率分別為57.0%、39.3%、9.1%、15.2%。結(jié)果表明，越高級別分期的膽囊腺鱗癌患者預(yù)后更差（χ2=32.66，P＜0.05）。在I期膽囊腺鱗癌患者中，不同放化療方式對預(yù)后的影響未見統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；在II期和IV期的膽囊腺鱗癌患者中，不同放化療方式是膽囊腺鱗癌患者預(yù)后的影響因素，放化療組的預(yù)后明顯優(yōu)于僅化療組（P＜0.05），這一結(jié)果提示，II期和IV期的膽囊腺鱗癌患者要充分考慮輔助治療的應(yīng)用，尤其是化療和放療的聯(lián)合；11 例III期膽囊腺鱗癌患者的生存曲線同樣表明，不同放化療方式是膽囊腺鱗癌患者的預(yù)后因素，見圖3、表4。

表4 不同TNM分期亞組膽囊腺鱗癌患者放化療方式的單因素Cox分析

圖3 膽囊腺鱗癌患者TNM分期分層分析

3 討論

膽囊腺鱗癌是一種以腺癌和鱗狀細(xì)胞癌混合為組織學(xué)特點的膽囊罕見惡性腫瘤類型[12-13]。有文獻(xiàn)報道，膽囊腺鱗癌多發(fā)生于60歲以上女性，女性的發(fā)病率約為男性的3.8倍[14]。在本研究中膽囊腺鱗癌患者診斷年齡中位數(shù)為65歲，女性患者是男性的2.8倍，與之前研究相類似。在單因素分析中，診斷年齡≥65歲組的HR值為1.407，表明診斷年齡與膽囊腺鱗癌患者預(yù)后負(fù)相關(guān)；多因素分析表明，年齡是膽囊腺鱗癌患者的獨立預(yù)后因素。

目前膽囊腺鱗癌推薦以根治性手術(shù)切除為最主要的治療手段[4]，探討放療、化療等輔助治療的研究相對較少。黃勇等[15]認(rèn)為，因膽囊癌對化療的敏感性較差，對不能根治或晚期不能達(dá)到R0切除的患者，推薦以順鉑聯(lián)合吉西他濱的化療方案或局部放射治療。本分析證實，放療和化療是膽囊腺鱗癌患者的獨立預(yù)后因素，化療聯(lián)合放療組中位生存時間16個月，未放化療組中位生存時間5個月，僅化療組中位生存時間10個月，因此化療聯(lián)合放療可以顯著提高膽囊腺鱗癌患者的預(yù)后。在TNM分期亞組生存分析中，II期及IV期的膽囊腺鱗癌患者放化療的生存獲益要明顯優(yōu)于僅化療組和未放化療組；而在III期患者中僅化療組的預(yù)后要優(yōu)于放化療組，與II期和IV期患者的結(jié)論有所不同，這種不同可能是有限的樣本量所導(dǎo)致的，需要增加樣本量來證實該結(jié)論。需要注意的是，在明確放化療在膽囊腺鱗癌治療中的意義后，在圍手術(shù)期如何選擇合適的治療時機，放化療方案如何制定，仍需要進(jìn)一步的研究。

Samuel等[11]對1988—2009年4 738例罕見病理類型的膽囊癌進(jìn)行分析，結(jié)果得出高級別組織類型、高級別T分期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腺鱗癌/鱗癌病理類型、未行手術(shù)治療、腫瘤最大徑≥5 cm的患者總體生存率和腫瘤特異性生存率更差。本分析與Samuel等研究報道相比較，有許多的不同之處：（1）本分析中病例資料收集的時間范圍為2004—2015年，且膽囊腺鱗癌的樣本量更大；（2）Samuel等人的研究側(cè)重于罕見病理類型膽囊癌的預(yù)后因素，認(rèn)為放療是膽囊腺鱗癌的獨立預(yù)后因素，缺少化療相關(guān)數(shù)據(jù)的分析；本分析不僅探討了膽囊腺鱗癌患者預(yù)后因素，還側(cè)重于放化療聯(lián)合方式對膽囊腺鱗癌患者的預(yù)后意義。

Song等[12]回顧性分析了西安交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科2008—2012 年24 例膽囊腺鱗癌、10例膽囊鱗癌以及377例膽囊腺癌，認(rèn)為膽囊腺鱗癌/鱗癌患者的臨床特征與膽囊腺癌患者相似，但腺鱗癌/鱗癌患者更易發(fā)生多個鄰近器官浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。有研究表明，膽囊腺鱗癌的惡性程度高，更容易侵犯周圍鄰近的器官，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較晚，淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較低[16]。在本分析中，67例（31.3%）患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，66例（30.8%）患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，以上結(jié)果不支持淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率低的觀點，可能是由于僅篩選出存在TNM分期膽囊腺鱗癌的患者，存在選擇偏倚。探討膽囊腺鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特點尚需要更大樣本的臨床研究。

另外，在本次分析中，TNM分期為III期的膽囊腺鱗癌患者僅11例，存在選擇偏移；SEER數(shù)據(jù)庫只提供關(guān)于是否進(jìn)行放療、化療的信息，沒有提供與具體劑量、方案等有關(guān)的數(shù)據(jù)，也未提供是否R0/R1/R2切除，而這些因素均會影響膽囊癌的預(yù)后。因此，本次分析的結(jié)論還需要臨床研究進(jìn)一步確證。